Tutoria Meningite e Meningococcemia

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P1M15
1) Caracterizar meningite e meningoccemia quanto a: agentes etiológicos, fisiopatologia, quadro clinico, diagnóstico laboratorial, complicações, tratamento.
Meningites na Criança - versão fev/2019 USP
Meningite é um processo inflamatório do espaço sub-aracnóide, isto é, do líquido cefalorraquidiano e das membranas leptomeníngeas que envolvem o encéfalo e a medula espinhal, podendo atingir outras estruturas do sistema nervoso central.
Podemos listar os agentes etiológicos nas Meningites Infecciosas: 
Vírus: enterovírus (echo, coxsackie , poliovírus), arbovírus , vírus da caxumba, do grupo Herpes (simplex , tipo 6, CMV, EBV, varicela-zoster), sarampo, rubéola, parvovírus, rotavírus, HIV-1 e alguns vírus de em trato respiratório. 
Bactérias: pneumococo, meningococo, hemófilo, micobactéria, leptospira, treponema, borrélia , nocardia , bartonela . 
Fungos: cryptococos, cândidas, blatomices e outros. 
Parasitas: cisticerco, ameba, toxoplasma, trypanosoma, plasmodium, esquistossoma , estrongilóide 
Pós-vacinal: sarampo, caxumba, pólio, raiva, febre amarela e ADEM-doenças desmielinizantes agudas
Apostila
PRINCIPAIS ETIOLOGIAS: A meningite pode ser causada por uma multiplicidade de agentes como vírus, bactérias, fungos etc. De um modo geral, a meningite bacteriana é a mais grave e dentre elas, merece atenção especial a Doença Meningocócica (DM), que pode se apresentar como meningite meningocócica, (MM); e/ou Meningococcemia, (MMCC); e a Meningite por Haemophilus Influenza B (Hib). 
No caso da Doença meningocócica o agente etiológico é uma bactéria em forma de diplococos Gram negativos e na Meningite por Hemóphilus uma bactéria pleomorfa, em geral, em forma de bacilo e também Gram negativo. Estas duas etiologias, pela sua magnitude, letalidade e risco de epidemias, são as únicas para as quais, dentro de critérios padronizados, faz-se uso da quimioprofilaxia para contatos. Nos adultos, a forma bacteriana mais comum é a causada por Streptococcus pneumoniae (pneumococo) que são cocos Gram positivos dispostos aos pares (diplococos Gram positivos) . Essa meningite não necessita de quimioprofilaxia. 
As meningites virais, cuja transmissão se dá, geralmente, de forma fecal/oral, cujos principais agentes etiológicos são os vírus entéricos, constituem-se como de maior ocorrência entre todas as formas, no entanto, costumam evoluir de forma benigna e não exigem quimioprofilaxia. Dentre as formas de meningite bacteriana merece destaque também a meningite provocada pelo bacilo da tuberculose que geralmente se encontra associada a casos de pacientes com HIV.
Tratado de Pediatria
EPIDEMIOLOGIA
No Brasil, entre os anos de 2007 e 2020, foram notificados 393.941 casos suspeitos de meningite. Destes, foram confirmados 265.644 casos de várias etiologias, sendo a meningite viral mais frequente (121.955 casos), seguida pela etiologia bacteriana (87.993 casos). Destas, as mais frequentes foram: meningites por outras bactérias (40.801 casos); doença meningocócica (26.436 casos); meningite pneumocócica (14.132 casos); meningite tuberculosa (4.916 casos) e meningite por H. influenzae (1.708 casos). Além disso, observaram-se também 43.061 casos de meningite não especificada, 10.464 casos de meningite por outras etiologias e 2.171 com etiologia ignorada/em branco.7
Em relação à doença meningocócica, houve redução do coeficiente de incidência (CI) total após a introdução da vacina meningocócica C (conjugada), passando de um coeficiente médio de 1,5 caso, no período anterior à vacinação (2007-2010), para aproximadamente 0,5 caso/100 mil habitantes, entre 2017 e 2019.7
Vale destacar que, no período de 2007-2020, os sorogrupos mais frequentes foram o C (8.811 casos), B (2.662), W (815 casos) e Y (215 casos). Observou-se ocorrência de 5.581 óbitos, resultando em uma taxa de letalidade total de aproximadamente 20%. Em 2020, entre os casos com sorogrupo identificado, o meningococo C (MenC) foi responsável por 47% dos casos, o MenB por 39%, sendo MenW e MenY responsáveis por 7% dos casos cada um deles.7
No ano de 2020 foram notificados apenas 2.041 casos de meningite bacteriana, o menor número reportado nas últimas décadas, em consequência das medidas não farmacológicas impostas para o controle da Covid-19, como o uso de máscaras, distanciamento físico, medidas de higienização, fechamento de escolas, entre outras. Desses 2.041 casos notificados, 695 não tiveram etiologia determinada, 354 casos foram causados pelo meningococo, 299 casos causados pelo pneumococo, 31 casos causados pelo Haemophilus influenzae e 662 casos por outras etiologias.7
O Streptococcus pneumoniae é um importante patógeno em infecções respiratórias adquiridas na comunidade e continua sendo causa de morbimortalidade alta em todas as idades, notadamente nos menores de 2 anos, nos indivíduos com mais de 65 anos e portadores de doenças crônico-degenerativas.9Após a introdução da VPC10 foi possível observar redução nos coeficientes de incidência e mortalidade da meningite pneumocócica. 
A Doença Meningocócica (DM) é causada pela bactéria Neisséria meningitidis, conhecida como meningococo e se classifica em:
 • Meningite Meningocócica (MM): presença do meningococo entre as meninges. 
• Meningococcemia (MMCC): presença do meningococo na corrente sanguínea. Às vezes não se propaga às meninges, portanto, não apresenta sinais de irritação meníngea e o líquor está normal. Febre e petéquias, nesse caso, são indicativas. É a sepse pelo meningococo. 
• Meningite meningocócica + meningococcemia (MM+MMCC): presença do meningococo entre as meninges (espaço subaracnóideo) e também na corrente sanguínea.
· MENINGITE BACTERIANA
Fonte: MEDCURSO
Definimos meningite bacteriana como a infecção purulenta das meninges e do espaço subaracnoide. Esta condição está relacionada a uma intensa reação inflamatória no sistema nervoso central, que se manifesta como rebaixamento do nível de consciência, convulsões, aumento da Pressão Intracraniana (PIC) e eventos isquêmicos. Pelo frequente envolvimento do parênquima cerebral, o termo mais adequado para esta grave infecção seria meningoencefalite.
Fonte: HARRISON
	A meningite bacteriana é uma infecção purulenta aguda no interior do espaço subaracnóideo. Está associada a uma reação inflamatória do SNC, que pode resultar em diminuição da consciência, crises convulsivas, aumento da pressão intracraniana (PIC) e acidente vascular encefálico (AVE). As meninges, o espaço subaracnóideo e o parênquima cerebral são frequentemente acometidos pela reação inflamatória (meningoencefalite).
EPIDEMIOLOGIA 
Fonte: HARRISON
A meningite bacteriana é a forma mais comum de infecção supurativa do SNC, com uma incidência anual nos EUA de > 2,5 casos por 100 mil habitantes. Os microrganismos mais frequentemente responsáveis pela meningite bacteriana adquirida na comunidade são Streptococcus pneumoniae (cerca de 50%), Neisseria meningitidis (cerca de 25%), estreptococos do grupo B (cerca de 15%) e Listeria monocytogenes (cerca de 10%). O Haemophilus influenzae tipo B responde por < 10% dos casos de meningite bacteriana na maioria das séries. A N. meningitidis é o microrganismo etiológico de epidemias recorrentes de meningite a cada 8-12 anos.
ETIOLOGIA 
Fonte: MEDCURSO
A meningite no recém-nascido e no lactente de até 3 meses é ocasionada mais frequentemente pelo Streptococcus agalactiae (estreptococo do grupo B), pela Listeria monocytogenes e por bactérias Gram-negativas entéricas, por exemplo: Escherichia coli (principal), Enterobacter spp., Klebsiella pneumoniae, Salmonella enteritidis. A aquisição dessas bactérias se dá no momento do parto, devido à colonização da mucosa vaginal.
Dos 3 meses aos 18 anos, os micro-organismos mais frequentes passam a ser a Neisseria Meningitidis (meningococo), o Streptococcus pneumoniae (pneumococo) e o Haemophilus influenzae tipo B (Hib). No passado era descrito um predomínio do Hib sobre o meningococo, porém, devido à vacinação anti-Hib, a meningite por este agente teve sua incidência bastante diminuída.
Dos 18 aos 50 anos, o pneumococose torna mais frequente que o meningococo (que assume a segunda posição no ranking), permanecendo o Hib como o menos frequente dos três. Em indivíduos > 50 anos, o pneumococo também é o principal agente etiológico de meningite bacteriana, seguido agora pela Listeria e pelos bacilos Gram-negativos entéricos, que voltam a ter importância estatística.
A meningite pelo Streptococcus pneumoniae determina os quadros clínicos de maior gravidade (letalidade 15-30%) geralmente deixando mais sequelas entre os sobreviventes. O fator de risco mais significativo é a pneumonia, presente em até 25% dos pacientes. Outras condições que aumentam o risco de meningite pneumocócica incluem sinusite/otite média aguda ou crônica, alcoolismo, diabetes, esplenectomia, hipogamaglobulinemia, trauma cranioencefálico com fratura de base de crânio e fístula liquórica (rinorreia de liquor), anemia falciforme e deficiência de complemento.
A meningite por Neisseria meningitidis raramente deixa sequelas quando curada. A chance de óbito por este agente é menor que a do pneumococo (letalidade 5-15%). Indivíduos com deficiência do sistema complemento são mais suscetíveis à infecção invasiva. 
A meningite por Haemophilus influenzae tipo B também é menos letal que a por pneumococo (letalidade 5-15%), porém, costuma deixar sequelas (ex.: surdez neurossensorial) com maior frequência que a meningite por meningococo.
A meningite por Listeria monocytogenes, um bacilo Gram-positivo, acomete idosos e pacientes com alteração na imunidade celular, como transplantados, portadores de doença maligna e indivíduos em terapia imunossupressora. A grávida possui entre a 26a e 30a semana de gestação distúrbio em sua imunidade celular, sendo também suscetível à infecção por este patógeno. A L. monocytogenes é a segunda causa de meningite em idosos (ficando atrás apenas do pneumococo), sendo o agente mais comum em pacientes com linfoma e transplantados.
O Staphylococcus aureus e o Staphylococcus epidermidis, principalmente o último, são os micro-organismos mais envolvidos em meningite após procedimentos neurocirúrgicos, como derivação ventriculoperitoneal para o tratamento de hidrocefalia e instalação de dispositivos subcutâneos para realização de quimioterapia intratecal.
Os bastonetes Gram-negativos podem causar meningite em alcoólatras, diabéticos, pacientes com infecção crônica do trato urinário e em indivíduos com estrongiloidíase disseminada. A meningite após neurocirurgias, como craniectomia, também pode ser ocasionada por bacilos Gram-negativos.
A meningite pós-punção lombar tem como principais agentes etiológicos S. aureus e Pseudomonas aeruginosa.
FISIOPATOLOGIA 
Fonte: MEDCURSO
A meningite bacteriana espontânea tem como evento inicial a colonização das vias aéreas superiores por germes patogênicos, em geral organismos capsulados como meningococo, pneumococo e hemófilo tipo B. Na dependência da virulência do micro-organismo – bem como da competência das defesas do hospedeiro – pode ocorrer invasão do epitélio pelo agente e posterior disseminação para a corrente sanguínea. Quando os micro-organismos alcançam o plexo coroide, invadem o espaço subaracnoide e se multiplicam no liquor.
Na criança é incomum a disseminação pela via sanguínea a partir de focos como endocardite infecciosa, pneumonia e tromboflebite. Menos frequente ainda é o comprometimento das meninges por extensão direta de focos infecciosos em seios paranasais, ouvido médio, mastoide ou osteomielite de crânio.
O liquor, por apresentar baixa concentração de imunoglobulinas e complemento, é um sítio favorável à multiplicação de bactérias. 
Atualmente se sabe que é a reação imune do hospedeiro à infecção, e não a própria bactéria em si, a grande responsável pelas manifestações neurológicas e complicações da meningite bacteriana.
A lise bacteriana e a posterior liberação de elementos de sua parede celular, como o lipopolissacarídeo (bactérias Gram-negativas) e ácido teicoico e peptidioglicano (bactérias Gram-positivas), induzem inflamação intensa das meninges devido à produção de citocinas, principalmente o fator de necrose tumoral-alfa (TNF-α) e IL-1. As células envolvidas na síntese destes mediadores são: leucócitos (presentes no liquor), células da micróglia, astrócitos e células endoteliais da microvasculatura.
As citocinas levam a um aumento da permeabilidade capilar, alterando as propriedades da barreira hematoencefálica. Este fenômeno favorece o aparecimento de edema cerebral do tipo vasogênico e permite o extravasamento de proteínas e leucócitos para o liquor, elementos que determinam a formação de um espesso exsudato.
O exsudato pode bloquear a reabsorção liquórica pelas granulações aracnoideas, o que leva à hidrocefalia e ao edema cerebral do tipo intersticial.
As citocinas levam ao surgimento de selectinas, que são receptores para leucócitos expressos em células endoteliais. Este fenômeno favorece a migração destas células para o liquor. A liberação de radicais livres derivados do oxigênio e a degranulação de neutrófilos contribuem ainda mais para o edema citotóxico que se instala.
A autorregulação cerebrovascular também é perdida nas meningites bacterianas, sendo igualmente uma consequência da produção de citocinas. Sabemos que este mecanismo é fundamental para preservar a perfusão cerebral adequada frente a variações na Pressão Arterial Média (PAM). Em cérebros hígidos, quando a PAM se eleva, ocorre vasoconstrição cerebral, o que protege o SNC do hiperfluxo. Em casos de queda da PAM, a vasodilatação cerebral tenta preservar a pressão de perfusão para o encéfalo. A perda da autorregulação cerebrovascular traz, portanto, graves consequências. Caso ocorra hipotensão durante o episódio de meningite (o que é comum, sobretudo na meningocócica), o hipofluxo cerebral pode determinar alterações isquêmicos. Por outro lado, o aumento da PAM é transmitido com facilidade para o encéfalo, o que pode agravar o edema cerebral.
Por fim, o processo inflamatório no espaço subaracnoide pode acometer vasos sanguíneos por contiguidade (vasculite – principalmente nos vasos da base do crânio), ocasionando trombose e infarto cerebral isquêmico (a isquemia do SNC ocasiona edema do tipo citotóxico) ou então favorecendo a disseminação do processo infeccioso para o encéfalo, determinando o aparecimento de abscessos cerebrais.
O surgimento precoce da síndrome de secreção inapropriada do ADH piora ainda mais o edema cerebral, com a decorrente elevação da PIC e baixa perfusão do sistema nervoso.
A bactéria coloniza e penetra o epitélio nasofaríngeo, e através aderência a células não ciliadas por fímbrias , quebra de junções celulares e de anticorpos por proteases de IgA ; multiplicam-se na corrente sangüínea pela falta de atividade bactericida do soro , isto é , falta de IgG específica e complemento que opsonizem a cápsula e ativem a fagocitose ; com níveis persistentes de bacteremia dá-se a ligação das bactérias microvasculatura cerebral através do plexo coróide tanto por separação de junções celulares como por pinocitose ; a bactéria no líquido cefalorraquidiano continua a se multiplicar ,pois a concentração de anticorpos IgG e complemento é pelo menos um quinto da sérica; e os componentes da cápsula bacteriana interagindo com endotélio vascular induzem a resposta inflamatória por liberação de fatores pró-inflamatórios (citocinas como IL, IL e TNF- ) com migração de neutrófilos para o espaço subaraquinoideo ; Com processo inflamatório instalado ocorre vasodilatação dos vasos cerebrais com edema vasogênico e intersticial, elevação de proteínas no líquor, alteração do transporte de glicose na barreira, com queda nos níveis glicorraquia e sofrimento celular por baixo aporte de nutrientes como glicose e oxigênio; os neurônios passam ao metabolismo anaeróbio com produção de lactato e o controle do fluxo vascular cerebral altera-se tanto pela vasodilatação e agregação plaquetária, ação do óxido nítrico endotelial levando a microtromboses ; com o fluxo arterial alterado pela hipertensão que se instala peloedema também celular (citotóxico), é necessário manter a pressão arterial aumentada a mais que pressão intracraniana para manter a adequada perfusão cerebral; com sofrimento em áreas cerebrais ocorrem lesões celulares e teciduais que levam a seqüelas irreversíveis.-
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
Fonte: MEDCURSO
Três síndromes concomitantes caracterizam a apresentação clínica das meningites bacterianas agudas: (1) síndrome toxêmica; (2) síndrome de irritação meníngea; (3) síndrome de hipertensão intracraniana. A presença de duas delas ao mesmo tempo é muito sugestiva do diagnóstico.
É digno de nota que, em crianças pequenas, em particular nos lactentes, os sinais e sintomas de irritação meníngea podem estar AUSENTES em até 50% dos casos. Tais pacientes manifestam alterações inespecíficas, como choro intenso e persistente, agitação e recusa alimentar. Logo, o limiar para a suspeição de meningite aguda em crianças pequenas é baixo, não devendo-se hesitar quanto à realização de uma Punção Lombar diagnóstica (PL) frente à mera possibilidade da doença (o risco de uma punção lombar bem-feita é infinitamente inferior ao risco de uma meningite bacteriana não tratada ou tratada com atraso). Dito de outro modo, a PL deve sempre ser realizada, em crianças pequenas, em casos de sepse de foco indeterminado.
· Síndrome Toxêmica 
Assim como acontece em outras infecções graves, na meningite bacteriana o doente desenvolve febre alta, mal-estar geral, prostração e, eventualmente, agitação psicomotora. Curiosamente, o sinal de Faget (dissociação pulso-temperatura, isto é, “muita febre para pouca taquicardia”) é relativamente comum. Em 40-60% das meningites meningocócicas, um rash cutâneo hemorrágico, marcado pelo surgimento de petéquias e equimoses disseminadas, pode ser encontrado (dano endotelial nos capilares da derme pela “semeadura” local do meningococo).
· Síndrome de Irritação Meníngea 
Em proporções variáveis, os seguintes sinais podem ser encontrados:
Rigidez de nuca: com o paciente em decúbito dorsal tenta-se fletir seu pescoço. Há dificuldade na manobra devido à contratura reflexa da musculatura cervical posterior.
Sinal de Kernig: há duas formas de se pesquisar este sinal: (1) com o paciente em decúbito dorsal eleva-se o tronco, fletindo-o sobre a bacia. Ocorre flexão da perna sobre a coxa, e desta sobre a bacia; (2) com o paciente em decúbito dorsal flete-se a coxa sobre o quadril e o joelho sobre a coxa. Quando o examinador tenta estender a perna, o paciente refere dor.
Sinal de Brudzinski: flexão involuntária da perna sobre a coxa e desta sobre a bacia ao se tentar fletir a cabeça.
Sinal do desconforto lombar: o paciente em decúbito dorsal flexiona um joelho. O examinador coloca sua mão na região plantar ipsilateral, exercendo resistência, e pede ao paciente que empurre com força. O sinal é positivo quando o paciente refere uma sensação de "choque elétrico" na região lombar.
· Síndrome de Hipertensão Intracraniana 
Caracterizada por cefaleia holocraniana intensa, náuseas, vômitos, fotofobia e, muitas vezes, confusão mental. Em geral os vômitos são precedidos por náuseas, mas, classicamente, podem ocorrer vômitos “em jato” sem náuseas antecedentes. Crises convulsivas podem aparecer em 30-40% dos casos de meningite bacteriana. Quando focais, podem indicar a ocorrência de lesões vasculares (vasculite) complicadas por trombose e infarto isquêmico do parênquima cerebral.
COMPLICAÇÕES 
Fonte: MEDCURSO
- Coma: edema cerebral com herniação dos lobos temporais ou cerebelo/lesão cortical difusa (aumento da PIC, oclusão de vasos cerebrais). 
- Choque séptico: mais comumente associado à meningite meningocócica. 
- Comprometimento de pares cranianos: na criança, o facial (VII par) e o ramo acústico do vestibulococlear (VIII par) são os mais afetados. 
- Secreção inapropriada do ADH: levando à hiponatremia e piora do edema cerebral. 
- Efusão subdural estéril: típica dos lactentes infectados por pneumococo ou hemófilo; caracteriza-se por retorno ou manutenção da febre, irritabilidade, vômitos, crises convulsivas. A Ultrassonografia (US) de crânio geralmente diagnostica. O tratamento consiste em punções repetidas. 
- Empiema subdural: menos frequente que a efusão, tem as mesmas características clínicas e epidemiológicas da efusão, porém, aqui existe infecção da coleção. 
- Ventriculite: mais comum em crianças menores de dois meses. Está relacionada à demora do início da terapia e à meningite por enterobactérias. O comprometimento ventricular leva a aumentos da PIC e hidrocefalia. A US é diagnóstica e revela aumento da ecogenicidade da membrana ependimária e duplo contorno da parede ventricular. A conduta muitas vezes envolve o posicionamento de uma válvula de derivação externa e a administração intraventricular de antibióticos.
- Hidrocefalia: pode surgir durante o episódio de meningite ou após a resolução do processo infeccioso. É importante o acompanhamento ambulatorial de crianças, através de medidas seriadas do perímetro cefálico. 
- Sequelas: a surdez, a hidrocefalia, a epilepsia, a cegueira, a hemiplegia, o retardo psicomotor e o deficit intelectual são as sequelas mais comuns.
DIAGNÓSTICO LABORATORIAL 
Fonte: MEDCURSO
O diagnóstico de meningite deve ser confirmado por uma punção lombar diagnóstica (raquicentese). No entanto, na presença de rebaixamento do nível de consciência, com deficits focais novos e/ou papiledema, muitos autores recomendam um exame de neuroimagem antes da punção. Caso se opte por esta conduta, a primeira dose do antibiótico intravenoso deve ser ministrada antes do transporte para a radiologia, e após coleta de hemoculturas.
Vale dizer que alguns autores acreditam que mesmo na suspeita de hipertensão intracraniana grave o liquor poderia ser retirado, desde que por um especialista treinado e sob monitorização da manometria liquórica.
Em pacientes com nível de consciência normal, sem papiledema ou deficits focais, a punção liquórica é realizada na região lombar, entre L1 e S1, sendo mais indicados os espaços L3-L4, L4-L5 ou L5-S1.
A única contraindicação ABSOLUTA à punção liquórica é a presença de infecção no local da punção (piodermite).
1. Estudo do LCR 
Pressão de Abertura (Opening Pressure): deve ser medida com o paciente em decúbito lateral. Em adultos a pressão normal situa-se abaixo de 18 cmH2O. Na meningite bacteriana, os valores estão acima de 18 cmH2O em 90% dos casos.
Coloração: o liquor normal é límpido e incolor como “água de rocha”. O aumento de elementos figurados (células) causa a turvação no LCR, variando sua intensidade de acordo com a quantidade e o tipo desses elementos. Os neutrófilos degenerados geralmente o tornam turvo e de aspecto purulento.
Xantocromia é uma coloração derivada, primariamente, dos pigmentos de bilirrubina. Xantocromia verdadeira encontra-se associada à hemorragia subaracnoidea, em que o LCR não se torna límpido após centrifugação, pois é devido à lise de hemácias por período superior a quatro horas. No acidente de punção, o LCR, inicialmente xantocrômico, torna-se límpido após centrifugação.
Contagem de Células: o liquor normal apresenta até 4 células/mm3, sendo constituído de linfócitos e monócitos. Em casos de meningite bacteriana, a contagem celular é maior do que 500 células, com predomínio de neutrófilos (> 70%). Os linfócitos e eosinófilos predominam nos casos subagudos e crônicos. Faz-se a contagem global (total) de células por milímetro cúbico e a contagem específica (diferencial) dessas células (neutrófilos, eosinófilos, monócitos etc.) através de esfregaços corados. Em cerca de 1/3 dos pacientes com meningite por L. monocytogenes pode haver predomínio de mononucleares.
Bioquímico: utilizam-se técnicas bioquímicas para dosagem de glicose, proteínas, cloretos, ureia etc. O valor da glicose no LCR é maior do que 2/3 do valor do sangue. Um método mais confiável de avaliar a glicose do liquor é relacioná-la a do soro (glicose liquórica/glicose do soro). Em meningites bacterianas ocorre hipoglicorraquia, representada por glicose inferior a 40 mg/dlou por uma relação inferior a 0,40, este último método sendo mais confiável.
A quantidade de proteínas varia com a idade, sendo maior nas primeiras semanas de vida e na velhice. Varia, também, com o local da punção. Em meningites bacterianas as proteínas excedem o valor de 45 mg/dl (normal até 30 mg/dl).
Aglutinação pelo Látex: a pesquisa de antígenos bacterianos poderá ser processada pela técnica de aglutinação pelo látex ou contraimunoeletroforese, sendo a primeira mais comumente utilizada. Ambas nos fornecem resultados rápidos. O látex apresenta especificidade de 95 a 100% na meningite por pneumococo e meningococo. Sendo assim, um resultado positivo confirma o agente infeccioso. Infelizmente a sensibilidade do exame já não é tão elevada, sendo de 33 a 70% na meningite meningocócica e 70 a 95% na pneumocócica.
Exame Microbiológico: exame realizado, sob assepsia, para detectar a presença de bactérias. Os mais utilizados são a bacterioscopia pelo Gram e a cultura. Se disponível, também podemos empregar a pesquisa de ácidos nucleicos por meio da técnica de PCR (Reação em Cadeia da Polimerase). Esta última possui como vantagem o fato de não sofrer influência do uso recente de antibióticos, pelo menos em relação às primeiras doses do tratamento (isto é, se o paciente recebeu antibióticos antes da punção lombar, o Gram e a cultura podem não revelar a presença de bactérias, porém a PCR ainda pode firmar o diagnóstico ao demonstrar a existência de fragmentos do material genético do patógeno). A coloração pelo método de Gram apresenta positividade em cerca de 80- 85% das vezes, mas pode não revelar micro- -organismos em até 60% dos casos de meningite por L. monocytogenes. A cultura é positiva em > 80%.
2. Neuroimagem 
Em algum momento da evolução os métodos de neuroimagem devem ser solicitados, uma vez que evidenciam com clareza áreas de edema e/ou isquemia. A ressonância nuclear magnética é preferida sobre a tomografia de crânio.
3. Hemoculturas e Biópsia de Lesões Cutâneas 
Em casos de meningite associada à meningococcemia, as hemoculturas costumam ser positivas e a biópsia de lesões petequiais costuma revelar o micro-organismo, inclusive de forma rápida pelo método de Gram.
TRATAMENTO 
Fonte: MEDCURSO
A Meningite Bacteriana Aguda (MBA) é uma emergência infecciosa e, como tal, deve ser tratada sem demora. A aplicação da dose inicial de antibiótico na suspeita da MBA, embora altere um pouco a sensibilidade dos métodos diagnósticos, diminui enormemente a morbiletalidade da doença. Dessa forma, quando houver suspeita de MBA e por algum motivo não for possível realizar uma punção lombar diagnóstica, seja por falta de condições técnicas, seja pelo fato do doente estar muito grave (ou mesmo na presença de contraindicações ao procedimento), impõe-se o início IMEDIATO do antibiótico, escolhido empiricamente de acordo com a faixa etária (Tabela 3) e outros dados clínicos e epidemiológicos.
	TABELA 194-2 ■ Antibióticos usados no tratamento empírico da meningite bacteriana e das infecções focais do SNCa
	Indicação
	Antibiótico
	Neonatos prematuros a < 1 mês
	Ampicilina + cefotaxima
	Lactentes de 1-3 meses
	Ampicilina + cefotaxima ou ceftriaxona
	Crianças imunocompetentes > 3 meses e adultos < 55 anos
	Cefotaxima, ceftriaxona ou cefepima + vancomicina
	Adultos > 55 anos e adultos de qualquer idade com alcoolismo ou outras doenças debilitantes
	Ampicilina + cefotaxima, ceftriaxona ou cefepima + vancomicina
	Meningite adquirida no hospital, pós-traumática ou pós-neurocirúrgica, em pacientes neutropênicos ou naqueles com comprometimento da imunidade celular
	Ampicilina + ceftazidima ou meropenem + vancomicina
	Agente antimicrobiano
	Dose diária total e intervalo de dose
	
	Criança (> 1 mês)
	Adulto
	Ampicilina
	300 (mg/kg)/dia, a cada 6h
	12 g/dia, a cada 4h
	Cefepima
	150 (mg/kg)/dia, a cada 8h
	6 g/dia, a cada 8h
	Cefotaxima
	225-300 (mg/kg)/dia, a cada 6h
	12 g/dia, a cada 4h
	Ceftriaxona
	100 (mg/kg)/dia, a cada 12h
	4 g/dia, a cada 12h
	Ceftazidima
	150 (mg/kg)/dia, a cada 8h
	6 g/dia, a cada 8h
	Gentamicina
	7,5 (mg/kg)/dia, a cada 8hb
	7,5 (mg/kg)/dia, a cada 8h
	Meropenem
	120 (mg/kg)/dia, a cada 8h
	6 g/dia, a cada 8h
	Metronidazol
	30 (mg/kg)/dia, a cada 6h
	1.500-2.000 mg/dia, a cada 6h
	Nafcilina
	100-200 (mg/kg)/dia, a cada 6h
	9-12 g/dia, a cada 4h
	Penicilina G
	400.000 (U/kg)/dia, a cada 4h
	20-24 milhões U/dia, a cada 4h
	Vancomicina
	45-60 (mg/kg)/dia, a cada 6h
	45-60 (mg/kg)/dia, a cada 6-12hb
Posteriormente, o paciente deverá ser removido para um serviço/hospital onde possam ser feitos adequadamente o diagnóstico e tratamento. 
A antibioticoterapia é ministrada por via intravenosa, por um período de 7-14 dias, ou até mais, dependendo da evolução clínica e da etiologia. A Tabela 4 descreve a antibioticoterapia indicada para cada agente específico.
OBS:Vancomicina: antibiótico do grupo dos glicopepetideos. Os glicopeptídeos, em geral, atuam com efeito bactericida nos cocos e bacilos gram-positivos. Seu mecanismo de ação consiste em inibir a síntese da parede celular durante sua multiplicação, resultando em lise osmótica. Para exercer seu poder inibitório, a vancomicina age como antagonista competitivo da polimerização da cadeia peptideoglicana, responsável pela constituição da parede celular microbiana.
Glicocorticoides (GC): preconiza-se o uso sistemático de GC em todas as formas de meningite bacteriana aguda, visando reduzir a inflamação no SNC e, desse modo, a chance de óbito e sequelas neurológicas. 
Existem fortes evidências para tal conduta nos casos de meningite por Haemophilus (menos surdez neurossensorial) e pneumococo (menos óbito); sua influência nas infecções por outros germes, no entanto, não possui o mesmo peso de evidências científicas mas, como dissemos, o uso dos GC é extrapolado para todos os casos de MBA. 
Idealmente o GC deve ser iniciado 15-30 minutos antes do início da antibioticoterapia ou, no máximo, junto com a 1a dose do antibiótico (pois a morte dos micro-organismos por efeito da medicação costuma agravar ainda mais o processo inflamatório no espaço subaracnoide). Seu início > 6h após início do tratamento antimicrobiano é inútil. O esquema classicamente empregado é: dexametasona 10 mg IV 6/6 horas por 4 dias.
Se utilizarmos a dexametasona para a meningite por pneumococo resistente à penicilina, a rifampicina deve ser acrescentada ao esquema, uma vez que os glicocorticoides diminuem a penetração da vancomicina no sistema nervoso central. 
	TABELA 194-3 ■ Tratamento antimicrobiano das infecções bacterianas do sistema nervoso central (SNC) de acordo com o patógenoa
	Organismo
	Antibiótico
	Neisseria meningitidis
	Sensível à penicilina
	Penicilina G ou ampicilina
	Resistente à penicilina
	Ceftriaxona ou cefotaxima
	Streptococcus pneumoniae
	Sensível à penicilina
	Penicilina G
	Resistência intermediária à penicilina
	Ceftriaxona ou cefotaxima ou cefepima
	Resistente à penicilina
	Ceftriaxona (ou cefotaxima ou cefepima) + vancomicina
	Bacilos Gram-negativos
(exceto Pseudomonas spp.)
	Ceftriaxona ou cefotaxima
	Pseudomonas aeruginosa
	Ceftazidima ou meropenem
	Staphylococci spp.
	Sensível à meticilina
	Nafcilina
	Resistente à meticilina
	Vancomicina
	Listeria monocytogenes
	Ampicilina + gentamicina
	Haemophilus influenzae
	Ceftriaxona ou cefotaxima ou cefepima
	Streptococcus agalactiae
	Penicilina G ou ampicilina
	Bacteroides fragilis
	Metronidazol
	Fusobacterium spp.
	Metronidazol
	aAs doses são as indicadas na Tabela 194-2.
•Em geral, o ciclo de tratamento é de 7 dias para o meningococo, 14 dias para o pneumococo, 21 dias para a meningite causada por Gram-negativos e, no mínimo, 21 dias para a produzida por L. monocytogenes.
•O tratamento adjuvante com dexametasona (10 mg IV), administrada 15 a 20 min antes da primeira dose de antibiótico e repetida a cada 6 h durante 4 dias, melhora o prognóstico da meningite bacteriana; o benefício é mais intenso na meningite pneumocócica. A dexametasona pode diminuir a penetração davancomicina no LCS e, assim, pode haver necessidade de dose maior da vancomicina.
•Na meningite meningocócica, todos os contatos íntimos devem receber profilaxia com rifampicina (600 mg em adultos ou 10 mg/kg em crianças > 1 ano) a cada 12 h por 2 dias; a rifampicina não é recomendada para mulheres grávidas. Como alternativa, os adultos podem ser tratados com 1 dose de azitromicina (500 mg) ou 1 dose IM de ceftriaxona (250 mg).
Além da antibioticoterapia específica, são necessárias medidas importantes como: 
- Isolamento respiratório por 24 horas em meningites por meningococo ou hemófilo; 
- Hidratação com solução isosmolar evitando a hiper-hidratação, o que agravará o edema cerebral e a Secreção Inapropriada do Hormônio Antidiurético (SIADH); 
- Elevar a cabeceira da cama; 
- Manitol: promove diurese osmótica e melhora o edema cerebral nos pacientes com HIC. É empregado em dose de ataque de 0,5 a 1,0 g/kg EV e manutenção de 0,25 g/kg a cada 4/4 horas; 
- Diazepam para o tratamento das convulsões e hidantoína ou fenobarbital para o controle; 
- Ventilação mecânica: presença de coma ou arritmias respiratórias.
A resposta ao tratamento antimicrobiano corretamente instituído costuma ser RÁPIDA, havendo melhora da confusão mental nas primeiras 6 horas de terapia. A febre também costuma melhorar já nas primeiras 6-12h. Os sinais e sintomas da síndrome de irritação meníngea, por outro lado, levam de 3 a 5 dias para desaparecer. 
Eventualmente, na doença meningocócica, a febre se mantém ou reaparece após alguns dias, devido ao surgimento de um quadro de artrite reativa. Nesta situação, não é indicado manter ou reintroduzir o antibiótico: o tratamento é feito apenas com as drogas anti-inflamatórias habitualmente empregadas nestes quadros.
Quando nos defrontamos com febre de evolução prolongada, devemos afastar complicações da meningite como efusão subdural (mais comum em RN e lactentes), tromboflebites sépticas, febre por antibiótico, abscesso cerebral e infecção urinária.
Uma nova punção lombar após 72h de tratamento é classicamente indicada para avaliar a evolução das alterações inflamatórias do liquor, bem como para demonstrar a esterilização do mesmo. No entanto, nos casos em que a evolução clínica do paciente é boa, pode-se prescindir da repetição do exame. 
Quando a resposta clínica não é satisfatória (ex.: o paciente permanece em estado grave), ou quando a evolução é arrastada, suscitando dúvidas a respeito do correto diagnóstico etiológico e/ou do perfil de sensibilidade do germe, podem-se realizar punções lombares seriadas, de modo a permitir um acompanhamento mais amiúde da evolução do quadro (garantindo, quando indicado, uma mudança mais precoce nas decisões terapêuticas). A raquicentese é o método complementar mais OBJETIVO e FIDEDIGNO para demonstrar a evolução de um quadro de meningite.
PROFILAXIA 
Fonte: MEDCURSO
1. Meningite Meningocócica 
Indicada em contatos familiares e íntimos do paciente. Exemplos destes últimos incluem crianças em creches, orfanatos, jardim de infância ou maternal. Indivíduos que permaneceram com o paciente por cerca de 4 horas por dia durante 5 a 7 dias também devem receber profilaxia, assim como profissionais de saúde que foram expostos às secreções respiratória do paciente, como em procedimentos de intubação orotraqueal e aspiração de secreções sem a devida utilização de equipamentos de proteção adequados. O médico que realizou fundoscopia sem máscara também se enquadra nesse grupo.
As drogas escolhidas são a rifampicina (1ª opção) na dose de 10 mg/kg a cada 12 horas durante 2 dias para crianças e 600 mg de 12 em 12 horas para adultos. Em mulheres grávidas utilizamos a ceftriaxona em dose única (250 mg IM).
Vacinação: atualmente, a vacina conjugada contra o meningococo sorotipo C faz parte do calendário vacinal básico das crianças brasileiras. As vacinas que contemplam outros sorotipos são menos imunogênicas, conferindo proteção parcial e transitória, e por isso não fazem parte do calendário vacinal. Todavia, é válido dizer que mesmo assim poderão ser feitas em campanhas, na vigência de surtos epidêmicos.
2. Meningite por Haemophilus influenzae 
A profilaxia é indicada para contatos familiares somente quando houver uma criança com menos de quatro anos de idade além do caso índice. É necessário o uso de antibiótico para todos os membros da família.
Para creches ou escolas onde existam crianças expostas com idade inferior a 24 meses e diante da ocorrência de um segundo caso confirmado, indica-se, então, a profilaxia para os contatos íntimos, incluindo os adultos. 
A droga de escolha é a rifampicina na dose de 20 mg/kg uma vez ao dia por quatro dias para crianças, e 600 mg uma vez ao dia por quatro dias para adultos.
OBS: Conduta para crianças vacinadas 
- Criança com vacinação completa: não fazer a quimioprofilaxia.
- Criança com vacinação incompleta: completar. 
a. < 1 ano – começar e/ou completar a vacinação + a quimioprofilaxia. 
b. > 1 ano até 5 anos – 1 dose + quimioprofilaxia. - Adultos e/ou contatos domiciliares em ambiente onde existam as crianças com menos de quatro anos, além do caso índice, vacinadas – não fazer quimioprofilaxia. 
- Adulto e/ou contato domiciliar em ambiente onde existam as crianças < 4 anos, além do caso índice, NÃO vacinadas: fazer quimioprofilaxia.
Vacinação 
A vacina contra o Hib é produzida a partir do componente polissacarídico da cápsula bacteriana, conjugado a uma proteína carreadora. Apresenta altos níveis de eficácia quando aplicada nas doses recomendadas, conferindo imunidade duradoura. Atualmente, no Brasil, a vacina anti-Hib faz parte da vacina PENTAVALENTE (DTP + Hib + HBV), preconizada pelo calendário vacinal oficial.
· MENINGITE VIRAL AGUDA
Fonte: CECIL
O termo inespecífico meningite asséptica descreve um processo inflamatório que compromete as meninges, em geral acompanhado de pleocitose mononuclear, sem evidência de infecção bacteriana piogênica na cultura ou coloração pelo Gram.
Fonte: MEDCURSO
As meningites virais são entidades comuns e ocorrem em crianças maiores do que um ano, adolescentes e adultos jovens. Os vírus mais comumente envolvidos são os da caxumba, o Epstein-Baar, acompanhando uma síndrome de mononucleose infecciosa, enterovírus outros (Cocksackie, echovirus etc.) o CMV e o HIV.
No lactente, a presença de meningite com o liquor claro nos faz sempre pensar em comprometimento sifilítico. No adulto jovem e sexualmente ativo, a pesquisa de HIV é mandatória.
EPIDEMIOLOGIA 
Fonte: HARRISON
A meningite viral não é uma doença de notificação compulsória nos EUA; entretanto estima-se que sua incidência seja de cerca de 60.000-75.000 casos por ano. Nos climas temperados, observa-se um aumento substancial no número de casos na primavera, verão e outono, refletindo o predomínio sazonal das infecções por enterovírus e pelos vírus transmitidos por artrópodes (arbovírus) no verão e no outono, com incidência mensal máxima de cerca de 1 caso por 100 mil habitantes.
ETIOLOGIA 
Fonte: HARRISON
Empregando uma variedade de técnicas diagnósticas, como PCR, cultura e sorologia do LCS, pode-se determinar uma causa viral específica em 60-90% dos casos de meningite viral. Os agentes mais importantes consistem em enterovírus (incluindo vírus Echo e vírus Coxsackie, além dos numerosos enterovírus), vírus varicela-zóster (VZV), HSV (HSV-2 > HSV-1), HIV e arbovírus (Quadro 164.4). 
As culturas do LCS são positivas em 30-70% dos pacientes, e a frequência do isolamento depende do agente viral. Cerca de 66% dos casos de meningite “asséptica” com cultura negativa têm uma etiologia viral específica identificável pelo exame de PCR no LCS.
FISIOPATOLOGIA 
Fonte: CECIL
As duas vias básicas para vírus ganharem acesso ao SNC são hematogênica (infecção enteroviral) ou neuronal (infecção por HSV). Os enterovírus passam através do estômago, onde resistem ao pH ácido, e prosseguem para o trato gastrointestinal inferior. Alguns vírus também têm replicação na nasofaringe e se disseminam nos gânglios linfáticos regionais. 
Depois de presumivelmentese ligar a receptores específicos nos enterócitos (via hematogênica), o vírus rompe o revestimento epitelial e tem replicação primária em uma célula suscetível. Daí, o vírus progride para as placas de Peyer, onde ocorre mais replicação. Uma pequena viremia de enterovírus então atinge o SNC, coração, fígado e sistema reticuloendotelial. 
Após extensa replicação nesses últimos locais, segue-se uma grande viremia, muitas vezes acompanhando a instalação da doença clínica. Presume-se que o mecanismo pelo qual o enterovírus entra no SNC envolva atravessar as junções íntimas endoteliais da barreira hematoencefálica e em seguida entrar no LCR, provavelmente através do plexo coroide.
Por outro lado, as infecções por HSV podem atingir o SNC por via neuronal: na encefalite por HSV-1, a partir de locais orais via nervo trigêmeo e olfatório; na meningite asséptica por HSV-2 (e rara no caso de HSV-1), por disseminação a partir de uma lesão genital primária e ascensão ao longo das raízes nervosas sacras para as meninges. 
Depois da regressão da infecção primária, o HSV-1 pode permanecer em forma latente nos gânglios das raízes do trigêmeo ou do olfatório apenas para se reativar posteriormente, entrar no lobo temporal e produzir encefalite. De modo semelhante, o HSV-2 pode permanecer latente nos gânglios das raízes sacras até que a reativação subsequente provoque episódios mais tardios de meningite asséptica.
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS 
Fonte: MEDCURSO
O início é agudo com náuseas, vômitos, cefaleia, diarreia e rash maculopapular, em casos de enteroviroses. Uma infecção respiratória alta pode preceder a instalação do quadro. 
Alguns doentes manifestam também envolvimento do encéfalo, com agitação, rebaixamento do nível de consciência e crises convulsivas, justificando o termo meningoencefalite. O aumento das parótidas pode preceder, ser concomitante ou aparecer durante a convalescença da meningite por paramixovírus. 
Determinados vírus comprometem o encéfalo preferencialmente, como é o caso do herpes- -simplex (encefalite com acometimento preferencial do lobo temporal).
Fonte: HARRISON
Os pacientes adultos imunocompetentes com meningite viral aguda geralmente se apresentam com cefaleia, febre e sinais de irritação meníngea associados a um perfil inflamatório do LCS. A cefaleia quase sempre está presente e, com frequência, caracteriza-se pela sua localização frontal ou retro-orbitária e por estar frequentemente associada a fotofobia e dor aos movimentos oculares. 
A rigidez de nuca está presente na maioria dos casos, mas pode ser leve e manifestar-se apenas próximo ao limite de anteflexão do pescoço. Os sinais constitucionais podem consistir em mal-estar, mialgia, anorexia, náuseas e vômitos, dor abdominal e/ou diarreia. 
Os pacientes com frequência têm letargia leve ou sonolência; entretanto alterações mais profundas da consciência, como estupor, coma ou confusão mental acentuada, não ocorrem na meningite viral e sugerem a presença de encefalite ou de outros diagnósticos alternativos. De modo semelhante, crises convulsivas, sinais ou sintomas neurológicos focais ou anormalidades da neuroimagem indicativas de envolvimento do parênquima cerebral não são típicos da meningite viral e sugerem a presença de encefalite ou de outros processos infecciosos ou inflamatórios do SNC.
DIAGNÓSTICO LABORATORIAL 
Fonte: MEDCURSO
A análise do liquor é mostrada na Tabela 5. 
O diagnóstico etiológico é feito com cultura do liquor, sorologia pareada, com intervalo de 10 a 14 dias entre as amostras de sangue colhidas, coprocultura para vírus (na suspeita de enteroviroses) e cultura de secreções da nasofaringe (até três dias de início da doença).
Fonte: CECIL
Exame do Líquido Cefalorraquidiano 
Os resultados do LCR em todos os tipos de meningite viral são semelhantes e consistem em: pleocitose predominantemente linfocítica, normalmente de 50 a 1000/mm³, mas, ocasionalmente, até vários milhares por milímetro cúbico; concentração normal de glicose; e nível de proteínas ligeiramente elevado, em geral, menos de 150 mg/dL. 
Durante as primeiras 24 a 48 horas de meningite enteroviral, é observada predominância de neutrófilos (de 55% a ≤90%) em aproximadamente 50% dos pacientes; subsequentemente, as principais células no LCR passam a ser os linfócitos. Ocasionalmente, não ocorre pleocitose em pacientes com diagnóstico de meningite enteroviral inicial feito por cultura ou PCR. Raramente, ocorre hipoglicorraquia em pacientes com meningite resultante de caxumba ou coriomeningite linfocítica ou em lactentes com enterovírus.
Reação em Cadeia por Polimerase versus Detecção por Cultura ou Pesquisa de Anticorpo 
O desenvolvimento recente da PCR de transcrição reversa para enterovírus pode reduzir o tempo de detecção a tão pouco quanto cinco horas, encurtando, desse modo, o tempo das hospitalizações e minimizando o uso desnecessário de agentes antimicrobianos. Sua sensibilidade no LCR é de 85% a 100%, com especificidade de 90% a 100%, dependendo do laboratório. É um teste disponível em contextos de pesquisa, grandes hospitais e laboratórios comerciais. Em comparação, a cultura de enterovírus a partir do LCR tem sensibilidade de apenas 65 a 75% e leva quatro a oito dias.
HSV-2 pode ser cultivado a partir do LCR em aproximadamente 75% dos pacientes com meningite asséptica durante episódio inicial de infecção por HSV-2 genital, mas ele raramente é isolado do LCR durante meningite associada a herpes genital recorrente. A PCR para DNA de HSV-2 normalmente é positiva no LCR de pacientes com episódios iniciais de meningite e é positiva em aproximadamente 80% dos pacientes com meningite linfocitária recorrente benigna causada pelo vírus da coriomeningite linfocítica.
O diagnóstico pode ser feito retrospectivamente pela demonstração de soroconversão em anticorpo para antígeno gG-2 na meningite por HSV-2. Um aumento de quatro vezes no título de caxumba ou vírus da coriomeningite linfocítica entre soros agudos e convalescentes tem também valor diagnóstico. Sorodiagnóstico não é exequível para meningite enteroviral esporádica em virtude da especificidade dos anticorpos aos sorotipos individuais.
TRATAMENTO 
Fonte: MEDCURSO
Na maioria das vezes é de suporte, com reposição hidroeletrolítica e controle das convulsões, quando presentes. O isolamento respiratório deve ser feito em casos de meningite pelo vírus da caxumba enquanto durar o aumento das parótidas ou até nove dias a partir do início de doença.
Fonte: HARRISON
O tratamento de quase todos os casos de meningite viral é principalmente sintomático e consiste no uso de analgésicos, antipiréticos e antieméticos. 
O estado hídrico e o eletrolítico devem ser monitorados. Os pacientes com suspeita de meningite bacteriana devem receber tratamento empírico apropriado até obter os resultados das culturas (ver anteriormente). 
A hospitalização dos pacientes imunocompetentes com suposta meningite viral pode ser desnecessária quando não há sinais ou sintomas focais, alterações significativas da consciência, e quando o perfil liquórico é clássico (pleocitose linfocitária, glicose normal, coloração de Gram negativa), se um esquema adequado de monitoração e acompanhamento médico domiciliar estiver assegurado. 
Devem ser hospitalizados os pacientes imunocomprometidos; os pacientes com alterações significativas da consciência, crises convulsivas ou com sinais e sintomas focais sugerindo a possibilidade de encefalite ou envolvimento do parênquima encefálico; e aqueles com perfil cerebroespinal atípico. 
O aciclovir oral ou intravenoso pode ser benéfico em pacientes com meningite causada por HSV-1 ou 2 e nos casos de infecção grave por EBV ou VZV. Os dados acerca do tratamento da meningite por HSV, EBV e VZV são extremamente limitados. Os pacientes gravemente enfermos devem, provavelmente, receber aciclovir intravenoso (15-30 mg/kg/dia, em 3 doses fracionadas), que pode ser seguido por um fármaco oral, como aciclovir (800 mg, 5×/dia), fanciclovir (500 mg, 3×/dia) ou valaciclovir (1.000 mg, 3×/dia) em um ciclo total de 7-14 dias.Os pacientes menos enfermos podem ser tratados apenas com fármaco oral. 
Os pacientes com meningite pelo HIV devem receber terapia antirretroviral altamente ativa. Não existe nenhum tratamento específico de benefício comprovado para pacientes com encefalite por arbovírus, incluindo encefalite causada por WNV.
Os pacientes com meningite viral e com deficiência da imunidade humoral conhecida (p. ex., agamaglobulinemia ligada ao X) e que ainda não estejam recebendo gamaglobulina intramuscular ou imunoglobulina intravenosa (IgIV) devem ser tratados com esses agentes. A administração intraventricular de imunoglobulina por meio de um reservatório de Ommaya foi tentada em alguns pacientes com meningite crônica por enterovírus que não responderam à imunoglobulina intramuscular ou intravenosa.
A vacinação constitui um método efetivo de prevenir o desenvolvimento de meningite e outras complicações neurológicas associadas à infecção por poliovírus, vírus da caxumba, sarampo, rubéola e varicela. Atualmente, uma vacina anti-VZV de vírus vivo atenuado está disponível nos EUA. Os estudos clínicos realizados indicam uma taxa de eficácia de 70-90% para essa vacina; todavia pode ser necessária uma dose de reforço após cerca de 10 anos para manter a imunidade. 
Recomenda-se uma vacina relacionada para prevenção do herpes-zóster em adultos com mais de 60 anos de idade. Uma vacina para a varicela inativada está disponível para receptores de transplante e outros pacientes para os quais as vacinas de vírus vivos estão contraindicadas.
2) Identificar o quadro de meningite como possível complicação de infecção de vias aéreas superiores como otite aguda e rinossinusite.
Complicações intracranianas das otites médias crônicas supurativas em crianças-2005
OTITE AGUDA: Ocorre uma disfunção da trompa de Eustáquio decorrente de obstrução, o que prejudica a ventilação do ouvido médio, estimulando secreção de muco pelo epitélio num espaço fechado pela obstrução. Paralelamente, durante os episódios intermitentes de aspiração, refluxo ou insuflação da tuba, bactérias colonizadoras da nasofaringe podem alcançar a cavidade do ouvido médio e encontra esse meio rico em muco e fechado, o que estimula a proliferação bacteriana e leva à OMA, funcionando como um abscesso. As infecções virais das vias aéreas superiores frequentemente precipitam esse processo de disfunção do ouvido médio, especialmente o resfriado comum. A pressão e o processo inflamatório no ouvido médio é o que gera o sintoma de dor (otalgia). Em alguns dias, a evolução natural da doença seria a drenagem do ‘abscesso’ para o meio externo, por meio de pequenas perfurações na membrana timpânica e o paciente experimenta saída de secreção (otorréia) e melhora da otalgia. 
Extensão do processo inflamatório do mucoperiósteo para a cavidade craniana, desenvolvendo-se no cérebro, seio lateral e nos espaços epidural, subdural e subaracnóide. Na maioria dos casos, as CIC estendem-se através de deiscências ósseas no tegmen tympani ou do antro; através de canais vasculares diretamente para o seio lateral, através do seio petroso superior; anastomoses vasculares; canalículos caroticotimpânicos, plexo venoso pericarotídeo; seio cavernoso; deiscências ósseas no cavum tympani; através do saco endolinfático; fístula na cápsula ótica; ou podem resultar de osteíte no ângulo sinodural ou ápex petroso; ou empiema do aqueduto coclear ou espaços perineurais no meato acústico interno.
Meningite foi a CIC mais comum em nossa série, podendo ocorrer por invasão direta da doença; inflamação em áreas próximas à meninge (abscesso, tromboflebite); ou disseminação hematogênica a partir da orelha infectada (forma mais freqüente nos casos de OMA). Sinais e sintomas incluem cefaléia, febre, náuseas/ vômitos, mal-estar e rigidez de nuca, podendo apresentar sinais de Kerning e Brudzinski. O líquor mostra pleocitose, proteinorraquia e diminuição da glicose. As bactérias mais comuns são S. pneumoniae, S. pyogens e o H. influenzae. É importante realizar paracentese timpânica para coleta de material e drenagem. O tratamento consiste em antibioticoterapia intravenosa. Em casos de meningite recorrente, indica-se exploração cirúrgica da orelha média e mastóide, procurando comunicação com o sistema nervoso central.
RINOSSINUSITES E COMPLICAÇÕES DAS RINOSSINUSITES- https://forl.org.br/Content/pdf/seminarios/seminario_29.pdf
RINOSSINUSITE: Existem duas vias de infecção dos seios paranasais para a cavidade intracraniana: 1) tromboflebite retrógrada através de veias diplóicas do crânio e do osso etmoide ou veias comunicantes (veias diplóicas de Breschet), processo também chamado de extensão por continuidade; e 2) extensão direta da infecção sinusal através de deiscências congênitas ou traumáticas, erosão de parede sinusal, isto é osteomielite, e de forames existentes (ex: nervos olfatórios) chamado de contiguidade. As complicações intracranianas são: meningites, abscesso epidural, empiema subdural, tromboflebite de seios venosos e abscesso cerebral. Doenças da orelha média e mastoide são as vias mais comuns de acometimento intracraniano. Junto com as sinusites, as doenças da orelha média são responsáveis por cerca de dois terços dos abscessos cerebrais. O seio frontal é o mais comumente associado à infecção intracraniana, seguido pelo etmóide, esfenóide e maxilar.
Os pacientes mais acometidos pela meningite são adultos jovens do sexo masculino. Há uma dificuldade de relacionar causa e efeito entre a meningite e a sinusite pois, diferentemente dos abscessos, ela se origina mais de sinusites crônicas. Pode-se apresentar em formas agudas, podendo levar à morte em horas. O quadro clínico inclui febre, cefaleia que aumenta de intensidade, rigidez cervical, irritabilidade e eventualmente delírio. Sinusite esfenoidal é a causa mais comum de meningite seguida pelo etmoide, frontal e maxilar. Estreptococos hemolítico e pneumococos são os agentes mais comuns. O estudo do líquor é necessário na suspeita de meningite, onde temos um aumento de celularidade e proteínas (albuminorraquia acima de 1 grama), diminuição de glicose e cloretos, porém, antes da punção lombar, deve ser descartado um abscesso cerebral. Podemos também identificar o organismo causador através do LCR, devendo lembrar que a correlação de germes no seio acometido e no líquor é rara. A tomografia é importante para definir se não há outros fatores intracranianos, estabelecer a doença sinusal, bem como observar sinais de hipertensão intracraniana que possam levar a herniação com o procedimento da punção lombar de líquor. O tratamento é clínico, com uso de antibióticos. O seio infectado pode necessitar de drenagem cirúrgica, caso o controle clínico não seja eficiente.
3) Descrever o mecanismo de ação dos medicamentos descritos no texto.
Fonte: Rang e Dale- Farmacologia e Bases Farmacologicas – Goodman e Gilman
CEFTRIAXONA
As cefalosporinas e as cefamicinas são antibióticos betalactâmicos, inicialmente isoladas a partir de fungos. Apresentam o mesmo mecanismo de ação das penicilinas.
As cefalosporinas semissintéticas de amplo espectro foram produzidas por meio da adição de diferentes cadeias laterais em R1 e/ou R2 ao núcleo da cefalosporina. Esses agentes são hidrossolúveis e relativamente estáveis em meio ácido; variam em sua suscetibilidade às betalactamases. Muitas cefalosporinas e cefamicinas estão agora disponíveis para uso clínico . A resistência a esse grupo de fármacos tem aumentado devido às betalactamases codificadas por plasmídios ou cromossomos. Este último está presente em quase todas as bactérias gram-negativas e é muito mais ativo nas cefalosporinas hidrolisadas do que nas penicilinas. Em vários microrganismos, uma simples mutação pode resultar em elevada produção dessa enzima. A resistência também ocorre quando há baixa penetração do fármaco como resultado de alterações nas proteínas da membrana exterior ou de mutações nas proteínas de ligação.
▼ Aspectos farmacocinéticos.Algumas cefalosporinas são administradas por via oral, porém a maioria é administradapor via parenteral, intramuscular (o que pode ser doloroso) ou intravenosa. Após absorção, são amplamente distribuídas no corpo e algumas, como cefotaxima, cefuroxima e ceftriaxona, atravessam o líquido cefalorraquidiano. A excreção é feita majoritariamente pelos rins, principalmente por secreção tubular, mas 40% da ceftriaxona é eliminada na bile.
Efeitos adversos.Podem ocorrer reações de hipersensibilidade muito semelhantes às que ocorrem com as penicilinas, e pode haver alguma sensibilidade cruzada; cerca de 10% dos indivíduos sensíveis à penicilina apresentarão reação alérgica às cefalosporinas. Foi relatada nefrotoxicidade (especialmente com cefadrina), uma vez que existe intolerância ao álcool induzida pelo fármaco. A diarreia também é comum e pode ser causada por C. difficile.
Cefalosporinas de terceira geração:
São mais potentes contra bacilos gram-negativos facultativos, e têm atividade antimicrobiana superior contra S. pneumoniae (incluindo aqueles com sensibilidade intermediária às penicilinas), S. pyogenes e outros estreptococos.
Com exceção da ceftazidima, apresentam atividade moderada contra os S. aureus sensível à oxacilina, por outro lado, somente a ceftazidima tem atividade contra P. aeruginosa.
Drogas disponíveis no Brasil: No Brasil só estão disponíveis cefalosporinas de terceira geração na apresentação parenteral (ceftriaxona, cefotaxima e ceftazidima).
CIPROFLOXACINA
As quinolonas incluem agentes de amplo espectro, como ciprofloxacino, levofloxacino, ofloxacino, norfloxacino e moxifloxacino, bem como ácido nalidíxico, um fármaco de espectro estreito utilizado nas infecções urinárias. A maioria é fluorada (fluoroquinolonas). Esses agentes inibem a topoisomerase II (uma DNA girase bacteriana), a enzima que produz a super-helicoidização negativa do DNA e que possibilita, desse modo, a transcrição ou replicação.
■Espectro antibacteriano e uso clínico
Deste grupo, o ciprofloxacino é o mais utilizado. Tem amplo espectro antibiótico efetivo, tanto contra microrganismos gram-positivos quanto contra os gram-negativos, incluindo Enterobacteriaceae (bacilos gram-negativos entéricos), muitos microrganismos resistentes à penicilina, cefalosporinas e aminoglicosídios e também contra H. influenzae, Neisseria gonorrhoeae produtoras de penicilinases, Campylobacter spp. e pseudômonas. No caso dos microrganismos gram-positivos, os estreptococos e os pneumococos são apenas inibidos de forma fraca, havendo grande incidência de resistência aos estafilococos. Ciprofloxacino deve ser evitado nas infecções por MRSA. Clinicamente, as fluoroquinolonas são mais aconselhadas no caso de infecções por bacilos e cocos gram-negativos aeróbios.7 Já surgiram espécies resistentes de S. aureus e P. aeruginosa.
▼ Aspectos farmacocinéticos.As fluoroquinolonas são bem absorvidas após administração oral. Os fármacos acumulam-se em vários tecidos, principalmente em rins, próstata e pulmões. Todas as quinolonas estão concentradas em fagócitos; a maioria não atravessa a barreira hematencefálica, mas o ofloxacino consegue atravessá-la. Os antiácidos de alumínio e magnésio interferem na absorção das quinolonas. A eliminação de ciprofloxacino e norfloxacino é parcialmente feita via metabolismo hepático pelas enzimas P450 (as quais podem inibir e, assim, provocar interações com outros fármacos) e parcialmente via excreção renal. O ofloxacino é excretado na urina.
Efeitos adversos.Nos hospitais, podem surgir infecções por C. difficile, mas, além disso, os efeitos adversos são pouco frequentes, normalmente leves e reversíveis. As manifestações mais frequentes são distúrbios GI e erupções cutâneas. Além de artropatia em pacientes jovens, também foram observados sintomas do sistema nervoso central (SNC) – cefaleia e tonturas – e, com menos frequência, convulsões associadas a patologias do SNC ou ao uso prolongado de teofilina ou fármacos anti-inflamatórios não esteroides (AINE) . 
Existe uma interação clinicamente importante entre ciprofloxacino e teofilina (via inibição das enzimas P450), que pode provocar toxicidade devido à teofilina em pacientes asmáticos tratados com fluoroquinolonas. O moxifloxacino prolonga o intervalo QT do eletrocardiograma e é amplamente utilizado de acordo com as indicações da Food and Drug Administration (FDA), como forma de controle positivo nos estudos realizados em voluntários saudáveis que avaliam os possíveis efeitos dos novos fármacos sobre a repolarização cardíaca.
PENICILINA/ AMOXICILINA-CLAVULANATO 
Os notáveis efeitos antibacterianos da penicilina sistêmica nos seres humanos ficaram claramente demonstrados em 1941.3 Uma pequena quantidade de penicilina, extraída com bastante dificuldade de culturas naturais nos laboratórios da Dunn School of Pathology em Oxford, foi administrada a um policial muito doente, que sofria de septicemia e múltiplos abscessos. Embora as sulfonamidas estivessem disponíveis, não teriam surtido efeito na presença de pus. Foram administradas injeções a cada 3 horas. Toda a urina do paciente foi guardada e, diariamente, a quantidade de penicilina excretada era extraída e reutilizada. Após 5 dias, o paciente se recuperou e assistiu-se a uma nítida melhora dos abscessos. Além disso, aparentemente sem efeitos tóxicos. Infelizmente, quando o fornecimento de penicilina terminou, a condição do paciente foi se degradando e ele morreu 1 mês depois.
As penicilinas, frequentemente combinadas com outros antibióticos, mantêm importância crucial na quimioterapia antibacteriana, mas infelizmente são destruídas por enzimas amidases e betalactamases (penicilinases; Figura 52.3). Isso representa a base de um dos principais tipos de resistência aos antibióticos.
A estrutura básica das penicilinas é composta por um anel tiazolidínico ligado ao anel β-lactâmico e por uma cadeia lateral. Modificações na cadeia lateral são responsáveis por diferenças no espectro de ação entre as penicilinas.
■Mecanismo de ação
Todos os antibióticos betalactâmicos interferem na síntese do peptidoglicano . Depois de se fixarem às proteínas de ligação à penicilina nas bactérias (podem existir sete ou mais tipos em diferentes organismos), inibem as transpeptidases que cruzam as cadeias peptídicas ligadas à estrutura do peptidoglicano.
A ação bactericida final é a inativação de um inibidor de enzimas autolíticas na parede celular, provocando a lise da bactéria. Alguns microrganismos, denominados “tolerantes”, contêm enzimas autolíticas deficientes, razão pela qual não ocorre a lise em resposta ao fármaco. 
■Tipos de penicilina e atividade antimicrobiana
As primeiras penicilinas foram a benzilpenicilina (penicilina G) e congêneres, incluindo a fenoximetilpenicilina (penicilina V). A benzilpenicilina é ativa em uma grande variedade de microrganismos, representando o fármaco de eleição em muitas infecções. As principais desvantagens são a má absorção pelo sistema digestório (o que significa que tem de ser injetada) e sua suscetibilidade às betalactamases.
As penicilinas semissintéticas, com diferentes cadeias laterais ligadas ao núcleo de penicilina (em R1, na Figura 52.3), incluem penicilinas resistentes às betalactamases (p. ex., meticilina,4 flucloxacilina, temocilina) e penicilinas de amplo espectro (p. ex., ampicilina, amoxicilina). As penicilinas de amplo espectro (p. ex., ticarcilina, piperacilina) com atividade contra Pseudomonas conseguiram superar o problema causado por infecções graves decorrentes de P. aeruginosa. A amoxicilina e a ticarcilina são, por vezes, combinadas com o ácido clavulânico, um inibidor das betalactamases. Pivmecilinam é um profármaco do mecilinam, que também apresenta amplo espectro de ação.
A ampicilina, a amoxicilina e outras constituem um grupo de penicilinas cuja atividade antimicrobiana é ampliada para incluir determinados microrganismos gram-negativos, como Haemophilus infl uenzae, E. coli e Proteus mirabilis. Com frequên cia, esses fármacos são administrados com um inibidor da β-lactamase, como clavulanato ou sulbactam, para impedir a hidrólise por β-lactamases deamplo espectro.
O ácido clavulânico, ou clavulanato, é uma substância que inibe a beta-lactamase, impedindo que as bactérias produtoras dessa enzima inativem a amoxicilina. Portanto, a adição do clavulanato à amoxicilina aumenta o seu espectro de ação, tornado-o eficaz contra uma diversidade maior de bactérias.
Penicilinas naturais ou Benzilpenicilinas
Essas são as Penicilinas G e Penicilina V
Penicilina G Benzatina
Com certeza, um dos antibióticos mais famosos dessa classe. 
· Via de administração: Intramuscular (Benzetacil)
· Espectro de ação: basicamente, gram-positivos. Na prática existem 3 doenças que o Benzetacil é a droga de escolha: Sífilis, Faringoamidgalite bacteriana, e Impetigo Estreptocócico. Lembrar também da profilaxia de Febre Reumática. O benzetacil é uma droga de depósito e seu efeito persiste por até 21 dias após a aplicação.
· Dose usual: a penicilina benzatina é uma suspensão injetável, geralmente dividida em 1,2milhão de unidades. No qual uma aplicação única é suficiente. Nos casos de sífilis, o mínimo são duas aplicações de 1,2Milhão em cada nádega.
· Exemplo de prescrição: Penicilina G Benzatina, 1,2milhão UI, IM, uma aplicação, dose única.
Penicilina G Cristalina
A principal diferença é que a Cristalina é aplicação intravenosa, geralmente em infecções mais graves, além de ter uma meia vida mais curta.
· Via de administração: Intravenosa
· Espectro de ação: basicamente, gram-positivos e espiroquetas (Treponema palidum). É usada, por exemplo, em casos de leptospirose grave, tratamento hospitalar de pneumonia em crianças, Endocardite bacteriana, infecção pelo Neisseria meningiditis (gram-negativo).
Dose usual: a penicilina benzatina é uma suspensão injetável, geralmente dividida em 1,2milhão de unidades. No qual uma aplicação única é suficiente. Nos casos de sífilis, o mínimo são duas aplicações de 1,2Milhão em cada nádega.
Penicilina G Procaína
A penicilina procaína também é de via intramuscular, com meia vida mais curta que a benzatina, e é pouco utilizado na prática.
· Via de administração: Intramuscular
· Espectro de ação: basicamente, a mesma da benzatina
Penicilina V oral
Conhecida da pediatria, A penicilina V oral geralmente é utilizada para profilaxia de infecções em paciente com anemia falciforme. Geralmente não é tão utilizada na prática.
Penicilinas resistentes às penicilases
Também chamadas de isozazolil penicilinas, fazem parte desse grupo a oxacilina, cloxacilina, dicloxacilina, meticilina e nefcilina. A mais (talvez a única) disponível no Brasil é a Oxacilina.
O principal uso dessa droga é antibioticoterapia em infecções por Staphylococcus aureus. Geralmente, os s. aureus são dividios em sensíveis a meticilina (MSSA) e resistente à meticilina (MRSA). A oxacilina é a droga de escolha em infecções por MSSA! Mas e MRSA? Em outros posts a gente fala desse germe multirresistente!
· OXACILINA
· Via de administração: Intravenoso
· Apresentação: 500mg
· Espectro de ação: Staphylococcus aureus meticilina sensível
· Usos: infecções em que se suspeitam de infecção pelo s. aureus. Exemplos: erisipela, celulite, dentre outras doenças em que há possibilidade de disseminação hematológica (endocardite infecciosa) ou por contiguidade com a pele (meningite por uso de DVP).
· Dose usual: 2g, IV, de 4/4horas
Aminopenicilinas
Os principais antibióticos desse grupo são: Amoxicilina e Ampicilina. Além de cobertura gram-positiva (porém em menor eficácia se comparado aos penicilinas naturais), as amino penicilinas tem seu espectro mais amplo para bactérias gram-negativas, além de cobrir cocos (Streptococcus, enterococcus, Neisseria meningitidis) e bacilos (Escheria coli, Listeria monocytogenes e Haemophilus influenzae). Normalmente são associadas com inibidores da betalactamase, como o ácido clavulânico e sulbactam, dessa forma estendendo seu espectro de ação.
Amoxicilina
Droga bastante utilizada na prática, com ou sem ácido clavulânico associado.
· Via de administração: oral ou intravenosa (só com acido clavulanico essa última)
· Apresentação: comprimidos de 500 ou 875mg, pó para suspensão oral de 250mg/5ml (disponível no SUS)
· Usos: seus principais usos são: faringoamigdalite bacteriana, pneumonia adquirida na comunidade, rinossinusite bacteriana e infecção por H. pylori.
· Dose usual: 500mg, VO, 8/8h ou 875mg, VO, 12/12h
Ampicilina
Essa droga, principalmente com Sulbactan associado, é utilizado bastante na prática
· Via de administração: intravenosa
· Apresentação: 500mg ou 1000mg
· Usos: gastroenterite aguda bacteriana (cobre Shigella), pneumonia em crianças, Endocardite infecciosa, Pneumonia Adquirida na Comunidade, Infecção por Strepcoccus do grupo B (canal de parto), Corioamnionite, dentre outros
· Dose usual: 2g, IV, 4/4h
Carboxipenicilinas e Ureidopenicilinas
Essas duas classes são compostas pelas Carboxipenicilinas (representadas por Carbenicilina e Ticarcilina) e Ureído-Penicilinas (representadas por Mezlocilina, Piperacilina e Azlocilina). Na prática, a mais utilizada é a Piperacilina, especial com inibidor de betalactamase, Piperacilina-Tazobactam (Tazocin). Elas tem ação contra pseudomonas.
· PIPERACILINA-TAZOBACTAM (Tazocin)
· Via de administração: intravenosa
· Apresentação: 2g ou 4g
· Espectro de ação: Possuem boa efetividade principalmente contra bactérias Gram-negativas (enterobactérias, principalmente), em especial proteus, enterobacter e Pseudomonas aeruginosa, que normalmente apresentam resistência diante de outras penicilinas. O Tazocin também cobre gram positivos.
· Usos: basicamente infecções hospitalares e infecções com risco de pseudomonas
· Dose usual: 4g, IV, 6/6h
DEXAMETASONA
 Dexametasona faz parte da família dos glicocorticoides, sendo classificado como um anti-inflamatório esteroidal (AIEs). Eles têm uma ação anti-inflamatória devido a inibição da Fosfolipase A2, resultando na inibição de toda a cascata do ácido aracdônico, impedindo a formação da prostaglandina, tromboxano e dos leucotrienos. Além disso, eles também agem reduzindo a migração e adesão leucocitária, reduzindo assim a liberação de citocinas no local da inflamação, levando a uma atividade imunossupressora.
Os glicocorticoides vão ter, além da ação inflamatória, ação metabólica. Podem agir na diminuição da absorção do cálcio, aumentando a atividade osteoblastica. Ainda sobre reações metabólicas, eles vão estimular a gliconeogênese e glicogênese hepática, causando um quadro de hiperglicemia, e também vão realizar a lipólise e inibição dos ácidos de cadeia longa.
O mecanismo de ação da dexametasona acontece quando esta difunde-se através das membranas celulares e forma complexos com os receptores citoplasmáticos específicos. Estes complexos penetram no núcleo da célula, unem-se ao DNA e estimulam a transcrição do mRNA e a posterior síntese de enzimas, que são as responsáveis por dois tipos de efeitos dos corticosteroides sistêmicos. Estes agentes podem suprimir a transcrição do mRNA em algumas células (por ex.: linfócitos). Como anti-inflamatório esteroide, inibe a acumulação de células inflamatórias, incluindo macrófagos e leucócitos, na zona da inflamação. Inibe a fagocitose, a liberação de enzimas lisossômicas e a síntese ou liberação de alguns mediadores químicos da inflamação. Como imunossupressor, reduz a concentração de linfócitos dependentes do timo, monócitos e eosinófilos. Durante a união das imunoglobulinas aos receptores celulares da superfície e inibe a síntese ou liberação de interleucinas e reduz a importância da resposta imune primária. Estimula o catabolismo proteico e induz o metabolismo dos aminoácidos. Aumenta a disponibilidade de glicose. É rapidamente absorvida no trato gastrintestinal. Tem um rápido início de ação. O efeito máximo é atingido em 1 a 2 horas. Possui uma alta ligação às proteínas plasmáticas, cerca de 65% a 90%. Sofre biotransformação primariamente hepática e parcialmente pulmonar. Duração da ação é cerca de 2,75 dias. Sua meia-vida plasmática é de 3 a 4,5 horas e a meia-vida tecidual (biológica) é de 36 a 54 horas. É excretada no leite materno. Eliminadopor excreção renal por metabólitos inativos.