Farmacodinâmica: Mecanismos de Ação dos Fármacos

Prévia do material em texto

FARMACODINÂMICA 
 -estuda os mecanismos de ação dos fármacos ou moléculas naturais no organismo vivo; 
 -descreve os mecanismos celulares e moleculares (Por conta da ligaçao do ligante ao 
 receptor) envolvidos durante a ação dos fármacos sobre um organismo e suas funçoes 
 biológicas; 
 - ocupa-se do estudo dos efeitos bioquímicos e fi siológicos dos fármacos e seus 
 mecanismos de ação.; 
 -receptor ou alvo farmacológico: refere-se à macromolécula (ou ao complexo 
 macromolecular) com o qual o fármaco interage para produzir uma resposta celular; podem 
 se encontrar localizados na superfície da membrana celular ou no meio intracelular nas 
 membranas de compartimentos intracelular; principais são proteínas; 
 -fármaco agora é chamado de ligante; 
 “todos fármaco é um ligante, mas nem todo ligante é um fármaco” 
 fármaco + receptor (tecido) →efeito 
 - Ação e efeito: 
 1. Ação das drogas: é combinação de uma droga com seu receptor ; 
 2. Efeito das drogas: é a alteração final da função biológica, consequência da ação da 
 droga; 
 -Tipos de efeitos das drogas (agonistas, pois os antagonistas não geram efeitos): 
 1. Estimulação - leva um aumento da atividade celular 
 ex. adrenalina que estimula as glândulas salivares; 
 2. Depressão - leva uma diminuição da atividade celular; 
 ex. barbitúricos que deprimem o SNC; 
 3. irritação - levam a lesões nas células; tem efeito lesivo sobre as células; 
 ex. ácidos que irritam a mucosa gástrica; 
 4. citotóxico - levam a destruição seletiva de células; 
 ex. antibióticos; antifúngicos; 
 5. reposição - aqueles fármacos que repõe uma molécula ausente ou deficiente; serve 
 para acrescentar uma molécula; 
 ex. insulina em animais diabéticos; 
 -Agonistas: são fármacos ou moléculas endógenas capazes de reconhecer um receptor 
 específico (especificidade), se ligar a ele (afinidade) e ativá-lo gerando um efeito (eficácia); 
 - Antagonistas: são fármacos que ocupam o locus de ligação do agonista impedindo de 
 exercer seu efeito, gerando uma diminuição da atividade do agonista; Eles possuem 
 especificidade e afinidade, mas não conseguem ativar o receptor. Por isso não exercem 
 efeito, mas podem tirar o efeito de outros ligantes; 
 ex. atropina. 
 - Dose: É a concentração de um fármaco capaz de gerar um efeito biológico; É a 
 concentração/quantidade adequada de uma droga que é necessária para produzir certo 
 grau de resposta em determinado paciente (diferença entre espécies); 
 essa dose está relacionada com o tempo de meia vida da droga no corpo do animal e 
 com a taxa metabólica basal do animal; 
 animais com metabolismo mais rápido tem um tempo de meia vida de fármacos muito 
 menor que animais com metabolismo mais devagar; 
 por isso nesses animais com taxa metabólica maior a dose de fármaco é maior que 
 para um bovino por exemplo. 
 com o dado da taxa metabólica do animal conseguimos calcular doses para animais de 
 outras espécies por exemplo leão de acordo com a extrapolação alométrica por meio de 
 dados de um felino por exemplo. 
 O método de extrapolação alométrica analisa animais de massas diferentes, colocando-os 
 dentro do mesmo padrão numérico, por meio da comparação de suas taxas de 
 metabolismo basal; 
 esse método permite, por meio do conhecimento da taxa de metabolismo basal de dois 
 diferentes vertebrados, extrapolar matematicamente para um deles, doses de fármacos 
 indicadas para outros; 
 -A dose de uma droga deve ser determinada de acordo com a resposta escolhida. Por isso 
 sempre tem dose mínima e máxima de drogas, ficando a critério do Médico veterinário qual 
 usar de acordo com a necessidade e condições de cada paciente; 
 ex. dose analgésica de aspirina: 0,3 a 0,6g; 
 dose anti-inflamatória da aspirina: 3 a 6g/dia; 
 algivet - 0,5-2mL/animal; 
 -Tpos de doses: 
 1. Dose terapêutica - dose usada para tratar um animal que já está com uma doença 
 ou alteraçao instalada; 
 ex. dose da cefalexina de 30mg/kg; 
 2. Dose profilática - dose usada para prevenir de alguma doença ou alteração; 
 ex. uso de antibióticos, anti-inflamatórios e antipiréticos após cirurgias eletivas, pois 
 o tecido do animal foi invadido; vermifugação no caso de prevenção; 
 3. Dose tóxica - dose tóxica para o paciente ou microrganismo; 
 ex. antibióticos tóxico para a bactéria; 
 OBS: determinam o índice de seletividade ou índice terapêutico para tratar um animal; 
 -Afinidade: descreve a tendência de uma droga para se combinar com um tipo de receptor; 
 essa afinidade é determinada pela variaçao de cargas na nuvem eletrostática da droga que 
 vai interagir com o receptor; e os opostos se atraem; quanto maior essa variação mais 
 afinidade terá; 
 as substâncias químicas que possuem afinidade por um receptor são classificadas em 
 agonistas ou antagonistas; 
 -Eficácia: é o efeito máximo que uma droga pode produzir; somente os agonistas possuem 
 aficácia; 
 1. Eficácia máxima - agonista pleno ou agonista total 
 2. Eficácia parcial - agonista parcial 
 3. Nenhum efeito - antagonistas 
 ● TIPOS DE AGONISTAS 
 1. Agonista total ou pleno - se ligam e ativam o receptor, gerando resposta/efeito 
 máximo; produzem efeito máximo por ocuparem todos os receptores ou parte deles; 
 então mesmo nao se ligando a todos os receptores eles possuem efeito máximo; 
 mesmo tendo baixa biodisponibilidade ele vai exercer seu efeito máximo, pois 
 consegue isso mesmo não ocupando todos os receptores; 
 produz a resposta biológica máxima que mimetiza a resposta do ligante endógeno; 
 2. Agonista parcial - não exercem resposta máxima mesmo quando ocupam todos 
 os receptores; mesmo aumentando a dose do fármaco não exercem resposta 
 máxima; 
 3. Agonista inverso - se liga ao seu receptor específico, gerando efeito máximo só 
 que esse efeito é o oposto do agonista pleno; exercem efeito farmacológico oposto 
 ao dos agonistas. 
 ex. noradrenalina aumenta a pressão e a acetilcolina diminui, sendo esta última o 
 fármaco agonista inverso. 
 fenilefrina é um agonista total nos adrenoceptores α1 porque ela produz o mesmo Emáx 
 produzido pelo ligante endógeno, norepinefrina. Após ligar-se ao adrenoceptor α1 no 
 músculo liso vascular, a fenilefrina estabiliza o receptor em seu estado ativo. Isso mobiliza o 
 Ca2+ intracelular, causandointerações dos filamentos de actina e miosina e encurtando as 
 células musculares. O diâmetro das arteríolas diminui, causando aumento da resistência ao 
 fluxo de sangue nos vasos e aumento da pressão arterial. 
 ● TIPOS DE ANTAGONISTAS 
 1. Antagonistas competitivos - Se liga no mesmo sítio de ligação do agonista no 
 receptor , sendo esta ligação irreversível, portanto com o aumento da dose do 
 agonista eu consigo deslocar o antagonista competitivo do receptor do agonista, daí 
 o agonista consegue se ligar exercendo seu efeito máximo. 
 2. Antagonistas não-competitivos - se ligam no mesmo sítio de ligação do agonista 
 no receptor, mas essa ligação é Irreversível. Dessa forma, mesmo aumentando a 
 dose do agonista eu não consigo deslocar o antagonista do receptor, daí o agonista 
 não exerce seu efeito. 
 ex. organofosforados que sao inibidores da acetilcolinesterase; 
 3. Antagonistas alostéricos - se ligam em um sítio de ligação ou locus alostérico 
 impedindo que o agonista se ligue ao seu receptor; mesma açao dos não 
 competitivos; ligação irreversível; 
 OBS: curva de gráfico deslocada pra direita e efeito máximo é antagonista competitivo; 
 e vice versa; 
 ● RELAÇÕES DOSE-RESPOSTA 
 -A intensidade do efeito do fármaco depende da sua concentração no local receptor, o que, 
 por sua vez, é determinado pela dose administrada e pelo perfil farmacocinético do fármaco, 
 como velocidades de absorção, distribuição, biotransformação e eliminação. 
 -Relações dose-resposta graduais: Conforme a concentração do fármaco aumenta, seu 
 efeito farmacológico também aumenta gradualmente até que todos os receptores estejam 
 ocupados (efeito máximo); 
 -com o conhecimento da potencia e eficácia de um fármaco consegue-se obter a curva 
 dose-resposta; 
 1. Potência: é a concentração efetiva 50; é usada para determinar a potência de um 
 fármaco; é a concentraçao de um fármaco que produz 50% do seu efeito máximo; 
 os fármacos que possuem maior potência são aqueles que em menor dose 
 exercem 50% do seu efeito máximo; 
 2. Eficácia: é o tamanho da resposta que o fármaco causa quando interage com um 
 receptor; é o efeito máximo que uma droga consegue produzir; 
 - Curva dose-resposta: Representação gráfica da expressão matemática da relação entre 
 a dose de um princípio farmacologicamente ativo e o seu efeito; da análise dessa curva 
 surgem indicadores farmacodinâmicos, tais como dose efetiva 50, potência relativa e 
 efeito máximo; 
 ou seja, com essa curva eu consigo determinar a dose efetiva 50 do fármaco E se ele 
 exerce seu efeito máximo e em que dose exerce seu efeito máximo; 
 a intensidade da resposta dada por um fármaco é proporcional a dose administrada; 
 - efeito hormese > é a dose de um fármaco que tem efeito contrário ao desejado quando 
 adm; 
 - efeito alopático > tem a funcionalidade de produzir ao organismo reação contrário aos 
 sintomas apresentados, com o intuito de diminuir ou até mesmo, neutralizá-lo; exercem 
 efeito contrário ao que o paciente está apresentando na intençao de diminuir ou neutralizar 
 esse sintoma do paciente; 
 ex. glicocorticóides que sao imunossupressores; 
 -efeito homeopático > cura pelo semelhante; ou seja, ele vai estimular ainda mais aquele 
 sintoma que o paciente tem para os receptores sofrerem dessenssibilização e nao reagirem 
 mais aquele estímulo; a intensão é dessenssibilizar os receptores; é a adm de algo que vai 
 provocar o mesmo efeito que o animal está sentindo; só que a concentração é baixa; 
 -Índice terapêutico (IT) ou Índice de seletividade: de um fármaco é a relação entre a 
 dose que produz toxicidade em metade da população (DT50) e a dose que produz o efeito 
 eficaz ou clinicamente desejado em metade da população (DE50); é quantas vezes o 
 fármaco produz efeito terapêutico do que efeitos tóxico; 
 quantifica a segurança de um fármaco; 
 me diz quantas vezes o fármaco é seletivo para ter efeito terapeutico do que ter efeito 
 tóxico; 
 determina se o fármaco vai ter efeito adverso; 
 IS= Ct50 
 —----- 
 Ce50 
 Ct50 - concentraçao tóxica 50; é a concentração que causa toxicidade em 50% da 
 população; efeito tóxico ou adverso; tóxico ou letal; 
 Ce50 - concentraçao efetiva 50; efeito terapêutico; 
 MS= DL1 
 —---- 
 CE99 
 determina se vai matar o paciente; 
 OBS: o intervalo da janela terapêutica é maior em animais do que em humanos porque a 
 dose se baseia no peso do animal; nos seres humanos se baseia na faixa etária apenas, 
 pois na dose eles se baseiam em uma pessoa de 70kg; 
 ● MECANISMOS DE AÇÃO DOS FÁRMACOS 
 -considerando um dado medicamento: sua açao biológica depende essencialmente de sua 
 estrutura química; ligam-se aos receptores formando um complexo levando a alteraçao 
 funcional; 
 -o tempo dessa ligação do complexo depende da atração entre eles; os que tem maior 
 atração passam maior tempo ligado tendo um prolongamento da ação do fármaco e 
 vice-versa; 
 -alguns fármacos imitam a estrutura química de compostos endógenos para gerar a 
 mesma ação ou inibir essa ação; 
 - mecanismos não moleculares ou inespecíficos > são aqueles cujo efeito 
 farmacológico não decorre diretamente da estrutura química da molécula agindo em um 
 determinado receptor, mas sim provocando alterações nas propriedades físico químicas 
 (como grau de ionização, solubilidade, tensão superficial e atividade termodinâmica), 
 acarretando mudanças em mecanismos importantes das funções celulares e levando à 
 desorganização de uma série de processos metabólicos; 
 ex. anestésicos gerais inalatórios e os desinfetantes, álcool; 
 -medicamentos estruturalmente específicos ou mecanismos moleculares > aqueles 
 cuja ação biológica decorre essencialmente de sua estrutura química. Eles se ligam a 
 receptores, isto é, macromoléculas existentes no organismo, formando com eles um 
 complexo, o que leva a uma determinada alteração na função celular. 
 ➔ CASCATA DE FÁRMACOS - TRANSDUÇÃO DE SINAIS 
 -fármacos atuam como sinais, e seus receptores atuam como detectores de sinais. 
 -Os receptores transduzem o reconhecimento de um agonista ligado iniciando uma série de 
 reações que resultam em uma resposta intracelular específica. 
 - Segundos mensageiros ou moléculas efetoras são parte da cascata de eventos que 
 traduz a ligação do agonista em uma resposta celular 
 -etapas: 
 sinal (ligante) 
 > 
 recepção (sinal é amplificado) - amplificação 
 > 
 transdução> 
 resposta 
 OBS: controlado por feedback negativo e feedback positivo autorreguláveis; 
 ex. quando o organismo ve que tem muita resposta ele faz com que diminua essa 
 transdução e vice-versa; 
 dessenssibilização no caso de uso prolongado de fármaco; 
 -Características: 
 1. especificidade 
 2. amplificação 
 3. dessenssibilização/adaptação 
 4. Integração 
 ★ ESPECIFICIDADE 
 -a molécula sinalizadora se encaixa no sítio (locus) de ligação no receptor, ocorrendo uma 
 interação química entre eles; 
 -outros sinais não se encaixam nesse locus; 
 -determinada pela variação de cargas na nuvem eletrostática do fármaco, ou seja, 
 determinada pela atração de cargas do fármaco com o receptor; 
 -essa atração determina o tempo de ação celular; 
 ★ AMPLIFICAÇÃO 
 -o objetivo é aumentar/amplificar a propagação do sinal; 
 -enzimas ativam várias enzimas, e o resultado é que o número de moléculas aumenta 
 geometricamente na cascata enzimática; 
 ★ DESSENSSIBILIZAÇÃO/ADAPTAÇÃO/TOLERÂNCIA 
 -o efeito de um fármaco diminui gradualmente quando é administrado de maneira contínua 
 ou repetida; 
 -a ativação do receptor dispara um circuito de retroalimentação que desliga o receptor ou o 
 remove da superfície celular; 
 ex. os homeopáticos usados para o tratamento de dor de enxaqueca; 
 - mecanismos diferentes podem dar origem: 
 1. alteração em receptores - mutações/alterações que influenciam na transcrição 
 gênica para codificação de alguns genes que expressam a conformidade de 
 determinado receptor, formando receptores defeituosos; 
 ex. algumas bactérias causam mutação nos receptores responsáveis por 
 transportar as cefalosporinas - porinas - gerando receptores defeituosos, 
 consequentemente o fármaco nao consegue ser transportado não exercendo seu 
 efeito; 
 2. translocação de receptores - exposição prolongada a agonistas muitas vezes 
 causa diminuição gradual do número de receptores expressos na superfície das 
 células, em consequência da internalização desses receptores; 
 quando a resposta inibe o receptor e este pode ser engolfado; 
 receptores internalizados são levados para dentro da célula por endocitose de 
 porções da membrana, um processo que, em geral, depende da fosforilação do 
 receptor e da subsequente ligação de proteínas arrestina ao receptor fosforilado; 
 comum com receptores para hormônios e tem relevância incontestável para os 
 efeitos produzidos por fármacos administrados por períodos prolongados. 
 ex. dessenssibilizaçao do receptor beta-adrenérgico na presença constante de 
 adrenalina - ocorre um circuito de retroalimentação; se tiver agonista demais o 
 receptor não vai para a membrana plasmática; 
 3. depleção de mediadores - associada à depleção de uma substância intermediária 
 essencial; 
 4. aumento da degradação metabólica do fármaco; 
 5. adaptação fisiológica; 
 6. extrusão ativa do fármaco das células (relevante principalmente na 
 quimioterapia antineoplásica); 
 ★ INTEGRAÇÃO 
 -quando dois sinais apresentam efeitos opostos sobre uma característica metabólica; dois 
 sinais se autorregulam - cada sinal oposto se ligando ao seu receptor específico, 
 regulando a ação do outro; 
 ex. adrenalina e insulina - insulina causa a deposição de glicose nos tecidos e estimula a 
 estocagem de glicose na forma de glicogênio; a adrenalina estimula a degradação de 
 glicogênio; 
 -a concentraçao de um segundo mensageiro x (pela ativação do receptor pela ligação ao 
 ligante) ou potencial de membrana vm, é regulada pela consequência da ativaçao integrada 
 de ambos os receptores; 
 ex. gato que passou pela situação de luta ou fuga, minutos após ele tem ainda muita 
 quantidade de adrenalina no sangue, receptores para ela e muita glicose em excesso que 
 nao tem mais necessidade. Aí a insulina passa a agir, causando inativação do receptor de 
 noradrenalina e seu engolfamento pela célula para impedir a quebra do glicogênio, e 
 armazenamento de glicose ; 
 ● ALVOS TERAPÊUTICOS DOS FÁRMACOS 
 1. RECEPTORES 
 2. TRANSPORTADORES - proteínas transportadoras (albumina, globulina); 
 3. ENZIMAS 
 4. PAREDE/MEMBRANA CELULAR 
 5. GENES 
 ● INTERAÇÃO FÁRMACO-RECEPTOR 
 -vem das interações eletrostáticas; 
 -tipos (ordem decrescente de força de ligação): 
 1. covalente - esses fármacos possuem afinidade muito alta; nesse tipo ocorre 
 compartilhamento de um par de elétrons entre dois átomos em diferentes moléculas; 
 muito forte; 
 2. iônica - ocorre entre átomos de cargas opostas; mais forte que a de H, mas mais 
 raca que a covalente; 
 3. hidrogenio - existe uma grande diferença de eletronegatividade entre os elementos; 
 ocorre entre moléculas de cargas positiva e negativa; 
 4. Hidrofóbica - interações fracas; interação em cadeias ou subunidades 
 apolares ; Estas cadeias ou subunidades hidrofóbicas presentes tanto no receptor 
 como no ligante encontram-se solvatadas por camadas de moléculas de água; 
 5. van der waals 
 -interações são mais fáceis de serem quebradas e vice-versa; 
 -naqueles que a interação é fraca eles ficam mais próximos para se ligarem; 
 -naqueles que a interação é forte eles não precisam estar tão próximos para interagirem, a 
 distancia entre eles é maior; 
 RECEPTORES FARMACOLÓGICOS 
 ➔ IONOTRÓPICOS OU CANAIS IÔNICOS 
 ➔ METABOTRÓPICOS OU GPCRS (RECEPTORES ACOPLADOS A PROTEÍNA 
 G) 
 ➔ CATALÍTICOS OU ENZIMÁTICOS 
 ➔ CITOPLASMÁTICOS 
 ★ IONOTRÓPICOS OU CANAIS IÔNICOS 
 -canais presentes nas membranas celulares, que, de modo seletivo, permitem a passagem 
 de determinados íons, e que são induzidos a se abrir ou se fechar por uma variedade de 
 mecanismos; 
 -possuem 5 domínios intramembranosos (2 alfa, 1 beta, 1 gama, 1 delta); 
 -Controle preciso dos fluxos de Na+, Ca+2 , K+, Cl-; 
 - há 3 tipos: 
 1. canais ionicos controlados por ligantes - ativado quando se liga a um ligante; 
 ex. acetilcolina na membrana pós sináptica para gerar a contraçao muscular; 
 receptores Nicotínicos ou NAChR, GABAa - responsável por mediar os efeitos do 
 ácido gama-aminobutírico ( GABA ), o principal neurotransmissor inibidor no cérebro ; 
 Além do sítio de ligação para o GABA, o complexo receptor GABA A parece ter sítio 
 de ligação alostéricos distintos para benzodiazepinas , barbitúricos , etanol , 
 anestésicos inalatórios, furosemida ; GABA é o ligante endógeno que se liga à 
 subunidade alfa desse receptor, que causa a abertura do receptor GABAa, uma vez 
 ligado o GABA, o complexo receptor-proteína provoca mudanças na conformaçãoda membrana, o que acaba promovendo a abertura dos poros, a fim de permitir 
 infuxo de íons cloreto (Cl - ) e estabelece um gradiente eletroquímico . Devido à 
 inversão de potencial do cloreto, na maior parte dos neurônios fica mais negativo do 
 que o repouso membrana potencial, a ativação de receptores GABA A tende a 
 estabilizar o potencial de repouso, e pode tornar mais difícil para os 
 neurotransmissores excitatórios depolarizar o neurônio e gerar um potencial de 
 ação , pois a entrada de cloreto torna o meio intracelular mais negativo deixando a 
 célula hiperpolarizada, ou seja, em repouso. 
 O efeito obtido é tipicamente inibitório, reduzindo a atividade do neurônio; ex. de 
 fármacos que ativam esses receptores gaba > benzodiazepínicos como o 
 diazepam, fenobarbital, tiopental; , NMDAR (ativado pelo ácido glutâmico 
 (glutamato)/Aspartato e seu agonista exógeno NMDA), 5HT-3 (receptor do hormonio 
 serotonina) ; 
https://pt.wikipedia.org/wiki/GABA
https://pt.wikipedia.org/wiki/C%C3%A9rebro
https://pt.wikipedia.org/wiki/S%C3%ADtio_de_liga%C3%A7%C3%A3o
https://pt.wikipedia.org/wiki/Benzodiazepina
https://pt.wikipedia.org/wiki/Barbit%C3%BAricos
https://pt.wikipedia.org/wiki/Etanol
https://pt.wikipedia.org/wiki/Anest%C3%A9sico
https://pt.wikipedia.org/wiki/Furosemida
https://pt.wikipedia.org/wiki/Gradiente_eletroqu%C3%ADmico
https://pt.wikipedia.org/wiki/Despolariza%C3%A7%C3%A3o
https://pt.wikipedia.org/wiki/Neur%C3%B4nio
https://pt.wikipedia.org/wiki/Potencial_de_a%C3%A7%C3%A3o
https://pt.wikipedia.org/wiki/Potencial_de_a%C3%A7%C3%A3o
 2. canais ionicos controlados por voltagem - regulados por alterações no potencial 
 transmembranas ou gradiente de voltagem; eles respondem a um estímulo elétrico; 
 nesse caso canais ionicos são abetos ou fechados por influencia de uma mudança 
 de voltagem na célula; 
 ex. na contração muscular a acetilcolina causa abertura dos canais de sódio 
 causando influxo de sódio para dentro da célula, isso gera uma mudança no 
 potencial de membrana da célula tornando dentro dela mais positivo do que fora, 
 gerando um potencial de ação. Dessa forma o impulso nervoso se propaga 
 estimulando a contração; 
 uso do desfibrilador - no paciente é aplicada uma corrente elétrica muito alta para 
 causar a mudança de voltagem do coração muito rápido para estimular sua 
 contraçao; 
 Canais Na+, canais Ca+2 do tipo L; 
 canal TRPV - receptor da dor; 
 3. canais ionicos regulados por segundo mensageiro - a ligação do ligante ao 
 receptor transmembrana com domínio citosólico acoplado a proteína G resulta na 
 geração de um segundo mensageiro (proteínas quinases - pk; e suas subunidades), 
 e este regula a condutância ionica do canal; 
 ex: alguns canais Na+, Ca+2 , K+, Cl- 
 ★ CATALÍTICOS OU ENZIMÁTICOS 
 -são receptores que possuem domínios intracelulares associados a enzimas; 
 -as principais são: tirosina cinase e fosfatase; 
 -consiste em uma proteína que pode formar dímeros ou complexos de subunidades 
 múltiplos. Quando ativados, esses receptores sofrem alterações conformacionais, 
 resultando em aumento da atividade enzimática no citosol, dependendo de sua estrutura e 
 função 
 1. Receptores enzimáticos tirosina cinase (RTKs) - No estado inativo, os 
 receptores são monômeros, mas quando ocorre o acoplamento do ligando estimula 
 a dimerização do receptor e a fosforilação cruzada dos domínios de cinase em 
 várias moléculas de tirosina. Algumas dessas moléculas de tirosina estão 
 localizadas na alça de ativação da cinase e sua fosforilação ativa ainda mais a 
 cinase do receptor; A fosforilação das tirosina forma pontos de ancoragem para os 
 domínios SH2 existentes em grande quantidade de proteínas sinalizadoras; As 
 moléculas recrutadas às proteínas que contêm fosfotirosina por seus domínios SH2 
 incluem a PLCγ, que aumenta os níveis intracelulares do CA2+ e ativa a PKC; 
 Além de recrutar enzimas, as proteínas apresentadoras de fosfotirosina podem atrair 
 moléculas adaptadoras que contêm domínios SH, mas são inativas, inclusive Grb2 
 que, por sua vez, atraem fatores de permuta do nucleotídeo guanina (GEFs) 
 como o Sos, que pode ativar a pequena proteína de ligação do GTP conhecida como 
 Ras. Todas essas GTPases pequenas são ativadas pelos GEFs; Por sua vez, a 
 ativação dos membros da família Ras resulta na ativação de uma cascata de 
 proteinocinases conhecida como via das proteinocinases ativadas por mitógeno 
 (cinase MAP, ou MAPK). A ativação da via da MAPK é um dos principais 
 mecanismos usados pelos receptores dos fatores de crescimento para enviar sinais 
 ao núcleo e estimular o crescimento celular. A primeira enzima dessa via é a Rap, 
 que é uma cinase-cinase-cinase MAP (MKKK). A Rap fosforila e ativa uma 
 cinase-cinase MAP (MKK) denominada MEK. A MEK fosforila uma cinase MAP 
 conhecida como ERK. A ERK fosforila alguns fatores de transcrição do núcleo, 
 inclusive Elk-1 e CREB, de forma a regular a transcrição dos genes e estimular a 
 proliferação celular; 
 fármacos que atuam como receptores nessa família diversa incluem a insulina 
 usada no tratamento do diabetes melito e o imatinibe (uma pequena molécula 
 inibidora de proteinocinase) desenvolvido para inibir tirosinocinases receptoras e não 
 receptoras; O imatinibe é usado para tratar leucemia mielógena crônica e vários 
 tumores sólidos como linfoma que expressam tirosinocinases desreguladas. 
 ex. receptores de hormonios como insulina e de vários fatores de crescimento, fator 
 de crescimento derivado das plaquetas (PDGF), fator de crescimento neural 
 (NGD), fator de crescimento fibroblástico, fator de crescimento do endotélio vascular 
 (VEGF); 
 2. Receptores enzimáticos tirosina fosfatase - fosforila resíduos de serina/treonina 
 quinase; fosforila resíduos de serina e/ou treonina; 
 No estado basal, essas pro teí nas são monômeros; depois do acoplamento de um 
 ligando agonista, estas pro teí nas dimerizam e resultam na fosforilação do domínio 
 de cinase do monômero tipo I, que ativa o receptor. Em seguida, o receptor ativado 
 fosforila uma proteína reguladora gênica conhecida como Smad. quando é 
 fosforilada pelo receptor ativado de uma molécula de serina, a Smad dissocia-se do 
 receptor, migra ao núcleo, combina-se com fatores de transcrição e regula os genes 
 responsáveis pela morfogênese e transformação. Também existem Smads 
 inibitórias (isoformas Smad6 e Smad7), que competem com as Smads fosforiladas 
 para interromper a sinalização. 
 3. JAK-STAT OU CINASE DE JANUS - células expressam uma família de 
 receptores para citocinas como γ-interferona e hormônios como o hormônio do 
 crescimento e a prolactina , que enviam sinais ao núcleo por uma via mais direta 
 que as tirosinocinases receptoras; Esses receptores não têm atividade enzimática 
 intrínseca, mas o domínio intracelular liga-se a uma tirosinocinase intracelular 
 independente, conhecida como cinase de Janus(JAK); Com a dimerização 
 induzida pelo acoplamento do ligante, as JAKs fosforilam outras proteínas 
 conhecidas como transdutores de sinais e ativadores da transcrição (STATs), 
 que se transferem ao núcleo e regulam a transcrição; Nos mamíferos, existem 
 quatro JAKs e seis STATs que, dependendo do tipo celular e do sinal, combinam-se 
 diferentemente para ativar a transcrição dos genes; 
 EX. prolactina parece utilizar a JAK1, a JAK2 e a STAT5 para estimular a produção 
 de leite. 
 4. RECEPTOR TOLL (TLR) - sinalização relacionada com o sistema imune inato é 
 realizada por uma família com mais de 10 receptores transmembrana simples; 
 reconhecimento de PAMPS (padroes moleculares associados à patógenos) > essas 
 moléculas são aquelas que o corpo não expressa daí ele acha estranho e 
 desenvolve uma resposta; 
 expressos em grandes quantidades nas células hematopoiéticas; Em uma única 
 cadeia polipeptídica, esses receptores contêm um grande domínio de acoplamento 
 do ligando extracelular, um domínio transmembrana curto e uma região 
 citoplasmática conhecida como domínio TIR , que não possui atividade enzimática 
 intrínseca; ligantes do TLR são formados por inúmeros produtos originados dos 
 patógenos, inclusive lipídeos, peptidoglicanos, lipopeptídeos e vírus ; A ativação 
 desses receptores gera uma resposta inflamatória contra os microrganismos 
 patogênicos; a primeira etapa da ativação do TLR por ligandos é a dimerização que, 
 por sua vez, estimula a ligação das proteínas sinalizadoras ao receptor para formar 
 um complexo de sinalização. A dimerização induzida pelo ligando recruta uma série 
 de proteínas adaptadoras ao domínio TIR intracelular, inclusive a Mal e a proteína 
 de diferenciação mieloide (MyD88), que por sua vez recrutam cinases associadas 
 às interleucinas conhecidas como IRAKs . As IRAKs se autofosforilam no complexo 
 e, em seguida, formam um complexo mais estável com a MYD88 . A reação de 
 fosforilação também recruta o TRAF6 ao complexo, que facilita a interação com 
 uma ligase de ubiquitina que acopla uma molécula de poliubiquitina à TRAF6. 
 Agora, esse complexo pode interagir com a proteinocinase TAK1 e a proteína 
 adaptadora TAB1. A TAK1 faz parte da família das cinases MAP, que ativa as 
 cinases NF-κB; a fosforilação dos fatores de transcrição do NF-κB resulta na sua 
 transferência ao núcleo e na ativação transcripcional de vários genes 
 pró-inflamatórios; 
 presentes nas células de defesa do hospedeiro (macrófagos, neutrófilos, linfócitos B, 
 responsáveis pelo reconhecimento de estruturas microbianas e na geração de 
 sinais, que levam à produção de citocinas proinflamatórias essenciais para a 
 ativação das respostas imunes inatas. 
 5. RECEPTOR TNF-ALFA - fator de necrose tumoral α; mecanismo de ação da 
 sinalização aos fatores de transcrição NF-κB é muito semelhante ao utilizado pelos 
 receptores tipo Toll, porque o domínio intracelular do receptor não possui atividade 
 enzimática. 
 relacionado a resposta 1 da inflamação; 
 O tnf-alfa é um grupo de citocinas capaz de provocar a morte de células ( apoptose ) 
 tumorais e que possuem ações pró-inflamatórias. O TNF-α é secretado 
 principalmente por macrófagos ; 
 Após ser produzido e liberado, o TNF-α irá ligar-se a receptores específicos de TNF 
 (rTNF) I e II. Após ligar-se a seus receptores o TNF-α vai estimular a transcrição e a 
 produção da enzima Ik B quinase, a qual irá produzir o fator nuclear kB (NF-kB). O 
 NF-kb, quando ativado, irá agir no núcleo da célula, induzindo a produção de 
 diversas proteínas envolvidas nas respostas inflamatória e imunológica 
 responsáveis pelas principais ações biológicas do TNF-α. 
 Os receptores de TNF (principalmente o rTNF-II) podem, ainda, desencadear o 
 gatilho para a apoptose. 
 o principal efeito fisiológico do TNF-α é promover a resposta imune e a inflamatória 
 por meio do recrutamento de neutrófilos e monócitos para o local da infecção, além 
 de ativá-los. 
 receptor transmembrana simples com domínio extracelular de acoplamento do 
 ligando, um domínio transmembrana e um domínio citoplasmático conhecido como 
 domínio da morte ; O TNF-α liga-se a um complexo formado pelos receptores 1 e 2 
 do TNF. Com a trimerização, os domínios da morte ligam-se à proteína adaptadora 
 TRADD , que recruta a proteína 1 de interação com o receptor (RIP1) para formar 
 um complexo receptoradaptador na membrana. A RIP1 é uma proteína 
 poliubiquinada e resulta no recrutamento da cinase TAK1 e do complexo da cinase 
 IκB (IKK) para as moléculas ubiquinadas; A alça de ativação da IKK é fosforilada no 
 complexo e, por fim, resulta na liberação da IκBα do complexo de forma a permitir 
 que o heterodímero p50/p65 do complexo seja transferido ao núcleo e ative a 
 transcrição dos genes pró-inflamatórios; 
 ex. anticorpos monoclonais humanizados contra o próprio TNF-α ( infliximabe e 
 adalimumabe ) são importantes para o tratamento da artrite reumatoide e da doença 
 de Crohn (inflamação do intestino); eles inibem o TNF-alfa pois nessas doenças ele 
 está aumentado causando muita inflamação e outros sintomas; esses 
 medicamentos são usados em doenças auto-imunes e inflamatórias. 
 ★ RECEPTORES METABOTRÓPICOS OU RECEPTORES ACOPLADOS À 
 PROTEÍNA G (GPCRs) 
 -receptores formados por 7 domínios transmembranais; 
 -atravessam a membrana plasmática de um lado ao outro formando feixes de sete 
 α-hélices; 
 -metade dos GPCRs está dedicado à percepção sensorial (olfato, gustação e visão); 
 -Os receptores restantes regulam um número grande de funções fisiológicas - atividade 
 neural, tensão da musculatura lisa, metabolismo, frequência e força das contrações 
 cardíacas e secreções da maioria das glândulas do corpo; 
https://pt.wikipedia.org/wiki/Citocina
https://pt.wikipedia.org/wiki/Apoptose
https://pt.wikipedia.org/wiki/Macr%C3%B3fago
 -Ligantes: neurotransmissores como ACh, aminas biogênicas como a NE (noradrenalina), 
 todos os eicosanoides e outras moléculas sinalizadoras lipídicas, hormônios peptídicos, 
 opioides, aminoácidos como o GABA e muitos outros ligandos peptídicos e proteicos; 
 -são reguladores importantes da atividade neural do SNC e são os receptores dos 
 neurotransmissores do sistema nervoso autônomo periférico; 
 ex. a ACh liberada pelo sistema nervoso parassimpático regula as funções das glândulas e 
 da musculatura lisa por sua atuação nos receptores muscarínicos; A NE liberada pelo 
 sistema nervoso simpático interage com os receptores α e β-adrenérgicos e regula a 
 função cardíaca e o tônus da musculatura lisa dos vasos sanguíneos; 
 - são os alvos de muitos fármacos; 
 -talvez metade de todos os fármacos usados sob prescrição (exceto antibióticos) atue 
 nestes receptores . 
 -GPCRs ligam-se a uma família de proteínas reguladoras da ligaçãoao GTP - proteínas G 
 > são transdutores de sinais, que transmitem a informação de que o agonista está ligado ao 
 receptor de uma ou mais proteínas efetoras; 
 -Os efetores regulados pelas proteínas G incluem enzimas como adenililciclase, 
 fosfolipase C, fosfodiesterase do GMP cíclico (PDE6) e canais iônicos da membrana 
 seletivos para Ca2+ e K+ ; 
 -O heterotrímero da proteína G é formado de uma subunidade α para ligação do 
 nucleotídeo guanina, que possibilita o reconhecimento específico dos receptores e dos 
 efetores; um dímero associado a subunidades β e γ (parte beta-gama), que ajuda a 
 realizar a localização na membrana do heterotrímero de proteína G por fenilação da 
 subunidade γ. 
 -No estado basal do complexo receptor-heterotrímero → a subunidade α contém o GDP 
 ligado e o complexo α-GDP:βγ está acoplado ao receptor sem o ligando; 
 -família das proteínas G é formada de 23 subunidades α, 7 subunidades β e 12 
 subunidades γ > As subunidades α formam quatro famílias ( Gs, Gi , Gg e G12/13 ), que são 
 responsáveis pelo acoplamento dos GPCRs aos efetores relativamente diferentes . 
 -A subunidade α da Gs sempre ativa o segundo mensageiro adenililciclase ou 
 adenilato ciclase , abrindo canais de cálcio; 
 - a subunidade α da Gi pode inibir algumas isoformas da adenililciclase, portanto não 
 abre canais de cálcio; abre canais de potássio; 
 - a subunidade alfa da Gq ativa as fosfolipase Cβ ; 
 - a subunidade alfa da G0 inibe canais de cálcio; 
 - as subunidades α da G12/13 ligam-se aos fatores de permuta do nucleotídeo guanina 
 (GEFs), inclusive p115RhoGEF para as pequenas proteínas de ligação do GTP como Rho 
 e Rac. 
 -exemplos de moléculas que atuam por meio desses receptores: insulina, adrenalina; 
 1. Ativação das proteínas G: Quando um agonista liga-se a um GPCR, há uma 
 alteração de conformação no receptor. Essa alteração de conformação faz com que 
 a subunidade α da proteína G troque o GDP que tem acoplado pelo GTP. A ligação 
 do GTP ativa a subunidade α e faz com que ela libere o dímero βγ e o receptor; 
 deste modo, a subunidade alfa ligada ao GTP e o heterodímero βγ 
 transformam-se em moléculas sinalizadoras ativas ; A interação do GPCR ligado ao 
 agonista com a proteína G é transitória; depois da ativação de uma proteína G, o 
 receptor é liberado com as outras proteínas G. 
 Dependendo do tipo de subunidade α, a forma ativa ligada ao GTP liga-se e regula 
 efetores como a adenililciclase (por meio da subunidade α da Gs) ou a fosfolipase 
 Cβ (via subunidade α da Gq); 
 A subunidade βγ pode regular muitos efetores, inclusive canais iônicos e enzimas 
 como a PI3-K; 
 A proteína G permanece ativa até que o GTP ligado à subunidade α seja hidrolisado 
 em GDP. 
 A subunidade α é modulada por uma família de proteínas conhecidos como 
 reguladores da sinalização da proteína G (RGSs) > aceleram acentuadamente a 
 hidrólise do GTP e são alvos farmacológicos potencialmente atraentes; Quando o 
 GTP ligado à subunidade α é hidrolisado em GDP, a subunidade βγ e o receptor 
 recombinam-se para formar o complexo basal inativo (receptor-heterotrímero de 
 proteína G), que pode ser reativado por outra reação de acoplamento do ligando; 
 2. Tipos de Segundos mensageiros 
 ➔ AMP cíclico > sintetizado pela adenililciclase sob o controle de algumas 
 GPCRs: a estimulação é mediada pela subunidade α da Gs e a inibição pela 
 subunidade α da Gi; AMP cíclico gerado pelas adenililciclases tem três alvos 
 principais na maioria das células – proteinocinase dependente do AMP 
 cíclico (PKA); fatores de permuta do nucleotídeo guanina regulados 
 pelo AMP cíclico, conhecidos como EPACs (fatores de permuta 
 ativados diretamente pelo AMPc); e via de fosforilação da PKA, um fator 
 de transcrição conhecido como CREB (proteína de ligação do elemento 
 de resposta do AMPc); Nas células com funções especializadas, o AMPc 
 pode ter outros alvos como os canais iônicos controlados por nucleotídeo 
 cíclico, fosfodiesterases reguladas por nucleotídeo cíclico (PDEs) e vários 
 transportadores ABC (MRP4 e MRP5) para os quais o AMPc funciona como 
 substrato; 
 exemplos de hormônios que usam esse sistema de segundo mensageiro de 
 adenililciclase - AMPc > hormonio adrenocorticotrópico (ACTH), 
 angiotensina II, hormonio liberador de corticotropina (CRH), FSH, glucagon, 
 HCE, LH, secretina, somatostatina, TSH, vasopressina (receptor v2, células 
 espiteliais); 
 ➔ PKA > O alvo mais conhecido do AMP cíclico; consiste em duas 
 subunidades catalíticas ligadas reversivelmente a um dímero da subunidade 
 reguladora (R) para formar um complexo heterotetramérico (R2C2). Com as 
 concentrações baixas de AMPc, as subunidades R inibem as subunidades 
 C; deste modo, a holoenzima fica inativa. Quando a AC é ativada e as 
 concentrações do AMPc aumentam, quatro moléculas do AMP cíclico 
 ligam-se ao complexo R2C2, duas para cada subunidade R, provocando 
 uma alteração de conformação das subunidades R, que reduz sua afinidade 
 pelas subunidades C e causa sua ativação; As subunidades C ativas 
 fosforilam as moléculas de serina e treonina dos substratos proteicos 
 específicos; PKA pode fosforilar uma variedade de alvos fisiológicos, 
 inclusive enzimas metabólicas, proteínas transportadoras e várias outras pro 
 teínas reguladoras, inclusive outras proteinocinases, canais iônicos e fatores 
 de transcrição. 
 Por exemplo, a fosforilação da proteína de ligação do elemento de resposta 
 do AMPc (CREB) na serina recruta a proteína de ligação do CREB (CBP), 
 que é uma histona-acetiltransferase que interage com a RNA-polimerase II 
 (POLII) e aumenta a transcrição de cerca de 105 genes que contêm a 
 molécula do elemento de resposta do AMPc (CRE) em suas regiões 
 promotoras (p. ex., tirosina-hidroxilase, iNOS, AhR, angiotensinogênio, 
 insulina, receptor dos glicocorticoides, BC12 e CFTR) 
 ➔ Fatores de permuta do nucleotídeo guanina (GEFs) regulados pelo AMP 
 cíclico > As pequenas proteínas de ligação do GTP são GTPases 
 monoméricas, que funcionam como reguladores fundamentais da função 
 celular; integram os sinais extracelulares provenientes dos receptores da 
 membrana com alterações do citoesqueleto e ativação de diversas vias de 
 sinalização, regulando processos como fagocitose, progressão ao longo do 
 ciclo celular, aderência celular, expressão genética e apoptose; Alguns 
 estímulos extracelulares enviam sinais às pequenas GTPases, diretamente 
 ou por meio de segundos mensageiros como o AMP cíclico. 
 ➔ Ca2+ > mensageiro importante em todas as células e pode regular diversas 
 respostas, inclusive expressão de genes, contração, secreção, metabolismo 
 e atividade elétrica; pode entrar na célula por meio dos canais de cálcio damembrana plasmática ou ser liberado das reservas intracelulares por 
 hormônios ou fatores de crescimento; De forma a desempenhar seu papel 
 como sinal, o nível basal do Ca2+ celular é mantido na faixa de 100 n pelas 
 bombas de Ca2+ da membrana, que expulsam o íon para o espaço 
 extracelular, e por uma CA2+-ATPase (SERCA) do retículo sarcoplasmático 
 (RS) existente na membrana do retículo endoplasmático (RE) que acumulam 
 o Ca2+ em seus compartimentos de armazenamento no RE/RS. 
 Hormônios e fatores de crescimento liberam o Ca2+ do seu compartimento 
 de armazenamento intracelular (RE) por uma via de sinalização que começa 
 com a ativação da fosfolipase C na membrana plasmática ; Os GPCRs 
 que se ligam à Gq ou Gi ativam a PLCβ por ativação da subunidade α da 
 proteína G ; Depois de ativados, a subunidade α ligada à Gq-GTP e o dímero 
 βγ podem ativar algumas isoformas da PLCβ. 
 Hormônios e fatores de crescimento liberam o Ca2+ do seu compartimento 
 de armazenamento intracelular (RE) por uma via de sinalização que começa 
 com a ativação da fosfolipase C na membrana plasmática, da qual existem 
 duas formas principais (PLCβ e PLCγ). Os GPCRs que se ligam à Gq ou Gi 
 ativam a PLCβ por ativação da subunidade α da proteína G e liberação do 
 dímero βγ. Depois de ativados, a subunidade α ligada à Gq-GTP e o dímero 
 βγ podem ativar algumas isoformas da PLCβ. 
 As PLCs são enzimas citossólicas que se transferem à membrana 
 plasmática depois da estimulação do receptor. Quando estão ativadas, essas 
 enzimas hidrolisam um pequeno fosfolipídeo da membrana 
 (fosfatidilinositol-4,5-bifosfato - IP2) para gerar dois sinais intracelulares: 
 inositol-1,4,5-trifosfato (IP3) e o lipídeo diacilglicerol (DAG). Essas duas 
 moléculas desencadeiam os eventos de sinalização por ativação das 
 famílias de proteinocinases . O DAG ativa diretamente os membros da 
 família das proteinocinases C (PKCs). O IP3 difunde-se ao RE, onde ativa 
 o receptor do IP3 na membrana do RE e causa liberação do cálcio 
 armazenado nesta estrutura. A liberação do Ca2+ dessas reservas 
 intracelulares aumenta em muitas vezes os níveis deste íon no citoplasma 
 depois de alguns segundos e ativa as enzimas sensíveis à calmodulina, 
 inclusive a PDE AMP cíclico e uma família de proteinocinases sensíveis ao 
 Ca2+/calmodulina (p. ex., fosforilasecinase, cinase da cadeia leve da miosina 
 e cinases CaM II e IV); Dependendo da função diferenciada das células, as 
 cinases sensíveis ao Ca2+/calmodulina e a PKC podem regular a maior 
 parte dos eventos subsequentes que ocorrem nas células ativadas. Por 
 exemplo, a liberação do transmissor simpático norepinefrina nas células 
 musculares lisas dos vasos sanguíneos estimula os receptores 
 α-adrenérgicos, que ativa a via da Gq-PLC-IP3, provoca a liberação do Ca2+ 
 e resulta na contração por estimulação da cinase de cadeia leve de miosina 
 sensível ao Ca2+/calmodulina, de forma a fosforilar a subunidade reguladora 
 da proteína contrátil miosina. A liberação do Ca2+ do RE estimulada pelo IP3, 
 sua recaptação e a recomposição das reservas de Ca2+ do RE são 
 reguladas por outro grupo de canais de Ca2+. O receptor do IP3 é um canal 
 de Ca2+ controlado por ligando presente em concentrações altas nas 
 membranas do RE; 
 ex. de hormonios que usam esse sistema de segundo mensageiro PLC > 
 angiotensina II (musculo liso vascular), catecolaminas (receptore alfa), 
 hormonio liberador de gonadotropinas (GnR4), hormonio liberador do 
 hormonio de cresciment, ocitocina, hormonio de liberação do hormonio da 
 tireóide, vasopressina (receptor V1, músculo liso vascular); 
 ★ RECEPTORES CITOPLASMÁTICOS 
 -o ligante atravessa a membrana plasmática e se liga no receptor presente no citoplasma, 
 daí o complexo ligante+receptor entra no núcleo e se liga ao material genético da célula, 
 podendo alterar a codificaçao de proteínas 
 ex. cortisol (hormonios esteroides); 
 Tamoxifeno é um fármaco usado para o tratamento de cancer de mama, pois ele é um 
 antagonista de estrógeno; 
 ● Mecanismos não celulares de açao dos fármacos 
 1. efeitos físicos - ex. propriedades protetoras, adsorventes e lubrificantes aplicados à 
 pele ou para impedir a absorção de substâncias; 
 2. Reações químicas - ex. neutralização do HCL gástrico por antiacidos; 
 3. Fisicoquímicos - podem alterar as propriedades biofísicas de fluídos específicos. por 
 ex. tensoativos, detergentes, antissépticos como clorexidine; 
 4. Modificação da composição dos fluídos corporais - as substâncias podem exercer 
 influência osmótica na membrana celular; 
 ex. manitol, cataplasmas. soluções eletrolíticas como o soro, sais acidificantes e 
 alcalinizantes para alterar o ph da urina.