Febre, inflamação e infecção (parte 1.2)

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Dengue e arboviroses
Dengue e arboviroses
Arbovirose urbana mais prevalente nas Américas
Atinge principalmente os países tropicais e
subtropicais
Causada por um vírus de RNA do gênero Flavivirus
e da família Flaviviridae
No Brasil -> trasmissão da dengue ocorre pela
picada das fêmeas infectadas da espécie Aedes
aegypti 
4 sorotipos circulantes na população -> DENV-1,
DENV-2, DENV-3 e o DENV-4
Em termos de virulência, o 2 é o que mais se
destaca, seguido pelo 3, depois o 4 e, por último, o
sorotipo 1
Doença de notificação compulsória -> notificar
casos confirmados e suspeitos
Epidemiologia da dengue
Dengue e arboviroses
Epidemiologia da dengue
Dengue e arboviroses
1ª infecção:
 Picada da fêmea do Aedes aegypti infectada -> inoculação do vírus na
corrente sanguínea
 Vírus desloca-se para monócitos, linfócitos e musculatura esquelética
 Vírus utiliza maquinaria viral para se multiplicar
 Novos vírus são liberados na corrente sanguínea
 Disseminação sistêmica do vírus
 Estímulo da produção de citocinas pró-inflamatórias (fase sintomática da
doença) -> TNF-alfa e IL-6 
 Inflamação e aumento da permeabilidade da parede vascular
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Fisiopatogenia da dengue
Dengue e arboviroses
Infecção sequencial:
 Indivíduos já possuem anticorpos heterólogos subneutralizantes da classe IgG adquiridos da
infecção anterior
Picada da fêmea do Aedes aegypti infectada -> inoculação do vírus na corrente sanguínea
 Anticorpos formam imunocomplexos com o vírus
 Imunocomplexos são fagocitados por fagócitos mononucleares
 Infecção celular e replicação viral
 Mobilização de mais fagócitos pela ativação de linfócitos TCD4+ e TCD8+ e IFN-gama e
disseminação sistêmica do vírus -> medula óssea, fígado, baço
 Mediadores inflamatórios liberados pelo sistema imune -> lesão vascular (perda de plasma e
hemorragia)
 Aumento de TNF-alfa -> trombocitopenia
 Aumento de IL-6 -> febre
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Fisiopatogenia da dengue
Dengue e arboviroses
Infecções podem ser sintomáticas (oligossintomáticas a grave) ou
assintomáticas
Fase febril:
- Febre > ou igual a 38°C é a primeira manifestação -> início abrupto, duração de 2-7
dias
- Cefaleia, astenia, mialgia, dor retro-orbitária
- Anorexia, náuseas, vômitos e diarreia
- Lesão exantemática tipo maculopapular com ou sem prurido -> face, tronco,
membros, regiões palmares e plantares
- Maioria dos pacientes se recupera após fase febril
Quadro clínico da dengue
Dengue e arboviroses
Fase crítica:
- Inicia com declínio da febre
(defervescência) -> 3º e 7º dia
- Podem surgir sinais de
alarme para gravidade 
- Possível ocorrência de
choque por extravasamento
plasmático
Quadro clínico da dengue
Dengue e arboviroses
Dengue grave:
- Extravasamento plásmático pronunciado -> acúmulo de líquido e
hemorragias graves
- Disfunção orgânica -> coração, pulmões, rins, fígado e SNC
- Derrame pleural e ascite
- Aumento do hematócrito e redução dos níveis de albumina sérica
- Choque (quando volume crítico de plasma é perdido por
extravasamento) -> rápida instalação (4º-5º dia) e curta duração (12-24h)
- Acidose metabólica e coagulação intravascular disseminada
Quadro clínico da dengue
Dengue e arboviroses
Quadro clínico da dengue
Dengue e arboviroses
Fase de recuperação:
- 24-48h após fase crítica -> reabsorção gradual do fluido que havia
extravasado para o compartimento extravascular
- Melhora do estado geral do paciente
- Retorno progressivo do apetite
- Redução de sintomas gastrointestinais
- Estabilizção do estado hemodinâmico
- Melhora do débito urinário
- Exantema com ou sem prurido pode persistir
- Comum ocorrência de bradicardia e mudança no eletrocardiograma
Quadro clínico da dengue
Dengue e arboviroses
Clínico, epidemiológico e laboratorial
Diagnóstico laboratorial:
Exames específicos
- Métodos diretos: isolamento viral ou RT-PCR
- Métodos indiretos: ELISA para pesquisa deanticorpos neutralizantes IgM ou de antígeno NS1, teste de
neutralização por redução de placas (PRNT), inibição da hemoaglutinação (IH), estudo anatomopatológico
seguido de pesquisa de antígenos virais por imunohistoquímica (IHQ)
OBS: antígeno NS1 (teste rápido) -> marcador de fase aguda da infecção, mesmo antes do aparecimento dos
anticorpos das classes IgM e IgG, encontrado com 24 horas após o início dos sintomas e detectável até o 3º
dia da infecção (resultado negativo não exclui diagnóstico)
Exames inespecíficos
- Hemograma: leucopenia, linfocitopenia, presença de linfócitos atípicos, alterações nas transaminases e
número de plaquetas normal ou diminuído (em caso de dengue hemorrágica ocorre plaquetopenia abaixo de
100.000 plaquetas/mm³)
Diagnóstico da dengue
Dengue e arboviroses
Diagnóstico da dengue
Dengue e arboviroses
Combate ao mosquito (principal forma)
-> eliminação de criadouros,
saneamento básico, uso racional de
inseticidas
Usar calça comprida e blusa de manga
comprida em tempos de epidemia
Passar repelente diariamente nas áreas
expostas do corpo
Telas de proteção em todas as janelas e
portas da casa
Evitar ir em locais com epidemia da
dengue
 Prevenção da dengue
Dengue e arboviroses
Tratamento da dengue
Dengue e arboviroses
Tratamento da dengue
Dengue e arboviroses
Iniciar hidratação dos pacientes de imediato de acordo com a classificação, enquanto aguarda exames laboratoriais
Grupo A:
- Hidratação oral para pacientes do grupo A e B
- Hidratação venosa para pacientes dos grupos C e D
- Exames laboratoriais complementares a critério médico
-Paracetamol ou dipirona -> não utilizar AAS ou outros AINEs
- Repouso
- Hidratação oral de adultos: 60 ml/kg/dia (1/3 com solução salina e 2/3 restantes com ingestão de líquidos caseiros como
água, suco de frutas, soro caseiro, chás, água de coco etc.)
- Hidratação oral em crianças até 10 kg: 130 ml/kg/dia (1/3 na forma de soro de reidratação oral (SRO) e o restante através
da oferta de água, sucos e chás)
- Hidratação oral em crianças de 10 a 20 kg: 100 ml /kg/dia (1/3 na forma de soro de reidratação oral (SRO) e o restante
através da oferta de água, sucos e chás)
- Hidratação oral em crianças acima de 20 kg: 80 ml/kg/dia (1/3 na forma de soro de reidratação oral (SRO) e o restante
através da oferta de água, sucos e chás)
Tratamento da dengue
Dengue e arboviroses
Grupo B:
Grupo C:
- Solicitar exames complementares -> hemograma completo (obrigatório para todos os pacientes) e sorologia
- Deixar paciente em observação até resultado dos exames
- Paracetamol ou dipirona
- Hidratação oral conforme recomendado para grupo A
- Iniciar reposição volêmica imediata -> 10 ml/kg de soro fisiológico na primeira hora
- Exames complementares obrigatórios -> hemograma e dosagem de albumina sérica e transaminases
- Radiografia de tórax e USG abdominal
- Solicitação de outros examens conforme necessidade
- Reavaliação clínica dos sinais vitais
- Manter a hidratação de 10 ml/kg/hora, na segunda hora, até a avaliação do hematócrito que deverá ocorrer em duas horas (após a
etapa de reposição volêmica)
- Repetir a fase de expansão até três vezes caso não haja melhora do hematócrito ou dos sinais hemodinâmicos
- Se houver melhora clínica e laboratorial após a(s) fase(s) de expansão, iniciar a fase de manutenção -> 1ª rimeira fase: 25 ml/kg em
6 horas; 2ª fase: 25 ml/kg em 8 horas, sendo 1/3 com soro fisiológico e 2/3 com soro glicosado
- Exames para confirmação de dengue são obrigatórios para os pacientes do grupo C, mas não são essenciais para conduta clínica
Tratamento da dengue
Dengue e arboviroses
Grupo D:
- Iniciar imediatamente fase de expansão rápida parenteral -> solução salina isotônica: 20 ml/kg em até 20 minutos
- Exames complementares obrigatórios -> hemograma e dosagem de albumina sérica e transaminases
- Radiografia de tórax e USG abdominal
- Solicitação de outros examens conforme necessidade
- Reavaliação clínica dos sinais vitais
- Repetir a fase de expansão até três vezes caso não haja melhora do hematócrito ou dos sinais hemodinâmicos
- Se o hematócrito estiver em ascensão,após a reposição volêmica adequada –> utilizar expansores plasmáticos
(albumina 0,5-1 g/kg)
- Na presença de hemorragia -> transfundir concentrado de hemácias (10 a 15 ml/kg/dia)
- Na presença de coagulopatias -> avaliar necessidade de uso de plasma fresco (10 ml/kg), vitamina K endovenosa e
crioprecipitado (1 U para cada 5-10 kg)
- Considerar a transfusão de plaquetas nas seguintes condições: sangramento persistente não controlado, depois de
corrigidos os fatores de coagulação e do choque, e com trombocitopenia e INR maior que 1,5 vezes o valor normal
- Exames para confirmação de dengue são obrigatórios para os pacientes do grupo D, mas não são essenciais para
conduta clínica
Tratamento da dengue
Dengue e arboviroses
Causada pelo ZIKV -> arbovírus do gênero
Flavivirus, família Flaviviridae
Em 2015 foram identificados os primeiros casos
do vírus Zika em amostras de soro de pacientes
da cidade de Natal, RN
Vírus Zika circula em outros estados brasileiros
Formas de transmissão do vírus documentadas,
além da vetorial (picada da fêmea do Aedes
aegypti) -> sexual, pós-transfusional e vertical
(transplacentária)
Relacionado a um aumento no número de casos
de microcefalia e síndrome de Guillain-Barré no
Brasil
Doença de notificação compulsória
Epidemiologia da zika
Dengue e arboviroses
Picada do inseto vetor infectado inocula os vírus na pele
Vírus se replicam em fibroblastos da pele e são capturados pelas células dendríticas
e levados para os linfonodos mais próximos, onde infectam monócitos e macrófagos
que entram na corrente sanguínea e disseminam os vírus para vários órgãos
As respostas de células T representam um aspecto crucial da resposta imune
adaptativa à infecção
Vírus possui afinidade com células do SNC
Morte neuronal e a consequente eliminação da massa de células mortas por
fagocitose (neuronofagia) apresentam-se como uma provável explicação para a
redução do volume encefálico observado em milhares de neonatos em regiões com
circulação do vírus da Zika
Fisiopatogenia da zika
Dengue e arboviroses
Período de incubação de 7-10 dias
Autolimitada na maioria das vezes -> 2-7 dias
Infecção pode ser assintomática ou sintomática
Manifestação sintomática pode ter amplo espectro de apresentação:
- Febre baixa (≤38,5°C) ou ausente
- Exantema maculopapular pruriginoso ou não -> distribuição craniocaudal de início precoce
- Conjutivite não purulenta
- Poliartralgia (dor articular) -> em alguns casos podem se estender por até 30 dias de seu início, com um padrão
recidivante
- Edema periarticular (ao redor das articulações)
- Cefaleia
- Linfonodomegalia
- Astenia (fadiga do corpo)
- Mialgia (dor muscular)
- Complicações neurológicas e malformações congênitas
Quadro clínico da zika
Dengue e arboviroses
Clínico, epidemiológico e laboratorial
Diagnóstico laboratorial:
- Métodos diretos: isolamento viral ou RT-PCR
-Métodos indiretos: ELISA para pesquisa deanticorpos 
 IgM/IgG, teste de neutralização por redução de placas (PRNT),
inibição da hemoaglutinação (IH), estudo anatomopatológico
seguido de pesquisa de antígenos virais por imunohistoquímica
(IHQ)
Diagnóstico da zika
Dengue e arboviroses
Combate ao mosquito (principal forma)
-> eliminação de criadouros,
saneamento básico, uso racional de
inseticidas
Usar calça comprida e blusa de manga
comprida em tempos de epidemia
Passar repelente diariamente nas áreas
expostas do corpo
Telas de proteção em todas as janelas e
portas da casa
Evitar ir em locais com epidemia da zika
 Prevenção da zika
Dengue e arboviroses
Repouso relativo, enquanto durar a febre
Estímulo à ingestão de líquidos
Administração de paracetamol ou dipirona em caso de dor ou febre
Não administração de ácido acetilsalicílico
Administração de anti-histamínicos para prurido
Recomendação ao paciente para que retorne imediatamente ao serviço de saúde,
em casos de sensação de formigamento de membros ou alterações do nível de
consciência (para investigação de síndrome de Guillain-Barré e de outros quadros
neurológicos)
Ante a queixa de alteração visual, encaminhamento ao oftalmologista para avaliação
e tratamento
Tratamento da zika
Dengue e arboviroses
Causada pelo CHIKV -> arbovírus da família
Togaviridae e do gênero Alphavirus
Transmissão pela picada das fêmeas
infectadas da espécie Aedes aegypti e
Aedes albopictus, vertical ou transfusional
Nome chikungunya deriva de uma palavra
em Makonde "aquele que se dobra"
No Brasil a transmissão autóctone foi
confirmada no segundo semestre de 2014
Todos os estados do Brasil registram
ocorrência de casos autóctones
Doença de notificação compulsória
Epidemiologia da chikungunya
Dengue e arboviroses
Vírus invade diretamente e se replica
nas articulações
Vírus infecta diretamente a sinóvia e
músculos
Produção de citocina pró-
inflamatórias, quimiocinas e
recrutamento de leucócitos
Artrite crônica deve-se à replicação
viral persistente, RNA viral persistente
que conduz uma resposta inflamatória
e autoimunidade
Fisiopatogenia da chikungunya
Dengue e arboviroses
Fase aguda: fase febril
- Duração de 5-14 dias
- Febre alta de início súbito (>38,5° C) -> contínua, intermitente ou bifásica, e possui curta duração
- Queda de temperatura não é associada à piora dos sintomas, como na dengue 
- Poliartralgia (90% dos casos) -> poliarticular, bilateral, simétrica, acometimento de grandes e pequenas articulações e e, com
frequência, regiões mais distais
- Dorsalgia
- Exantema macular ou maculopapular em tronco e extremidades (inclusive palmas das mãos e pés) -> 2º-5º dia após início da febre
- Outras manifestações cutâneas -> dermatite esfoliativa, lesões vesiculobolhosas, hiperpigmentação, fotossensibilidade, lesões
simulando eritema nodoso e úlceras orais
- Cefaleia
- Mialgia -> leve a moderada
- Fadiga
- Rigidez articular matinal e limitação para realizar atividades cotidianas
- Descompensação de comorbidades
- Prurido -> pode estar presente e ser generalizado ou apenas localizado na região palmoplantar
Quadro clínico da chikungunya
Dengue e arboviroses
Fase pós-aguda: 
Fase crônica: 
- Duração de até 3 meses
- Febre desaparece 
-Pode haver melhora da artralgia (com ou sem recorrências) persistência ou agravamento desta
- Pode ocorrer síndrome do túnel do carpo
- Comprometimento articular costuma ser acompanhado por edema de intensidade variável
- Pode ocorrer astenia, recorrência do prurido generalizado e exantema maculopapular e lesões purpúricas
- Alguns pacientes podem desenvolver doença vascular periférica, fadiga, alopecia e sintomas depressivos
- Duração > 3 meses até 6 anos
- Persistência ou recorrência dos sinais e dos sintomas
- Dor articular, musculo-esquelética e neuropática
- Alguns pacientes poderão evoluir com artropatia destrutiva, semelhante à artrite psoriática ou reumatoide
- Outras manifestações descritas são: fadiga, cefaleia, prurido, alopecia, exantema, bursite, tenossinovite, disestesias, parestesias,
fenômeno de Raynaud, alterações cerebelares, distúrbios do sono, alterações da memória, deficit de atenção, alterações do humor,
turvação visual e depressão
OBS: fatores de risco para cronificação são: idade > 45 anos, artropatia preexistente e maior intensidade do quadro na fase aguda
Quadro clínico da chikungunya
Dengue e arboviroses
Clínico, epidemiológico e laboratorial
Diagnóstico laboratorial:
Exames específicos
- Métodos diretos: isolamento viral ou RT-PCR
-Métodos indiretos: ELISA para pesquisa deanticorpos IgM/IgG, teste de neutralização por
redução de placas (PRNT), inibição da hemoaglutinação (IH), estudo anatomopatológico
seguido de pesquisa de antígenos virais por imunohistoquímica (IHQ)
Exames inespecíficos
- Hemograma -> leucopenia, linfopenia (< 1.000 cels/mm³), trombocitopenia (< 100.000
cels/mm³)
- Proteína C -> elevada
- VHS -> elevado
Diagnóstico da chikungunya
Dengue e arboviroses
Combate ao mosquito (principal forma)
-> eliminação de criadouros,
saneamento básico, uso racional de
inseticidas
Usar calça comprida e blusa de manga
comprida em tempos de epidemia
Passarrepelente diariamente nas áreas
expostas do corpo
Telas de proteção em todas as janelas e
portas da casa
Evitar ir em locais com epidemia da
chicungunya
 Prevenção da chikungunya
Dengue e arboviroses
Não há tratamento antiviral específico para chikungunya
Terapia utilizada: analgesia e suporte
Estimular a hidratação oral dos pacientes
AINEs e corticosteroides não devem ser utilizados na fase aguda da doença
AAS é contraindicado na fase aguda, pelo risco de síndrome de Reye e de sangramento
Fisioterapia e/ou exercícios de intensidade leve ou moderada
Acompanhamento diário das gestantes com suspeita de chikungunya (fase aguda), pelo
risco de sofrimento fetal
Todos os recém-nascidos cujas mães tiveram sintomas iniciados em até sete dias antes
do parto devem ser mantidos internados para observação, pelo período de até 7 dias,
acompanhados da mãe
Tratamento da chiKungunya
Dengue e arboviroses
Causada pelo vírus amarílico -> arbovirus do gênero
Flavivírus e família Flaviridae
Vírus é endêmico em áreas tropicais da África,
América Central e América do Sul
Mosquito da espécie Aedes aegypti -> principal
transmissor da febre amarela urbana
Mosquitos dos gêneros Haemagogus e Sabethes ->
principais transmissores da febre amarela silvestre
Grandes epidemias de febre amarela ocorrem
quando pessoas infectadas introduzem o vírus em
áreas densamente povoadas com alta densidade de
mosquitos e onde a maioria das pessoas tem pouca
ou nenhuma imunidade devido à falta de vacinação
 No Brasil, a doença tem um padrão sazonal -> maior
transmissão entre dezembro e maio
Epidemiologia da febre amarela
Dengue e arboviroses
 Picada do mosquito vetor
 Inoculação do vírus na corrente sanguínea
 Em poucas horas o vírus atinge os nódulos linfáticos regionais
 Nos linfonodos infectam linfócitos e macrófagos, prioritariamente, e iniciam sua replicação
Vírus são levados dos vasos linfáticos para a corrente sanguínea (período virêmico) ->
período de transmissibilidade da doença aos mosquitos vetores (algumas horas até 7 dias)
 Vírus atinge seu órgão-alvo -> fígado
 Vírus invade hepatócitos e células de Küpffer
 Necrose focal seguida de lise envolvendo hepatócitos da parte média dos lóbulos
hepáticos
 Alguns hepatócitos sofrem apoptose e esteatose do tipo micro e multivacuolar
1.
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3.
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Fisiopatogenia da febre amarela
Dengue e arboviroses
Fisiopatogenia da febre amarela
Dengue e arboviroses
Espectro clínico da febre amarela pode variar desde infecções assintomáticas até quadros graves e
fatais
Maioria dos casos corresponde às formas leves ou infecções assintomáticas
É uma doença dinâmica com possibilidade de piora importante em período de horas ou dias ->
evolução para o óbito ocorre em 7 a 14 dias
Período de infecção: 
Período de remissão:
- Duração de 3 dias
- Início súbito
- Sintomas inespecíficos -> febre, calafrios, cefaleia, lombalgia, mialgias generalizadas, prostração,
náuseas e vômitos
- Duração de poucas horas a 2 dias
- Declínio da temperatura 
- Diminuição da intensidade dos sintomas -> sensação de melhora no paciente
Quadro clínico da febre amarela
Dengue e arboviroses
Período toxêmico: 
- Reaparecimento da febre
- Diarreia e vômitos têm aspecto de borra de café
- Insuficiência hepatorrenal -> icterícia, oligúria, anúria e albuminúria
- Manifestações hemorrágicas -> gengivorragias, epistaxe, otorragia,
hematêmese, melena, hematúria, sangramentos em locais de punção venosa
- Prostração intensa
- Comprometimento do sensório -> obnubilação mental e torpor, havendo
evolução para coma e morte
- Sinal de Faget -> dissociação pulso-temperatura 
Quadro clínico da febre amarela
Dengue e arboviroses
Clínico, epidemiológico e laboratorial
Diagnóstico laboratorial:
Exames específicos
- Sorologia com captura de anticorpos IgM pela técnica de ELISA -> a partir do 7º dia de sintoma
- Teste de inibição da hemaglutinação
- Teste de pesquisa de anticorpos da classe IgG pela técnica de ELISA
- Teste de soroneutralização
- Isolamento viral em cultura
- Pesquisa do genoma viral por técnica de RT-PCR
- Pesquisa de antígeno viral por muno-histoquímica com amostra de tecidos
Exames inespecíficos
- Prova de função hepática -> bilirrubina direta e total, aminotransferases
- Prova de função renal -> ureia e creatinina
- Proteína C reativa 
Diagnóstico da febre amarela
Dengue e arboviroses
Não há nenhum medicamento antiviral específico para febre amarela
Tratamento é apenas sintomático
Deve ser realizado sob hospitalização -> paciente deve permanecer em
repouso, com reposição de líquidos e das perdas sanguíneas, quando
indicado
No caso de uso de paracetamol, evitar uso de doses superiores a 3 g/dia
Nas formas graves, o paciente deve ser atendido em unidade de terapia
intensiva (UTI)
 Tratamento de desidratação, falência do fígado e dos rins 
Infecções bacterianas associadas podem ser tratadas com antibióticos
Tratamento da febre amarela
Dengue e arboviroses
Vacinação -> dose única
Controle do mosquito
Preparação de resposta às epidemias
- Exceção de: crianças com menos de 9 meses mulheres
grávidas, pessoas com alergias graves à proteína do ovo,
pessoas como imunodeficiência grave devido aos sintomas de
HIV/aids e outras causas, ou quem possui disfunção na glândula
timo
Prevenção da febre amarela
Dengue e arboviroses
BRASIL. Ministério da Saúde. Secretaria de Vigilância em Saúde. Departamento de Vigilância das Doenças Transmissíveis.
Chikungunya: manejo clínico. Brasília: Ministério da Saúde, 2017. 65 p.
BRASIL. Ministério da Saúde. Secretaria de Vigilância em Saúde. Departamento de Vigilância das Doenças Transmissíveis.
Dengue: diagnóstico e manejo clínico: adulto e criança. 5. ed. Brasília: Ministério da Saúde, 2016. 58 p.
BRASIL. Ministério da Saúde. Secretaria de Vigilância em Saúde. Departamento de Articulação Estratégica de Vigilância em
Saúde. Guia de Vigilância em Saúde. 5. ed. Brasília Ministério da Saúde, 2021. 1.126 p. 
BRASIL. Ministério da Saúde. Secretaria de Vigilância em Saúde. Guia de vigilância epidemiológica. 6. ed. Brasília:
Ministério da Saúde, 2005. 816 p.
OLIVEIRA, E. C. L. et al. Alterações hematológicas em pacientes com dengue. Revista da Sociedade Brasileira de
Medicina Tropical, v. 42, n. 6, p. 682-685, 2009. Disponível em:
https://www.scielo.br/j/rsbmt/a/fGPMvgDv9mz49fwTzLzLrDC/?format=pdf. Acesso em: 05 abr. 2022.
Referências
Reumatologia
Reumatologia
A articulação é composta por:
- Cartilagem articular (hialina): tecido avascular e
desprovido de inervação altamente resistente e elástico
-> 95% macromoléculas (colágeno tipo II e
proteoglicanos) e água e 5% condrócitos
- Osso: estrutura rígida que ajuda no amortecimento do
impacto
- Sinóvia (membrana sinovial): principal tecido de
nutrição e defesa da articulação -> sinoviócitos, células
mononucleares e macrófagos
- Líquido sinovial: lubrificante amarelo transparente da
articulação, rico em ácido hialurônico
- Cápsula fibrosa: isolamento do ambiente intra-articular
- Meninsco, ligamentos, tendões e músculos:
estabilizadores da articulação
- Bursas: alcochoamento das articulações (entre
tendões e ossos)
A articulação
Reumatologia
Artropatias inflamatórias crônicas: artrite + duração > 6 semanas
- Artrite reumatóide: acomete grandes e pequenas articulações periféricas,
simétrica, fator reumatóide positivo, artrite acentuada e erosiva
- Artropatias soronegativas: ausência de fator reumatóide, sinais flogísticos
nas articulações acometidas, assimétrica, erosão óssea, HLA B27
- Doenças difusas do tecido conjuntivo (colagenoses): artrite periférica,
sinais flogísticos discretos ou ausentes, não erosivas, fator reumatóide com
baixos títulos quando positivo, manifestações extra-articulares
exuberantes e polimórficas, fator antinuclear
Classificação das doenças reumáticas
Reumatologia
Síndrome antifosfolípide: trombose e aborto; anticorpo anti-cardiolipina e outros
Osteoartrite: puramente articular, incidiosa, quadro extra-articulares, fator reumatóide
e antinuclear ausentes, > 50 anos,afeta articulações de carga
Artropatias microcristalinas (gota): surtos autolimitados de monoartrite
Artropatias infecciosas: envolvimento de 1 ou poucas articulações
Artropatias reativas (febre reumática): aguda, migratória, bastante dolorosa,
autolimitada, sem sequelas
Artropatias metabólicas (osteoporose): não causa manifestações articulares
Artropatias dependentes de outros sistemas
Reumatismo de partes moles (fibromialgia)
Vasculites
Artropatias diversas
Classificação das doenças reumáticas
Reumatologia
Avaliação das manifestações articulares:
 Número de articulações envolvidas: monoarticular (1), oligoarticular (2-4),
poliarticular (> 4)
 Simetria x assimetria
 Duração: aguda x crônica (> 6 semanas)
Topografia: axial x periférica
 Tipos de sinais flogísticos: edema, eritema, calor, derrame articular
 Rigidez matinal
 Tipo de dor: inflamatória x mecânica
 Intensidade
 Evolução da dor: progressiva x surtos x episódios autolimitados
 Localização da dor: difusa x localizada x regional
1.
2.
3.
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5.
6.
7.
8.
9.
10.
Propedêutica reumatológica
Reumatologia
Avaliação das manifestações extra-articulares:
- Pele e mucosas: fotossensibilidade, esclerodermia, alopécia, fenômeno
de Raynaud, vasculite cutânea, eritema nodoso, entre outros
- Coração e pulmões: pleurite, pericardite, hipertensão arterial,
hipertensão pulmonar, entre outros
- Aparelho genito-urinário: nefrites, cistites, uretrites e cervicites
- Sistema digestório: diarreia, disfagia, refluxo gastro-esofágico,
xerostomia
- Olhos: conjutivite, uveíte, xeroftalmia, entre outros
- Sistema nervoso: neuropatias, convulsão e coréia
Propedêutica reumatológica
Reumatologia
Definição: 
Epidemiologia:
- Doença inflamatória crônica
- Etiologia desconhecida
- Artrite simétrica e aditiva das pequenas e grandes articulações
- Pode apresentar manifestações gerais e envolvimento de outros órgãos e
sistemas
- Maior prevalência a partir dos 40 anos
- Mais prevalente em mulheres (7:1)
- Predisposção genética -> antígenos HLA-DR4 e DR-1
- Fumo e fatores ambientais e hormonais são fatores de risco
Artrite reumatóide
Reumatologia
Fisiopatologia:
- Um possível agente infeccioso, viral ou bacteriano inicia processo em indivíduos geneticamente predispostos,
em condições ambientais favoráveis
- Resposta imunológica desregulada dirigida contra este antígeno
- Interações celulares e secreção local de citocinas e de fatores de crescimento em um processo inflamatório
crônico
- Participação essencial dos linfócitos T auxiliadores (CD4) na passagem da imunidade inata para adaptativa
- Ativação de monócitos, macrófagos e outras células presentes na articulação (sinoviócitos, condrócitos, células
endoteliais e osteoblastos) -> produção de citocinas pró-inflamatórias
- Edema da membrana sinovial
- Proliferação das células de revestimento da membrana sinovial, aparecimento de fibrose e tecido de granulação
(pannus)
- Destruição da cartilagem e erosão óssea
- Instabilidade articular e subluxação
- Formação de nódulos reumatóides -> área central de necrose e restos celulares, cercada por várias camadas de
células monocíticas
Artrite reumatóide
Reumatologia
Quadro clínico:
- Manifestação insidiosa
- Quadro prodrômico de várias semanas de evolução -> fadiga, fraqueza, mal-estar, enrijecimento
articular, artralgias e mialgias vagas
- Acometimento poliarticular (articulações falango-falangeanas proximais, metacarpo-
falangeanas, metatarso-falangeanas, punho, joelho, cotovelo e tornozelo) -> envolvimento
simétrico e aditivo
- Deformidades em dedos das mãos e dos pés -> dedos em pescoço de cisne
- Subluxação e desvio ulnar dos dedos
- Rigidez matinal > 60 min -> melhora com movimentação
- Manifestações extra-articulares -> nódulos reumatóides, síndrome de Sjögren, vasculite,
acometimento dos sistemas respiratório, cardiovascular, hematopoiético, Síndrome de Felty (AR +
esplenomegalia + neutropenia), Síndrome de Still (artrite crônica juvenil)
Artrite reumatóide
Reumatologia
Artrite reumatóide
Reumatologia
Diagnóstico:
- Clínico -> presença de manifestações clínicas características e exclusão de
outras artrites inflamatórias
- Fator reumatóide (FR) positivo contribui para o diagnóstico -> não é
específico ou patognomônico
- Anti-CCP (anticorpo anti-peptídeos cíclicos citrulinados) -> mais
específico, contribui para o diagnóstico principalmente nos casos iniciais e
com FR negativo
- Radiografia com alterações características -> porose justa articular, erosões,
redução do espaço articular
Artrite reumatóide
Reumatologia
Tratamento:
- Objetiva manter capacidade funcional do paciente
- Idealmente iniciar tratamento de forma precoce -> dentro das 12 primeiras
semanas
- Repouso, drogas anti-inflamatórias, talas, fisioterapia e cirurgia ortopédica
- Todos os pacientes devem ser tratados com medicamentos modificadores
do curso da doença (MMCD) -> antimaláricos (cloroquina 3-4mg/kg/dia e
hidroxicloroquina – 6mg/kg/dia), sulfassalazina (0,5a1g, 2 ou 3 vezes/dia),
metotrexato (padrão-ouro) e leflunomide (20mg/dia)
- Uso de corticóides em casos de difícil controle e pelo menor tempo possível
Artrite reumatóide
Reumatologia
Definição:
Epidemiologia:
- Doença inflamatória crônica
- Auto-imune -> formação de imuno-complexos
- Doença sistêmica
- Prevalência em mulheres em idade fértil (10:1)
- 20-30 anos de idade
- Distribuição étinica universal, com maior predominância em afrodescendêntes
- 10 a 20 % dos pacientes com LES apresentam história familiar de alguma doença auto-
imune ou mesmo de lúpus
- Influência genética -> HLA B8 de classe I
Lúpus 
Reumatologia
Fisiopatologia:
 Produção anormal de auto-anticorpos pelas células B
 Resposta imunológica inadequada
- Início ou agravamento pelas alterações dos valores de estrogênio -> aumento
da 16-alfa hidroxiestrona e prolactina
- Alteração no metabolismo dos andrógenos -> baixos níveis de testosterona nos
homens e de dehidroepiandosterona nas mulheres
- Exposição à luz solar -> irradiação UV
- Vírus Epstein Barr (EBV), o mixovírus, parvovírus, retrovírus podem participar do
início da doença
1.
2.
Lúpus 
Reumatologia
Quadro clínico:
- Febre contínua ou intermitente
- Linfoadenopatia generalizada
- Hepato e esplenomegalia
- Perda de peso
- Fadiga
- Eritema facial em asa de borboleta (rash malar) -> altamente fotossensível
- Fenômeno de Raynaud
- Vasculite cutânea
- Úlceras orais -> mais dolorosas e persistentes do que a afta
- Alopecia difusa
- Lesões tipo lúpus discóide
- Artralgias e artrites -> pequenas e grandes articulações, padrão simétrico (pouca deformidade e ausência de
erosão)
- Pericardite, pleurite, anemia, lesão renal
Lúpus 
Reumatologia
Lúpus 
Reumatologia
Diagnóstico: baseia-se em manifestações clínicas e alterações laboratoriais 
- Critérios de classificação de pacientes com LES (SLICC Classification Criteria) -> paciente
deve presentar, no mínimo, 4 critérios (pelo menos 1 clínico e 1 imunológico)
Exames laboratoriais
- Fator antinuclear (FAN) em altos títulos -> positividade não é específica de LES, mas tem
alto valor preditivo negativo
- Anti ds-DNA, anti-Sm, anti-P -> auxiliam no diagnóstico da doença
- Redução das proteínas do sistema complemento -> C3, C4
- Hemograma -> avalia anemia, leucopenia, trombocitopenia por atividade de doença e droga
- Exame do sedimento urinário -> avalia proteinúria, hematúria, leucocitúria, cilindrúria
- VHS e PCR
Lúpus 
Reumatologia
Lúpus 
Reumatologia
Tratamento:
- Requer definição da extensão e gravidade da doença
- Tratamento multidisciplinar
- Atividade física regular e adequação da dieta
- Uso de antimaláricos (hidroxicloroquina) -> padrão-ouro para todos os casos
- Casos leves -> hidroxicloroquina e/ou predinisona, metotrexato, leflunomida e
azatioprina (AZA) se necessário
- Uso criterioso e menos intenso de corticoesteroides -> pulsoterapia com
esteroides para as condições com risco de vida seja feita com metilprednisolona
500 mg IV durante 3 dias 
Lúpus 
Reumatologia
Definição:
Epidemiologia:
Fisiopatologia:- Doença mista do tecido conjuntivo (DMTC): doença auto-imune rara e sistêmica, a qual apresenta altos
anticorpos anti-U1 ribonucleoproteína (RNP) e manifestações clínicas comuns a mais de uma colagenose, incluindo
lúpus eritematoso sistêmico (LES), polimiosite (PM), esclerose sistêmica (ES) e dermatomiosite (DM)
- Síndromes de superposição: doença rara em que há presença de mais de uma doença do tecido conjuntivo em
um mesmo paciente
- Prevalência no sexo feminino (9:1)
- Maior incidência aos 40 anos
- Maior prevalência na etnia oriental
- Etiologia desconhecida
- Comprometimento vascular disseminado -> proliferação da camada íntima e hipertrofia da camada média em
artérias e arteríolas em todos os tecidos
- Processo inflamatório crônico associadas à lesão vascular
Doença mista do tecido conjuntivo (DMTC)
Reumatologia
Quadro clínico::
- Início incidioso
- Artralgia -> 100% dos pacientes
- Poliartrite
- Fenômeno de Raynaud -> pode manifestar-se de forma grave
- Edema difuso de dedos e mãos
- Fraqueza muscular
- Manifestações sistêmicas -> febre, adinamia, perda de peso
- Esclerodactilia -> espessamento da pele dos dedos distalmente às articulações
metacarpofalangeanas
- Lesões cutâneas eritematosas -> livedo reticular, teleangiectasias, eritema
malartrato 
- Sistema digestivo alto -> é frequentemente acometido
- Quadro pulmonar -> responsável por alto índice de morbidade
- Hipertensão pulmonar -> maior causa de mortalidade
- Xeroftalmia (olho seco)
- Trombocitopenia
- Comprometimento renal e manifestações neuropsiquiátricas -> raros
Doença mista do tecido conjuntivo (DMTC)
Reumatologia
Diagnóstico:
- Dados clínicos de história e exame físico + presença do auto-anticorpo anti-U1RNP(anti-RNP) em títulos superiores
a 1:1000 por hemaglutinação + exames complementares
Exames complementares
- Hemograma completo
- Pesquisa dos auto-anticorpos anti-RNP, anti-Sm e anti-DNAn
- Dosagem de CPK e aldolase no soro
- RX simples de tórax e testes funcionais com determinação da capacidade de difusão de monóxido de carbono (CO)
- Esofagograma contrastado com bario
- Eletroneuromiografia
Diagnóstico diferencial
- Lúpus eritematoso sistêmico (LES), esclerose sistêmica (ES), artrite reumatóide (AR) e dermato-polimiosite (DPM) 
- Os auto-anticorpos anti-DNAn (nativo ou dupla hélice) e o anti-Sm são altamente específicos para LES e portanto
devem estar negativos para o diagnóstico de DMTC
Doença mista do tecido conjuntivo (DMTC)
Reumatologia
Tratamento:
- Controle do processo inflamatório e da evolução da doença
- Corticoterapia -> maioria absoluta dos casos
- Drogas citotóxicas (metotraxate, azatioprina, micofenolato de mofetil,
ciclofosfamida, entre outras) -> controle da evolução da doença
- Colchicina -> doença fibrótica leve ou moderada da pele
- Cloroquina, sulfassalazina e leflunomida -> doença articula
- Tratamento específico para quadro esofágico e o fenômeno de
Raynaud
Doença mista do tecido conjuntivo (DMTC)
Reumatologia
Definição: osteoartrose ou osteoartrite
Epidemiologia: 
Fisiopatologia:
- Prevalência de 100% na população > 85 anos
- Maior acometimento da articulação do joelho
- Acometimento de ambos os sexos igualmente
- Uma das principais causas de perda de horas de trabalho
- Desequilíbrio entre a degradação e o processo de reparação tecidual -> falência cartilaginosa
- Aumento da atividade das metaloproteases (enzimas que degradam a cartilagem)
- Substituição de colágeno do tipo II por colágeno do tipo I na cartilagem
- Redução progressiva da espessura da cartilagem -> desnudamento do osso subcondral
- Osso subcondral sofre intensa remodelação -> aumento da densidade e formação de "calos ósseos"
(osteófitos ou "bico de papagaio")
- Morte dos condrócitos
Artrose
Reumatologia
Classificação:
Quadro clínico:
- Idiopática -> localizada ou generalizada (85% dos casos atinge as mãos)
- Secundária -> localizada ou generalizada (maioria das vezes articulações que suportam carga)
- Dor articular de duração e intensidade variáveis de acordo com o estado evolutivo da doença
- Aparece com o início do movimento e melhora com o repouso
- Evolução lenta -> meses a anos
- Tende a ser difusa
- Perda gradual da estabilidade articular -> limitações do movimento
- Encurtamento de ligamentos, tendões, cápsula e músculos
- Dor à palpação, crepitação (fina ou grosseira) aos movimentos e alargamento articular rígida à palpação
(osteófitos)
- Rigidez matinal, geralmente de curta duração (menos de 15 minutos)
- Osteoartrite nodal (acometimento das articulações interfalangeanas) -> nódulos de Heberden e Bouchard
Artrose
Reumatologia
Artrose
Reumatologia
Diagnóstico: história clínica e sintomas + achados de imagem
Tratamento:
- História: dor insidiosa, com poucos sinais inflamatórios em indivíduos acima de 50 anos, atingindo joelhos,
quadris, coluna e mãos
- Achados de imagem (radiografia, TC) -> redução do espaço articular, esclerose óssea subcondral e
osteófitos
- Exames laboratoriais normais -> exclusão de causas inflamatórias
Não medicamentoso
- Educação do paciente, programa de repouso e exercícios, bengala, palmilhas e calçados anti–impacto,
estimulação elétrica transcutânea, acupuntura, cirurgia
Medicamentoso
- Ação rápida: analgésicos, AINEs e os miorelaxantes (1ª linha) ou corticóide, colchicina (2ª linha)
- Ação lenta: diacereína, cloroquina, sulfato de glicosamina, sulato de condroitina, hidroxiprolina, ácido
hialurônico, extratos insaponificados de soja e abacate (tratamento dos sintomas) ou modificadores de
doença (condroprotetores)
Artrose
Reumatologia
Definição:
Epidemiologia:
Fisiopatologia:
- Doença auto-imune
- Aumento dos níveis séricos de ácido úrico > 7mg/100 mL (hiperuricemia) -> formação de cristais de monourato de
sódio nos mais diversos tecidos (articulações, regiões periarticulares, rins e subcutâneo)
- Acomete principalmente homens (10:1)
- Incidência entre 30 e 60 anos
- Prevalência maior na etnia caucasiana
- Forte influência hereditária
- Aumento da produção de ácido úrico e/ou diminuição da excreção de ácido úrico pelo rim
- Gota primária: gota idiopática e gota associada a defeito enzimático que leva ao aumento na produção de ácido úrico
- Gota secundária: elevação do turnover de ácidos nuclêicos, tratamento quimioterápico, hiperparatiroidismo psoríase,
estresse físico, estresse emocional ou diminuição na eliminação renal de ácido úrico por insuficiência e uso de drogas,
intoxicação por chumbo e acidose metabólica
Gota
Reumatologia
Quadro clínico:
Hiperuricemia assintomática
- Indivíduo com nível sérico de ácido úrico > 7 mg/100 mL
- Ausência de manifestações clínicas
Artrite gotosa aguda
- Crises agudas de artrite -> início repentino e rápido desenvolvimento da dor (< 24h)
- Artrite -> quase sempre monoarticular (metatarso-falangeana, membros inferiores e membros superiores)
- Edema, aumento de temperatura e eritema na articulação acometida
- Duração de 3-10 dias
Período intercrítico e ataques recorrentes
- Crises recorrentes com periodicidade de 2-4 meses
-Tendência ao acometimento de mais articulações
- Dor no intervalo entre as crises pode persistir
- Alterações persistentes ao exame físico e radiográfico articular
Gota
Reumatologia
Diagnóstico:
Gota tofácea crônica
- Pacientes com mais de 5 anos de doença
- Depósito de urato nas articulações e tecidos subcutâneos periarticulares (bursa olecraneana no cotovelo,
tendão do calcâneo, mãos e pés, principalmente na região dorsal, joelhos tornozelos, antebraços, punhos e
orelha externa) -> formação de tofos
Gota renal e urolitíase
- Acometimento renal por urolitíase -> cálculos renais por ácido úrico
- Nefropatia úrica -> acúmulo de ácido úrico no interstício renal
- História sugestiva de gota
- Hiperuricemia (>7 mg/100 mL)
-Presença de tofos -> achado patognomônico
- Quadro radiológico sugestivo -> erosões ósseas em forma de concha (saca-bocados), neoformações
ósseas, cistos ósseos, esclerose óssea, tofos
Gota
Reumatologia
Tratamento:
Exames laboratoriais
- Ácido úricosérico
- Provas de atividade inflamatória -> VHS, PCR
- Uricosúria de 24h
- Punção do líquido sinovial
- Hemograma completo
- Dosagem de colesterol, glicemia e triglicérides
Exames de imagem
- Raio-X e TC
Crise articular
- 1ª linha: AAS
- 2ª linha: corticoide
- 3ª linha: colchicina
Hiperuricemia
- Uricosúricos -> benzbromarona, probenecide, sulfinpirazona
- Inibidores da síntese de ácido úrico -> alopurinol
Gota
Reumatologia
Gota
Reumatologia
COSTALLAT, Lílian T. L. Doenças indiferenciadas, doença mista do tecido conjuntivo e síndrome de superposição. In:
CARVALHO, Antonio P. et al. Reumatologia: diagnóstico e tratamento. 4. ed. São Paulo: AC Farmacêutica, 2014. p. 467-473.
DELLAVANCE, Alessandra et al. O laboratório nas doenças reumáticas. In: CARVALHO, Antonio P. et al. Reumatologia:
diagnóstico e tratamento. 4. ed. São Paulo: AC Farmacêutica, 2014. p. 65-81.
LANNA, Cristiana C. D.; FERREIRA, Gilda A.; TELLES, Rosa W. Lupus eritematoso sistêmico. In: CARVALHO, Antonio P. et al.
Reumatologia: diagnóstico e tratamento. 4. ed. São Paulo: AC Farmacêutica, 2014. p. 378-410.
MAGALHÃES, Eduardo P.; SAMARA, Adil M. Anamnese e exame físico. In: CARVALHO, Antonio P. et al. Reumatologia:
diagnóstico e tratamento. 4. ed. São Paulo: AC Farmacêutica, 2014. p. 41-64.
PINTO, Maria R. C. et al. Artrite reumatóide. In: CARVALHO, Antonio P. et al. Reumatologia: diagnóstico e tratamento. 4. ed.
São Paulo: AC Farmacêutica, 2014. p. 303-328.
Referências
Antitérmicos
Antitérmicos
AINEs estão entre os agentes terapêuticos mais amplamente utilizados
AINEs possuem efeitos indesejáveis significativos, particularmente nos indivíduos idosos ->
alterações digestivas
 A recomendação para uso de antitérmicos em crianças deve ser feita quando a febre está
associada a desconforto evidente (choro intenso, irritabilidade, redução da atividade, redução
do apetite, distúrbio do sono) e não baseado em um número de temperatura predeterminado 
Em adultos e crianças, usam-se os mesmos esquemas terapêuticos para controle de dor e
febre
A via de administração preferencial é a oral
Contraindicação: esquema alternado de administração do paracetamol, ibuprofeno e
dipirona não mostra benefícios em relação ao esquema monoterapêutico em nenhuma
associação utilizada
Indicações e contraindicações
Antitérmicos
AINEs têm 3 efeitos farmacológicos principais: anti-
inflamatório, analgésico e antipirético
Efeito antipirético é obtido pela inibição da produção
de prostaglandinas (PGE2) no hipotálamo pela inibição
das ciclooxigenases (COX-1 e COX-2)
OBS: paracetamol e dipirona inibem produção de COX-3 a
nível do SNC 
Mecanismo de ação
Antitérmicos
Posologia
Antitérmicos
Posologia
Antitérmicos
Posologia
Antitérmicos
Posologia
Antitérmicos
BRASIL. Ministério da Saúde. Secretaria de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos.
Uso racional de medicamentos: temas selecionados. Brasília: Ministério da Saúde, 2012.
156 p. (Série A. Normas e Manuais Técnicos) 
PEREIRA, N. G. Febre e seus mecanismos. Exame clínico e encaminhamento. Diagnóstico
do paciente febril. In: COURA, J. R. Dinâmica das doenças infecciosas e parasitárias. 2.
ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2013. p. 240-248.
PURSSELL, E. Uso de antipiréticos em crianças: mais do que apenas temperatura. J
Pediatr, v. 89, p. 1-3, 2013. Disponível em:
https://www.scielo.br/j/jped/a/DWcbvV4QYZFVcz9x3ws3Dvs/?format=pdf&lang=pt.
Referências
Antibióticos
Antibióticos
Bactérias são células procarióticas -> mais simples do que as
eucarióticas e mais antigas evolutivamente
- Geralmente não possuem organelas envoltas por membranas
- Citoplasma
- Ribossomos 70S
- Membrana plasmática
- DNA circular
- Nucleoide -> contém RNA
- Parede celular de peptideoglicano
- Flagelos -> locomoção
-Cápsula -> importante mecanismo de virulência bacteriana
- Plasmídeo -> codifica informações como genes de resistência a
antibióticos ou para a produção de toxinas
Estrutura e metabolismo bacterianos
Antibióticos
Formatos:
- Esfera: cocos
- Bastão: bacilos
- Espiral: espiroquetas
Estrutura e metabolismo bacterianos
Antibióticos
Crescimento bacteriano: ocorre por divisão binária ou
brotamento
Fatores necessários para crescimento bacteriano: 
Aeróbios obrigatórios: só crescem na presença de
oxigênio
Anaeróbios obrigatórios: podem ser mortos pelo oxigênio
e não utilizam ele para suas reações de produção de
energia
Anaeróbios facultativos: crescem na presença do ar
atmosférico, mas podem também crescer na sua ausência
- Físicos: pH, temperatura, pressão osmótica, atmosfera gasosa
-Químicos: carbono, nitrogênio, enxofre, fósforo e
oligoelementos
Estrutura e metabolismo bacterianos
Antibióticos
Gram-positivas:
Gram-negativas:
- Adquirem coloração azul na coloração de Gram
- Camada espessa de peptídeoglicano, ácidos teicoicos e fosfato
- Sensíveis à penicilina
- Adquirem coloração vermelha na coloração de Gram
- Fina camada de peptídeoglicano no espaço periplasmático e uma membrana externa –> bicamada
lipídica que contém lipopolissacarídeos/endotoxina (LPS), lipoproteínas e porinas
- Costumam ser resistentes a determinados antibióticos -> importância clínica
- Treponema pallidum (sífilis), Vibrio cholerae (cólera), Chlamydia trachomatis (clamidíase), Neisseria
meningitidis (meningite bacteriana), Neisseria gonorrhoeae (gonorreia), Yersinia pestis (peste bubônica),
Bordetella pertussis (coqueluche), Salmonella (febre tifoide), Escherichia coli (infecções intestinais e
urinária)
Bactérias gram-positivas e gram-negativas
Antibióticos
Bactérias gram-positivas e gram-negativas
Antibióticos
Cepas resistente presentes na comunidade:
- Salmonela spp. e Shigella spp. -> resistentes às quinolonas
- Neisseria spp. -> resistente à penicilina
- Haemophilus influenzae e Streptococcus pneumoniae -> resistentes à penicilina e
aos macrolídeos
- Staphylococcus aureus MRSA -> resistente à meticilina (oxacilina)
- Acinetobacter spp. e Pseudomonas aeruginosa -> resistentes a cefalosporinas,
carbapenêmicos, quinolonas e aminoglicosídeos
- Klebsiella pneumoniae -> resistentes às cefalosporinas
- KPC (Klebsiella pneumoniae carbapenemase) -> resistentes aos carbapenêmicos
Resistência bacteriana
Antibióticos
Fatores que favorecem a resistência bacteriana:
- Uso frequente ou inadequado de antimicrobianos no ambiente
hospitalar
- Uso crescente de dispositivos e procedimentos invasivos
- Aumento da sobrevida de pacientes imunodeprimidos
- Falhas em estabelecer medidas de prevenção e controle das infecções
relacionadas à assistência à saúde
- Enorme quantidade de antimicrobianos utilizados na agricultura e na
criação de animais
Resistência bacteriana
Antibióticos
Mecanismos de resistência bacteriana:
- Alterações no sítio de ação do antimicrobiano
-> causadas por mutações ou modificações
devido à produção de enzimas bacterianas
- Modificação da molécula de antimicrobiano
por enzimas bacterianas
- Alteração dos canais de entrada (porinas) do
antimicrobiano na célula bacteriana
- Expulsão dos agentes antimicrobianos após a
sua entrada na célula bacteriana ->
hiperexpressão dos sistemas de efluxo
bacteriano
Resistência bacteriana
Antibióticos
Mecanismos de ação dos antibióticos
Antibióticos
Antibióticos dependentes do tempo:
o que importa é o tempo de exposição
acima da concentração inibitória
mínima (CIM) para atingir efeito contra
os microorganismos sensíveis ->
necessário maior frequência de
administração
- Penicilinas
-Cefalosporinas
- Vancomicina
- Claritromicina
Esquema posológico dos antibióticos
Antibióticos
Antibióticos dependentes da
concentração: o que importa é
a concentração da droga, que
quanto maior for, mais rápida
será a erradicação do
patógeno-> necessário alta
dose de administração
- Aminoglicosídeos
- Metronidazol
Esquema posológico dos antibióticos
Antibióticos
Antibióticos dependentes da
área sob a curva de
concentração (AUC): o que
importa é a concentração da
droga e o tempo e o tempo de
exposição acima da curva de
concentração inibitóriamínima
- Fluoroquinolonas
- Azitromicina
- Linezolida
Esquema posológico dos antibióticos
Antibióticos
Grupos de beta-lactâmicos pertencentes à classe: penicilinas,
cefalosporinas, carbapenêmicos e monobactans
Atuam em sítios bacterianos específicos
Não têm um alvo comum com a célula humana
São preferencialmente utilizados, pois apresentam menos reações adversas
Anel betalactâmico em sua estrutura química
Compartilham o mesmo modo de ação
Possuem espectro de ação e propriedades farmacocinéticas bem distintas
Atuam inibindo a síntese de peptideoglicanos
Beta-lactâmicos
Antibióticos
Formação da parede celular de
peptídeoglicano:
- Formadas pela repetição intercalada de
unidades dos dissacarídeos ácido N-
acetilmurâmico (NAM) e N-acetilglucosamina
(NAG) 
- Cadeias curtas de pentapeptídeos
terminadas em uma sequência D-Asp-D-Ala-
D-Ala fazem a conexão entre NAM de uma
camada com Nam da camada subjacente
- Grupo de enzimas chamadas transpeptidases
catalisam a formação das ligações cruzadas
Beta-lactâmicos
Antibióticos
Etapas da formação da parede celular de peptídeoglicano:
1º estágio:
- Ocorre no citoplasma
- Formação do percursor: difosfato de uridina (UDP)-acetilmuramil-pentapeptídeo
- A última reação da síntese desse composto consiste na adição de D-alanil-n-
alanina
2º estágio:
- Formação de um polímero longo: ligação do UDP-acetilmurarnilpentapeptídeo
com a UDP-acetilglicosarnina 
Beta-lactâmicos
Antibióticos
3º estágio:
- Ocorre fora da membrana celular das bactérias gram-positivas e dentro do espaço
periplasmático das bactérias gram-negativas
- Finalização da ligação cruzada
- Efetuada pelas enzimas peptidoglicano-glicosil transferases -> proteínas ligadoras de
penicilinas (PLPs)
- Inibida pelos antibióticos beta-lactâmicos e glicopeptidicos, inclusive a vancomicina (por um
mecanismo diferente daquele dos beta-lactâmicos)
-Os antimicrobianos betalactâmicos inibem eficientemente a ação dessas transpeptidases,
porque estas enzimas os reconhecem como análogos estruturais dos terminais D-alanina-D-
alanina -> enfraquecimento da parede celular, lise celular e morte por pressão osmótica
(bactericidas)
Beta-lactâmicos
Antibióticos
Beta-lactâmicos
Antibióticos
Química:
- Anel de tiazolidina + anel beta-lactâmico + cadeia lateral
- Núcleo da penicilina é o principal requisito estrutural para a
atividade biológica -> alteração nessa região leva à perda de toda
atividade antibactericida significativa
- Cadeia lateral determina características farmacológicas de cada
tipo específico de penicilina 
- Penicilinas semissintéticas são produzidas a partir do acréscimo
de cadeias laterais -> alteram a sensibilidade dos compostos
resultantes às enzimas inativadoras (beta-lactamases)
Mecanismo de ação: inibição da síntese da parede celular
bacteriana de bacilos gram-negativos aeróbicos e facultativos e
gram-positivos
Beta-lactâmicos: penicilinas
Antibióticos
Classificação:
Penicilinas naturais ou benzilpenicilinas:
- Tipos: penicilina cristalina, penicilinas G e penicilina V
- Excreção renal -> ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal
- Alimento interfere na absorção
- As 1ªs penicilinas não eram utilizadas via oral -> mais potentes via parenteral (sensíveis
ao ácido estomacal), mas mesmo assim tinham efeito pouco duradouro, necessitando
várias aplicações
- As 1ªs penicilinas não eram ativas contra gram-negativas
- Foram desenvolvidos sais que, associados à penicilina, diminuíam sua solubilidade,
ampliando seu tempo de ação -> benzilpenicilina-procaína ou benzil-penicilina-
benzantina ("benzetacil")
Beta-lactâmicos: penicilinas
Antibióticos
PENICILINA CRISTALINA OU AQUOSA
- Restrita ao uso IV
- Meia-vida de 30-40 min
- Ampla distribuição em todos os tecidos do corpo
- Ultrapassa a BHE em concentrações terapêuticas -> tratamento opcional para meningites
causadas por cepas sensíveis
PENICILINA G PROCAÍNA
- Apenas para uso IM
- Associação com procaína retarda o pico máximo e aumenta os níveis séricos e teciduais por
um período de 12 h
- Sensível à ação das penicilases
- Altamente ativa contra cepas sensíveis de cocos gram-positivos
Beta-lactâmicos: penicilinas
Antibióticos
PENICILINA G BENZANTINA
- Apenas para uso IM
- Penicilina de depósito, pouco hidrossolúvel -> níveis séricos permanecem por 15
a 30 dias, conforme a dose utilizada
- Fármaco de escolha para o tratamento da sífilis e profilaxia de febre reumática
PENICILINA V (FENOXIMETILPENICILINA)
- Apenas para uso oral
- Níveis séricos de 2 a 5 vezes maiores do que os obtidos com as penicilinas G
administradas via IM
- Distribuição tecidual similar à penicilina G
Beta-lactâmicos: penicilinas
Antibióticos
Aminopenicilinas:
- Penicilinas semissintéticas -> adição de grupo amino na cadeia lateral
- Espectro de ação mais amplo do que as benzilpenicilinas -> atividade contra
gram-negativos e gram-positivos
- Boa absorção oral e parenteral
- Cepas resistentes à penicilina devem ser consideradas resistentes às
aminopenicilinas
- Tipos: ampicilina e amoxicilina
- Excreção renal (ajuste de dose) e hepática
- Meia-vida: 80 min
- Sem interferência do alimento na absorção
Beta-lactâmicos: penicilinas
Antibióticos
AMPICILINA
- Meia-vida: 3h
- Não deve ser utilizada com intervalos maiores que 6 h
- Boa distribuição em todos os compartimentos orgânicos
- Bem absorvida via oral -> ingestão de alimentos diminui sua absorção
- Ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal
AMOXICILINA
- Grupo hidroxila na cadeia benzênica
- Alcança níveis no LCR inferiores à ampicilina -> não é vantajosa para o tratamento de
pacientes com meningoencefalites bacterianas
- Amoxicilina é preferida à ampicilina para utilização oral, com intervalos de 8 h
- Menos eficaz do que a ampicilina no tratamento da shigelose
Beta-lactâmicos: penicilinas
Antibióticos
Penicilinas resistentes à penicilase:
- Desenvolvidas devido à produção de betalactamases pelos
estafilococos após criação da penicilina G
- Tipo: oxacilina -> equivalente à meticilina
- Excreção renal e hepática (sem necessidade de ajuste de dose)
OXACILINA
- Apenas para uso IV
- Fármaco de escolha para cepas de Staphylococcus aureus
sensíveis (MSSA)
Beta-lactâmicos: penicilinas
Antibióticos
Penicilinas de amplo espectro:
- Penicilinas associadas com inibidores de beta-lactamases
- Inibidores de beta-lactamases: ácido clavulânico, sulbactam,
tazobactam
- Os inibidores de beta-lactamases, quando associados a
antimicrobianos beta-lactâmicos, ligam-se às beta-lactamases,
evitando a hidrólise do anel beta-lactâmico e potencializando sua
atividade -> potencializam o efeito das penicilinas por inibirem a
sua degradação
Beta-lactâmicos: penicilinas
Antibióticos
AMOXICILINA + ÁCIDO CLAVULÂNICO
- Meia-vida: 1h
- Excelente atividade contra S. aureus e anaeróbios produtores da
betalactamases
- Ativo contra H. influenzae e Moraxella catarrhalis produtoras de betalactamases
TICARCILINA + ÁCIDO CLAVULÂNICO
- Meia-vida: 1h
- Indicada em infecções graves causadas por E. coli, Klebsiella spp., Proteus spp.,
Enterobacter spp., Pseudomonas aeruginosa, Serratia spp., Providencia spp., S.
aureus sensível a meticilina (oxacilina) e Bacteroides fragili
Beta-lactâmicos: penicilinas
Antibióticos
AMPICILINA + SULBACTAM
- Meia-vida: 1h
- Ativa contra cepas produtoras de betalactamases, incluindo S. aureus, H. influenzae, M. catarrhalis, E.
coli, Proteus spp., Providencia spp., Klebsiella spp. e anaeróbios
- Boa atividade contra cepas de Acinetobacter spp. -> excelente opção para o tratamento de infecções
por esse microrganismo
- Não têm atividade contra P. aeruginosa ou cepas de Enterobacteriaceae indutoras de betalactamases
PIPERACILINA + TAZOBACTAM
- Meia-vida: 0,7 a 1,2 h
- Ativa contra todas as cepas de S. aureus sensível a meticilina (oxacilina), estreptococos, enterococos e
anaeróbios
- Maioria das P. aeruginosa é resistente a essa associação
- In vitro e in vivo, todos os anaeróbios gram-positivos e negativos são suscetíveis à combinação 
Beta-lactâmicos: penicilinasAntibióticos
Principais indicações:
- Microrganismos sensíveis em pneumonias comunitárias por
pneumococo
- Otites e sinusites
- Faringites e epiglotites
- Infecções cutâneas por estreptococos (erisipelas)
- Meningites bacterianas
- Infecções do aparelho reprodutor 
- Endocardites bacterianas
Beta-lactâmicos: penicilinas
Antibióticos
Efeitos adversos:
Interações medicamentosas: 
- Em geral, pouca toxicidade 
- Causa mais comum de alergia aos fármacos
- Efeitos adversos mais comuns: náusea, vômitos e diarreia
- Antibióticos bacteriostáticos
- Contraceptivos orais
-AINEs
- Probenecida (tratamento da gota)
-Alopurinol 
-Metotrexato
- Varfarina
Beta-lactâmicos: penicilinas
Antibióticos
Química: 
Mecanismo de ação: inibição da síntese da parede celular
bacteriana de bacilos gram-negativos aeróbicos e facultativos e
gram-positivos-> mecanismos semelhantes aos das penicilinas
Classificação em gerações: 
- Núcleo ácido 7-aminocefalosporâmico
- Mais estáveis em ácido diluído 
- Altamente resistentes às penicilases
- Derivados semissintéticos da cefalosporina C -> produzida pelo fungo
Cephalosporium 
- Da 1ª para a 3ª geração a atividade contra gram-negativo vai
aumentando e atividade contra gram-positivo vai diminuindo
Beta-lactâmicos: cefalosporinas
Antibióticos
1ª geração: cefalexina, cefadroxila, cefaclor, cefalotina e cefazolina
- Boa atividade contra bactérias gram-positivas (estafilococus) e atividade moderada contra gram-
negativas
- Muito susceptível às beta-lactamases
- Possui atividade contra MSSA
- Não possui atividade contra MRSA
- Úteis em grande quantidade de infecções mais cotidianas
- Excretadas inalteradas na urina -> ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal moderada a
grave
2ª geração: cefuroxima e cefoxitina
- Atividade ligeiramente aumentada contra bactérias gram-negativas
- Não possui atividade contra MRSA
- Subgrupo com atividade aumentada contra H. influenzae (cefuroxima)
- Subgrupo com atividade contra Bacterióides (cefaminas)
Beta-lactâmicos: cefalosporinas
Antibióticos
3ª geração: ceftriaxona, cefotaxima e ceftazidima
- Menos ativas que a 1ª geração contra gram-positivos
- Maior atividade contra Enterobacteriacea, incluindo cepas produtoras de beta-lactamases
- Terapia de escolha para meningite gram-negativa
- Alternativas úteis aos aminoglicosídeos no tratamento de infecções gram-negativas resistentes a outros
betalactâmicos
OBS: hoje em dia utiliza-se mais as de 3ª do que as de 2ª geração pelo fato de ambas terem o mesmo perfil de ação
OBS 2: Ceftriaxona -> t1/2 de 6,4h; administrada 1-2x/dia; terapia de gonorreia resistente à penicilina, doença de Lyme,
meningite por H. influenzae e meninigite em crianças; pode causar síndrome da pseudolitíase biliar (formação de
"lodo" no tratao biliar composto por cristais de ceftriaxona); excretada na bile; não necessário ajuste de dose em
pacientes com insufuciência renal 
4ª geração: cefepima e cefoperazona 
- Espectro ampliado de atividade em comparação com a 3ª geração
- Maior estabilidade à hidrólise por beta-lactamases mediadas por plasmídios e cromossomos
- Úteis no tratamento empírico de infecções graves dos pacientes hospitalizados (gram-positivos)
Beta-lactâmicos: cefalosporinas
Antibióticos
Beta-lactâmicos: cefalosporinas
Características gerais:
Efeitos adversos: efeitos sobre TGI (náuseas, vômitos, diarreia), assim como a maioria doas antibióticos, devido efeito sobre
a flora comensal residente
Interações medicamentosas: a mais importante é com os antiácidos, que podem reduzir efeito das cefalosporinas
5ª geração: ceftobiprole e ceftarolina
- Possui atividade contra MRSA
- Tratamento empírico das infecções hospitalares, nas quais se espera resistência
- Administração oral: cefalexina, cefradina, cefaclor, cefadroxila, loracarbefe, cefprozila, cefpodoxima proxetila, ceftibuteno e
cefuroxima axetila
- Administração IM ou IV: demais cefalosporinas
- Excreção pincipalmente renal (exceção: cefpiramida e cefoperazona -> excreção pela bile)
- Penetração no LCR (exceto 1ª e 2ª geração), placenta, pleura, líquido sinovial, pericárdio, humor aquoso
- Risco de reações cruzadas (alérgicas) entre cefalosporinas e penicilinas -> nem todos os pacientes alérgicos à penicilina
possuem contraindicação absoluta às cefalosporinas, apenas aqueles que tiveram reações graves e recentes (até 6 meses)
contra as penicilinas
- Em geral, são bem toleradas
Química:
Mecanismo de ação:
- Anel beta-lactâmico acoplado e uma estrutura anular de cinco
elementos
- Difere das penicilinas por ser insaturado e conter um átomo de
carbono em lugar do átomo de enxofre
- Derivados de um composto produzido por Streptomyces
cattleya
- O mesmo dos beta-lactâmicos
- Muito resistente à hidrólise pela maioria das beta-lactamases 
- Espectro de ação mais amplo do que os outros beta-lactâmicos
- Atividade contra microorganismos aeróbicos e anaeróbicos ->
Estreptococos, Enterococos, Estafilococos e Listeria
Antibióticos
Beta-lactâmicos: carbapenéns
Antibióticos
Fármacos: meropeném, imipeném, doripeném, ertapeném, aztreonam
- Meropeném apresenta amplo espectro de atividade contra gram-
positivos e gram-negativos, mas não é adequadamente eficaz contra
MRSA
- Imipeném apresenta atividade um pouco superior contra gram-positivos
e o 
- Ertapeném não tem atividade contra P. aeruginosa e A. baumannii
- Aztreonam não tem ação contra gram-positivos -> mesmo espectro de
ação dos aminoglicosídeos, mas mecanismo de ação dos carbapenéns
Beta-lactâmicos: carbapenéns
Antibióticos
Características gerais:
Efeitos adversos:
- Baixa ligação à proteína plasmática
- Excreção predominantemente renal (ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal)
- Penetração na maioria dos sítios de infecção
- Utilizados no tratamento de infecções em que exista forte suspeita de microbiota aeróbia e anaeróbia e
infecções causadas por organismos multirresistentes -> bactérias hospitalares resistentes a cefalosporinas
- Espectro de ação mais amplo do que os demais beta-lactâmicos
- Não possuem atividade contra MRSA
- Apenas via parenteral
- Reações cruzadas com penicilinas e cefalosporinas
- Ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal
- Geralmente são bem tolerados
- Podem reduzir o limiar de convulsão
Beta-lactâmicos: carbapenéns
Antibióticos
Química: peptídeos não ribossomais cíclicos ou policíclicos
glicosilados
Mecanismo de ação:
Mecanismos de resistência bacteriana: 
- Inibem a síntese da parede celular de bactérias sensíveis através de sua
ligação de alta afinidade à extremidade terminal D-alanil-D-alanina de
unidades precursoras da parede celula
- Incapazes de penetrar na membrana externa de bactérias gram-
negativas
- Bactericidas contra cepas sensíveis -> exceção de enterococos
- Não há reação cruzada entre glicopeptídeos e beta-lactâmicos
- Alteração do alvo D-alanil-D-alanina em D-alanil-D-lactato ou D-alanil-
D-serina
- Cepas que são resistentes a múltiplos antibióticos, incluindo
estreptomicina, gentamicina e ampicilina
Inibidores da síntese da parede celular: glicopeptídeos
https://en.wikipedia.org/wiki/Nonribosomal_peptide
https://en.wikipedia.org/wiki/Glycosylation
Antibióticos
Fármacos: vancomicina e teicoplanina
Vancomicina:
- Meia-vida: 6h
- Utilizada contra MRSA e outros microorganismos multirresistentes
- Atividade antimicrobiana contra estafilococos, cocos gram-positivos e bacilos
gram-positivos -> não tem atividade contra gram-negativos
- Não é absorvida significativamente por via oral -> utilizada por essa via somente
para o tratamento de infecções graves por C. dificile
- VRSA: Estafilococus aureus resistente à vancomicina
- Excreção renal (necessário ajuste de dose)
- Efeitos colaterais: febre, calafrios e flebite, e o mais temido é a ototoxicidade
Inibidores da síntese da parede celular: glicopeptídeos
Antibióticos
Teicoplanina:
- Meia-vida: 100h
- Excelente atividade bactericida contra organismos gram-positivos aeróbios e anaeróbios
- Não é ativa contra bactérias gram-negativas
- Pode exibiratividade contra Enterococcus faecium carreadores do gene VanB ou VanD, que
apresentam resistência à vancomicina
- Não é absorvida por via oral
- Excelente penetração nos tecidos e fluidos de tecido
- Pobre penetração no LCR
- Excreção renal (ajuste de dose)
- Efeitos adversos: dor no local da injeção, flebite, erupção cutânea, broncospasmo e
eosinofilia -> nefrotoxicidade e ototoxicidade são raras
Inibidores da síntese da parede celular: glicopeptídeos
Antibióticos
Química: peptídeo cíclico de 13 aminoácidos ligados a uma
cauda lipofílica com alto peso molecula
Mecanismo de ação: 
Fármaco: daptomicina
Características gerais:
Efeitos adversos: lesão do sistema musculoesquelético
(rabdomiólise)
- Liga-se às membranas bacterianas -> despolarização, perda do
potencial de membrana e morte celular
- Atividade bactericida que depende da concentração
- Seletivamente ativo contra bactérias gram-positivas aeróbicas,
facultativas e anaeróbica
- Administração IV -> pouco absorvida por via oral
- Toxicidade direta para o músculo impede a sua injeção IM
- Ajuste da dose quando a depuração da creatinina é < 30 mL/min
Inibidores da síntese da parede celular: lipopeptídeos
Antibióticos
Química: 
Mecanismo de ação:
Fármacos: gentamicina, tobramicina, amicacina, netilmicina,
paramomicina e espectinomicina
- Aminoaçúcares ligados a um anel aminociclitol por ligações glicosídicas
- São concentração-dependentes
- Efeito pós-antibiótico -> persistência de uma atividade bactericida
residual após a queda da concentração sérica abaixo da concentração
inibitória mínima CIM)
- Atividade antimicrobiana acentuadamente reduzida no ambiente
anaeróbico
- Ligam-se aos polissomos (subunidade 30S dos ribossomos) ->
interferem na síntese de proteínas, levando a erros de leitura e
terminação precoce da tradução do mRNA 
- Inibidores bactericidas da síntese proteica
Inibidores da síntese proteica: aminoglicosídeos
Antibióticos
Inibidores da síntese proteica: aminoglicosídeos
Antibióticos
Mecanismos de resistência bacteriana: 
Características gerais:
Efeitos adversos:
- Alteração dos sítios de ligação no ribossomo
- Alteração na permeabilidade
- Modificação enzimática do fármaco
- Administrar via IM ou IV -> pouco absorvíveis via oral
- Quanto maior a concentração do fármaco, mais rápido e maior o seu efeito bactericida
- Distribuem-se bem no líquido extracelular, mas sua concentração intracelular é pequena
- Associação com beta-lactâmicos aumenta atividae contra gram-positivos
- Em geral NÃO são 1ª linha de tratamentos
- São eliminados quase que inalterados por filtração glomerular (ajuste de dose em pacientes com insufuciência renal)
- Somente contra bactérias aeróbicas
- Ototoxicidade e disfunção vestibular
- Nefrotoxicidade
- Bloqueio neuromuscular
- Pouco potencial alergênico
- Sem colite pseudomembranosa
Inibidores da síntese proteica: aminoglicosídeos
Antibióticos
Antibioticoterapia em pacientes gestantes
Antibióticos
Antibioticoterapia em lactantes
Antibióticos
BRUNTON, L. L.; CHABNER, B. A.; KNOLLMANN, B. C. As bases farmacológicas
da terapêutica de Goodman & Gilman. 12. ed. Porto Alegre: AMGH, 2012.
EYLER, R. F.; SHVETS, K. Clinical Pharmacology of Antibiotics. Clinical Journal
of the American Society of Nephrology, v. 14, n. 7, p. 1080-90, 2019.
GALES, A. C. et al. Antimicrobianos. In: SALOMÃO, R. et al. Infectologia: bases
clínicas e tratamento. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2017. p. 533-56
Referências