Organizacao Farmacologica do SNC

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Organização Farmacológica do SNC 
 
Dificuldades do SNC: 
 Pct responde de forma individual, retirada do medicamento é difícil e gradual, presença de 
polimorfismo genético (isso faz com que a resposta de um pct seja diferente da de outro pct). 
 A relação entre o comportamento das cls individualmente e o órgão como um todo é menos direta 
→ um medicamento pode interferir em outras comunicações além da desejada 
 
Sinalização química do SN 
 Neuromodulação e plasticidade sináptica são muito importantes no contexto do fármaco do SNC 
pela adaptação neuronal em decorrência de um estímulo endógeno ou exógeno (no caso do 
medicamento é um estímulo exógeno) 
 Essa adaptação pode ser tão significativa (chegando ao nível de plasticidade ou 
neuromodulação) que torna a dificuldade do TTO maior ainda. 
 A partir do momento em que está sendo dada uma dose subsequente de um 
medicamento p/ um pct e um receptor é constantemente ativado de forma específica, provavelmente 
esse receptor será dessensibilizado → isso leva p/ o lado da neuromodulação positiva do sistema e 
ao mesmo tempo, em decorrência da plasticidade, o sistema se adapta – dependência ao 
medicamento. 
 Efeito farmacológico retardado (ex: demora no efeito do medicamento, características do 
fármaco que surgem em um tempo prolongado da sua administração): é proveniente da 
seletividade (visto que o fármaco pode interagir com outro receptor além do alvo desejado) e da 
busca pela homeostase. 
 Um efeito não esperado, como efeito colateral/adverso, pode ser considerado efeito retardado. 
 O corpo sempre busca pela homeostase. Se está sendo dado um medicamento p/ o pct, essa 
homeostase padrão está sendo retirada e com isso o corpo tenta resgatar a homeostase levando o 
organismo ao efeito inverso do medicamento. Com isso o pct fica intercalando entre os sintomas 
opostos, ex: depressão e ansiedade; Parkinson e esquizofrenia. 
 Tolerância farmacológica: quanto mais o receptor é ativado, mais ele tenta se 
inativar/dessensibilizar e faz com que o pct precise de uma dose cada vez maior do medicamento 
→ pode chegar o ponto em que a medicação não pode mais ser aumentada e seja necessário 
trocar o fármaco. 
 Remodelação estrutural: é mais difícil de acontecer p/ o sistema neuronal pois não há muita 
formação de neurônios, entretanto a degeneração acontece com facilidade. 
 
Comunicação simpática 
 O processo neuronal depende da comunicação de pelo menos 2 neurônios. 
 Há mediadores de curta duração e curta distância (na maioria das vezes são os 
neurotransmissores) e há os neuromoduladores que agem a longa distancia e por um tempo + 
prolongado 
 Neuromodulador: Ex: hormônios – agem pela corrente sanguínea 
 Neurotransmissores: agem na fenda sináptica 
 A maioria dos neurotransmissores pode agir como neuromoduladores. 
 Fatores neurotróficos: participam da comunicação sináptica 
 Geralmente são liberados por outros neurônios ou por astrócitos (semelhantes a macrófagos) 
Ana Luiza F. Fonseca – 74D 
Farmacologia Aplicada | 2022 
 Geram efeitos de longa duração; tem ação difusa; crescimento e morfologia neuronal 
Sinalização química do SN 
 
Tipo de mediador Exemplos Alvos Função Principal 
Mediadores convencionais 
de pequenas moléculas 
Glutamato, GABA, Acetil-
CoA, dopamina, 5-
hidroxitriptamina 
(serotonina) etc. 
Canais iônicos controlados 
por voltagem 
Receptores acoplados a 
ptn G 
Neurotransmissão 
sináptica rápida e lenta; 
neuromodulação. 
Neuropeptídeos Substância P. 
neuropeptídio Y, 
endorfinas, fator de 
liberação de corticotrofina 
etc. 
Receptores acoplados a 
ptn G 
Neuromodulação 
Mediadores lipídicos Prostaglandinas, 
endocanabinoides 
Receptores acoplados a 
ptn G 
Neuromodulação 
Oxido nítrico - Guanilato ciclase Neuromodulação 
Neurotrofinas, citocinas Fator de crescimento 
neuronal, fator 
neurotrópico derivado do 
cérebro 
Receptores ligados a 
quinase 
Crescimento neuronal, 
sobrevivência e 
plasticidade funcional 
Esteroides Andrógenos, estrógenos Receptores nucleares e 
receptores de membrana 
Plasticidade funcional 
 
 Glutamato é o principal neurotransmissor excitatório do sistema nervoso central 
 A grande maioria dos outros neurotransmissores tem ação difusa, atuando tanto no SNC 
quanto no SNP 
 GABA é o principal neurotransmissor inibitório do sistema nervoso central 
 Receptores acoplados a ptn G: 
 Gs: age por meio do  AMPc (efetor) que ativa 2º mensageiro (adenilato ciclase) promovendo 
fechamento dos canais de K+ e abertura de canais de Ca2+ 
 Gi: age por meio da  adenilato ciclase,  o efetor AMPc e como resposta gera  Ca2+ e 
abertura dos canais de K+ 
 Gq: age por meio da fosfolipase C, gerando DAG + IP3, o que gera  canais de Ca2+ e  de K+ 
 
0s mediadores esteroides fazem com que na mulher haja maior dificuldade de TTO no SNC devido a 
maior produção hormonal – a resposta pode ser mais diversa. 
 
Alvos p/ ação dos fármacos 
 Ampla diversidade funcional de receptores; 
 Ampla distribuição dos alvos; 
 Dependência de efeitos adaptativos e não só 
da farmacodinâmica imediata. 
 
Forma de atuação: 
As drogas, à nível sináptico, podem exercer suas atividades de distintas maneiras: 
 Interferindo com a síntese do neurotransmissor. 
 Competindo com a via metabólica pertencente à síntese do neurotransmissor. 
 Bloqueando o sistema de transporte de membrana das vesículas sinápticas. 
 Bloqueando o sistema de transporte da membrana axonal. 
 Podem ser: 
Receptores; canais iônicos; enzimas; ptns 
transportadoras. 
 
 Estimulando a liberação do neurotransmissor das suas vesículas de estocagem. 
 Evitando a liberação do neurotransmissor. 
 Mimetizando a ação do neurotransmissor pela ação agonista sobre os receptores pré e pós-
sinápticos. 
 Bloqueando a ação dos neurotransmissores ao nível dos receptores pré ou pós-sinápticos por 
competição farmacológica. 
 Inibindo as enzimas que inativam os neurotransmissores. 
 
Principais neurotransmissores do SNC 
 GABA; 
 Glutamato; 
 Glicina; 
 Serotonina; 
 Noradrenalina; 
 Dopamina; 
 Acetilcolina 
 
→ GABA e glutamato são os mais específicos e sua disposição é apenas no SNC. 
 Os demais receptores citados são menos específicos e agem de forma periférica. 
 Excesso de glutamato: maior excitabilidade 
 Excesso de GABA: recaimento neuronal 
 
Glutamato 
Principais neurotransmissores excitatórios do SNC – possui ampla distribuição. 
A alta excitabilidade pode gerar dano neuronal com consequente morte → doenças 
neurodegenerativas (Alzheimer, Parkinson), acidente vascular encefálico, traumatismo e epilepsia. 
Efeitos diretos do glutamato: aumento da entrada de cálcio e sódio 
Efeito indireto: fechamento dos canais de potássio e aumento da entrada de cálcio 
 Esse efeito também mantem sua característica excitatória. 
 
Receptores glutamatérgicos 
 Ionotrópicos: AMPA, Cainato, NMDA (responsável pela entrada de cálcio no neurônio – por isso é 
o mais importante) 
 
 Receptor NMDA: 
É um receptor com 5 subunidades. Quando seu ligante principal (glutamato) se liga, esse receptor é 
ativado. 
 Entretanto p/ completar essa ativação, o receptor precisa de uma ligação subsequente da 
glicina de forma sinérgica. 
 Com sua ativação o receptor se abre permitindo a passagem de sódio e cálcio. 
O magnésio de forma fisiologia é um modulador dessa resposta – ele é capaz de bloquear/inativar o 
canal impedindo a passagem de sódio e cálcio (controle fisiológico) 
 É um tipo de receptor com muitos alvos farmacológicos, sendo possível trabalhar com 
antagonistas de glicina e NMDA, agentes bloqueadores do canal (Ex: cetamina, memantina) 
Exigem a ligação de múltiplos ligantes para a ativação do canal, sua regulação depende de uma 
atividade pré-sináptica mais intensa 
 
Receptores: 
 Inotrópico 
 Metabotrópicos 
 Ligados a tirosina quinase 
 Nucleares 
 
 Metabotrópicos: mGluR: mais relacionado ao processo de plasticidade neuronalPossibilidades de uso: 
 
 
Acido Gama-Amino-butírico (GABA) 
 É o principal neurotransmissor INIBIDOR no sistema nervoso central dos mamíferos. 
 Fármacos que modulam os receptores de GABA afetam a reatividade e a atenção, a formação da 
memória, a ansiedade, o sono e o tônus muscular. 
 Os fármacos que afetam a neurotransmissão gabaérgica atuam, em sua maioria, sobre o receptor 
GABAA ionotrópico. 
 São utilizados para sedação, ansiólise, hipnose, neuroproteção após acidente vascular cerebral 
ou traumatismo cranioencefálico e controle da epilepsia. 
 Experimentais convulsivantes – antagonistas 
 
Receptores GABA 
 Ionotrópicos: GABAA e GABAC → relacionado a ativação do receptor 
 GABAB: não possui resposta significativa no SNC 
 Possui inúmeros alvos farmacológicos: 
 Sítio próprio p/ a ligação de GABA; 
 Consequentemente antagonistas diretos de GABA também se ligam nesse sítio 
 Sítio benzodiazepínico (clonazepan, alprazolan): são agonistas 
 Moduladores alostéricos do canal: benzodiazepínicos, zolpidem, álcool 
 Barbitúricos (fenobarbital, isobarbital): agonistas diretos 
 Metabotrópicos: GABAB 
 
Efeitos dos benzodiazepínicos e dos barbitúricos sobre a atividade de GABA 
 Benzodiazepínicos (midazolan) 
 Sedativos, hipnóticos, miorrelaxantes, amnésicos e ansiolíticos. 
 Em altas doses hipnose e estupor. 
Usado no TTO de 
doenças 
neurodegenerativas 
Anticonvulsivante 
Não é seguro devido a 
ampla resposta sistêmica 
 Benzodiazepínicos modulam o canal GABAa 
 Antídotos: flumazemil (único disponível) 
 
Barbitúricos (pentobarbital) 
 Controle da epilepsia, como agentes indutores de anestesia geral e para o controle da 
hipertensão intracraniana. 
 Barbitúricos ativam o canal GABAa 
 
 Os 3 sistemas estão ativando o sistema 
gabaergico 
 A resposta com midazolam, é bem 
menor quando comparada à ação do 
pentobarbital no que diz respeito ao 
aumento da corrente de cloreto. 
 Isso implica dizer que a ativação do 
receptor via pentobarbital é mais eficiente 
do que a ativação do midazolam na 
presença de GABA → o benzodiazepínico 
(midazolam) é um modulador alostérico 
positivo de GABA 
 Isso significa que ele precisa do GABA 
p/ abrir o canal, porém ele dá uma 
potencializada no seu efeito à depender da 
quantidade existente de GABA → como GABA está em baixa concentração, não há uma grande 
diferença quando se compara com a curva onde há apenas GABA. 
 Já o barbitúrico é um agonista direto que age independentemente de GABA, logo há a reação 
provocada por GABA + a reação do pentobarbital 
 Isso indica também que a intoxicação por barbitúricos é muito mais potente do que pelos 
benzodiazepínicos. 
 
 
 É preciso uma dose bem menor de 
pentobarbital quando comparado ao 
benzodiazepínico p/ gerar a mesma 
resposta 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Farmacologia da 
neurotransmissão adrenérgica central 
Projeções noradrenérgicas: constituem os alvos de fármacos utilizados no TTO da depressão 
 Ponte / Bulbo 
 Formação reticular do tronco cerebral 
 Locus coeruleus (síntese de catecolaminas) 
 
→ a principal hipótese da depressão é a redução das vias serotoninérgicas no SNC (80%), porém 
pode se tratar também de uma redução das vias noradrenérgicas no SNC 
 Se um TTO p/ depressão está sendo ineficaz, provavelmente a via errada está sendo tratada – 
muitas vezes trata-se apenas considerando a serotonina e esquecem da possibilidade de  
noradrenalina. 
→ embora quase todas as doenças aconteçam pela via de transmissão noradrenérgica, quase nunca 
esse sistema é tratado 
 
Receptores: 
 1 acoplado a ptn Gq:  IP3, DAG 
 2: é um auto receptor – é acoplado a Gi → diminui a atividade do neurônio pré-sináptico 
 1 e 2: agem via Gs: AMPc 
 
Farmacologia da Neurotransmissão Serotoninérgica 
 Constitui o principal alvo de muitos dos fármacos utilizados no tratamento da depressão. 
 Projeções serotoninérgicas: presentes em todo o encéfalo 
 (→ O LSD por exemplo é uma droga que ativa serotonina – como ela está presente em todo o 
encéfalo, isso explica a resposta diversa que a droga gera) 
 Em especial há projeções p/ o prosencéfalo (relacionadas a modulação do humor, cognição e 
função endócrina) e p/ a medula espinal (relacionadas a percepção de dor, regulação visceral e 
controle motor).