Introdução à Genética Médica

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GENÉTICA MÉDICA
curso de farmácia 
Professora Esp. Zaira Augusta
O DNA (Ácido Desoxirribonucleico)
é uma molécula presente no núcleo das células de todos os seres vivos e que carrega toda a informação genética de um organismo.
 É formado por uma fita dupla em forma de espiral (dupla hélice), composta por nucleotídeos.
A Genética é uma parte da Biologia que estuda, principalmente, como ocorre a transmissão de características de um organismo aos seus descendentes. 
Sendo assim, podemos dizer, resumidamente, que ela é uma ciência que se volta para o estudo da hereditariedade, preocupando-se também com a análise dos genes. 
Temos, em todas as nossas 10 trilhões de células do corpo, 46 Cromossomos em cada núcleo de cada uma destas células, ou 23 pares. Em cada par de cromossomos há um herdado de nossa mãe e outro de nosso pai.
Alelos e Alelos Múltiplos
       
Um Alelo é cada uma das várias formas alternativas do mesmo gene que ocupa um locus no cromossomos e atuam na determinação do mesmo caráter. 
As células haploides (n) possuem apenas um conjunto de cromossomos. Assim, nos animais, as células sexuais ou gametas são haploides. Essas células possuem metade do número de cromossomos da espécie.
As células diploides (2n) são aquelas que possuem dois conjuntos de cromossomos, como é o caso do zigoto, que possui um conjunto de cromossomos originários da mãe e um conjunto originário do pai. São células diploides, os neurônios, células da epiderme, dos ossos, entre outras.
Genética ontem e hoje
Na segunda metade do século XIX, o monge austríaco Gregor Johann Mendel (1822-1884) descobriu que a transmissão das características hereditárias seguem regras bem definidas e propôs explicação para essas regras. Os resultados dos seus experimentos foram publicados em 1865, mas não despertaram o interesse dos cientistas da época.
Vamos conhecer um pouco mais sobre o fascinante mundo da Genética?
Não se esqueça de que você é autônomo na construção de sua aprendizagem!
Figura 1- Gregor Mendel (1822-1884)
Imagem: Mendel Gregor 1822-1884 / autor: inconnu / public domain
 Mendel e as ervilhas
Mendel escolheu como material de estudo a ervilha-de-cheiro (Pisum sativum). As ervilhas são plantas da família das leguminosas, apresentam fruto em forma de vagem, possuem flores hermafroditas, isto é, órgãos reprodutores masculinos e femininos e se reproduzem com certa rapidez, permitindo obter várias gerações em pouco tempo. Outra vantagem é a existência de variedades facilmente identificáveis por características distintas.
Figura 2- ervilhas utilizadas nos estudos de Mendel
Imagem: Peas in pods – Studio / autor: Bill Ebbesen / Creative Commons Attribution-Share Alike 3.0 Unported
Autofecundação e Fecundação Cruzada
Figura -3: representação esquemática de polinização artificial em ervilhas (fecundação cruzada)
A flor da ervilha tem estruturas masculinas e femininas guardadas numa espécie de urna (chamada “quilha”) que impede a polinização por pólen de outras flores, favorecendo, assim, a autofecundação.
Para realizar a fecundação cruzada entre duas plantas de ervilhas, é preciso abrir a quilha e cortar as anteras para ser, então, colocado sobre o estigma o pólen proveniente de outra planta.
Imagem: Independent assortment & segregation / autor: LadyofHats / public domain
Conceitos estruturantes da Genética 
Mendel certificava-se de estar lidando com ervilhas de linhagens puras, uma vez que se reproduziam por autofecundação. Como essas plantas não sofriam alteração de uma geração para outra, as características se mantinham nas gerações seguintes. 
P
X
X
P
Esquema simplificado do cruzamento entre variedades puras para o caráter cor da semente.
Descendentes puros
Descendentes puros
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A geração formada pelas variedades puras, por exemplo, sementes verdes e sementes amarelas, era denominada de geração parental ou geração P. A descendência imediata desses cruzamentos era chamada de primeira geração híbrida ou geração F1. 
A descendência resultante da autofecundação da geração híbrida era denominada segunda geração híbrida; hoje se chama geração F2.
O traço que desaparecia nas plantas híbridas foi chamado de recessivo, e o que se manifestava foi chamado de dominante.
Figura 4: esquema simplificado de um dos experimentos realizados por Mendel com as ervilhas de sementes verdes e amarelas.
Conceitos estruturantes da Genética 
P
X
X
F1
P
F2
100% híbridos
Fecundação cruzada de indivíduos puros
Autofecundação de indivíduos híbridos
Resultado: sementes amarelas e reaparecimento da característica verde na segunda geração, sendo um puro amarelo, um puro verde e dois híbridos (amarelos).
Saiba mais: aprofunde seus conhecimentos! Conheça um pouco mais da história pessoal do “Pai da Genética”. 
Registre suas observações para que, no final da aula, você tenha um bom acervo de pesquisa.
Assista ao vídeo Mendel e as ervilhas, disponível em:
http://www.youtube.com/watch?v=tfjDJE4kWhM
Até hoje, um ar de mistério envolve o nome de Mendel, o monge que lançou as bases da Genética. 
Qual foi, realmente, a contribuição de Mendel à Genética e por que seu trabalho foi ignorado em sua época?
 Mendel, um gênio esquecido 
A redescoberta de um gênio
Em 1902, o botânico holandês Hugo de Vries (1848-1935) e o alemão Carl Erick Correns (1864-1933) chegaram a conclusões semelhantes às de Mendel. Pode-se dizer que a partir de então a Genética começou a existir formalmente. 
Onde se localizam, nas células, os fatores hereditários?
 
Qual o mecanismo responsável pela separação e formação dos gametas?
O Segredo da Hereditariedade
Muitos avanços aconteceram no campo da Citologia. Os cromossomos e outras estruturas foram observadas ao microscópio. Os processos de divisão celular, mitose e meiose, foram descritos pelo cientista norte-americano Walter Sutton (1877-1916) e pelo alemão Theodor Boveri (1862-1915).
Figura- 5: representação de um DNA
Imagem: Bdna / autor: Spiffistan / public domain
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Bases celulares dos fatores hereditários
É a separação dos cromossomos homólogos, na divisão da meiose I, o fenômeno responsável pela segregação dos fatores hereditários.
.
Hoje sabemos que os fatores a que Mendel se referiu são os genes e que estão localizados nos cromossomos . 
O par de fatores imaginado por Mendel corresponde ao par de genes alelos localizados nos cromossomos homólogos.
Hora de navegar
 Imagine que você foi um cientista que viveu em 1900
e que redescobriu as pesquisas de Mendel!
Escreva uma carta argumentativa à comunidade científica, relatando os fundamentos das Leis de Mendel, que, mesmo sem conhecer a natureza e a localização dos fatores genéticos, descobriu a chave para a compreensão da herança biológica. 
A divisão celular e os fatores hereditários 
 os filhos herdam dos pais os genes, a partir dos quais desenvolvem suas características;
 os genes são transmitidos pelos gametas (células haploides n);
 cada gameta contém um conjunto de genes (genoma) específico da espécie;
 os genes ocorrem aos pares em cada indivíduo (genes alelos), sendo um de origem materna e outro de origem paterna.
Assimile: 
LOPES,S.;ROSSO, S. Bio:v.3,1ªed. São Paulo:Saraiva, 2010
Imagem: Sky spectral karyotype / autor: National Human Genome Research Institute / public domain
Figura – 6: cromossomos
A meiose e a formação dos gametas
Em cada espécie de ser vivo, o número de cromossomos é constante; isso ocorre porque na formação dos gametas esse número é reduzido à metade e depois restabelecido na fecundação. 
Veja a divisão celular: 
Animação de mitose disponível em: http://www.youtube.com/watch?v=Ixd8LgsE5nY&feature=related
Animação em 3D de meiose disponível em: http://www.youtube.com/watch?v=47vf2m-Iyb8
Genética médica:
Genética médica ou genética clínica é a especialidade que lida com o diagnóstico, tratamento e controle dos distúrbios genéticos e hereditários.
Cromossomos Autossômico : dizemos que um cromossomo é autossômico quando são não sexuais, ou seja,temos 22 pares de autossômicos e um par de sexuais xx, xy. 
	Um caractere que só aparece em um sexo é chamado de limitado ao sexo. A herança limitada ao sexo difere da herança ligada ao X, que se refere a traços contidos no cromossomo X. Herança limitada ao sexo, talvez mais corretamente denominada herança influenciada pelo sexo, refere-se a casos especiais, nos quais os hormônios sexuais e outras diferenças fisiológicas entre homens e mulheres alteram a expressividade e a penetrância de um gene. Por exemplo, a calvície prematura (conhecida como calvície de padrão masculino) é um traço autossômico dominante, mas presumivelmente, em decorrência dos hormônios sexuais femininos, a calvície raramente é encontrada em mu- lheres e nesse caso apenas após a menopausa.
Entendendo conceitos 
Entendendo conceitos 
Como surgem os alelos?
Quando os alelos de um par são iguais, fala-se em condição homozigótica (Mendel usava o termo “puro”).
Quando os alelos de um par são diferentes, fala-se em condição heterozigótica (Mendel usava o termo “híbrido”). 
LOPES,S.;ROSSO, S. Bio:v.3,1ªed. São Paulo:Saraiva, 2010
Figura 7- representação de três pares de cromossomos homólogos
A
A
A
a
a
a
Homozigoto
 A/A
Homozigoto
 A/A
Heterozigoto
 A/a
Aneuploidia :  
é um tipo de anomalia cromossômica que altera a quantidade normal dos cromossomos presentes em um indivíduo. Elas podem ser tanto aditivas (representadas por 2n+1) quanto subtrativas (representadas por 2n-1) e podem ou não trazer complicações para a saúde dos seres afetados.
Entendendo conceitos 
Acabamos de ver que um gene alelo dominante se expressa tanto na condição homozigótica quanto na heterozigótica. O fato de um alelo ser dominante não significa que ele seja melhor ou que exerça ação inibitória sobre seu par.
A genética e a realeza:
“Reis e rainhas também são portadores de problemas genéticos. A projeção acentuada do maxilar inferior para frente (prognatismo) da família imperial brasileira é marcante nos retratos de alguns de seus componentes. Essa condição é determinada por um alelo dominante autossômico (...).”
SANTOS, F.S. (Org.) Biologia: ser protagonista. São Paulo: Edições SMS,2010.
Figura 14: Dom Pedro II portador de prognatismo mandibular.
Imagem: Delfim-pedroII-MHN / autor: Delfim da Câmara (1875) / public domain
Dominância incompleta: fenótipo intermediário
Há situações em que o fenótipo dos indivíduos heterozigóticos é intermediário.
Por exemplo, na planta conhecida como “maravilha”, a determinação genética da cor da flor apresenta dois alelos funcionais nas células das pétalas que gera pigmento suficiente para que a flor seja vermelha. 
Nos heterozigóticos, a quantidade de pigmento produzido cai para a metade, fazendo com que a cor das pétalas seja mais clara (cor rósea); nos homozigóticos que possuem dois alelos que não determinam produção de pigmento, as flores são brancas.
Figura 15: flores de maravilha (Mirabilis jalapa). 
E quando os alelos não têm relação de dominância e recessividade?
Imagem: Mirabilis jalapa at night / autor: GTBacchus / Creative Commons Attribution-Share Alike 3.0 Unported
 
A codominância denomina um padrão de herança no qual não há dominância de um alelo sobre o outro, ou seja, os dois se expressam igualmente em indivíduos heterozigóticos, produzindo, assim, um terceiro fenótipo.
Codominância: dois fenótipos simultaneamente no mesmo indivíduo 
	Grupos	Genes	Genótipos
	M	AgM	AgM AgM
	N	AgN	AgN AgN
	MN	 AgM e AgN	AgMAgN
Tabela dos grupos sanguíneos MN
SANTOS,F.S. (Org.) Biologia: ser protagonista. São Paulo: Edições SMS, 2010.
Figura 16: na membrana plasmática das hemácia, podem existir aglutinogênios, dependendo do grupo sanguíneo da pessoa.
Imagem: Sedimented red blood cells / autor: MDougM / public domain
A determinação genética do sexo e a herança relacionada ao sexo na espécie humana
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 		Quando comparamos uma célula masculina com uma feminina, de indivíduos da mesma espécie, notamos diferenças entre seus cromossomos. Geralmente, essa diferença é restrita a um par de cromossomos, apenas, chamados cromossomos sexuais ou alossomos. Todos os outros pares são idênticos em células masculina e feminina, sendo conhecidos por autossomos. 
	Os cromossomos são filamentos de cromatina que, durante a divisão celular, encontram-se firmemente enovelados, com a forma de bastões, bem visíveis ao microscópio. O momento adequado para o estudo dos cromossomos é a metáfase, por ser o instante de mais intensa condensação, quando eles se coram facilmente.
Introdução- Os Cromossomos Sexuais
 
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Os machos possuem um par de cromossomos sexuais em que um deles, chamado de cromossomo X, é muito maior que o outro; este, bem menor, é o cromossomo Y. Nas células das fêmeas, não há cromossomo Y, mas sim um par de cromossomos X. 
Imagem: (a) Thomas Hunt Morgan / A Critique of the Theory of Evolution., available freely at Project Gutenberg e (b) GNU Free Documentation License.
 	Cada uma das formas de diferenciação cromossômica entre as células masculinas e femininas é conhecida por sistema cromossômico de determinação sexual, sendo os mais conhecidos os sistemas XY, XO e ZW.
	Em organismos cuja diferenciação obedece ao sistema XY, o macho possui, em suas células, dois lotes de cromossomos autossomos e mais um par de cromossomos sexuais XY. As fêmeas possuem os mesmos dois lotes de autossomos e um par de cromossomos sexuais XX. Os nomes X e Y, empregados na designação desses cromossomos, foram escolhidos arbitrariamente.
http://pt.scribd.com/grun10/d/48567352-ENEM-GENETICA-16-CROMOSSOMOS-SEXUAIS
Sistema de Determinação do Sexo 
Sistema XY
2- Parte
 		Esse sistema de determinação cromossômica do sexo é observado em mamíferos, em muitos artrópodes e em vegetais superiores.
	Na espécie humana, a presença de um cromossomo Y determina o aparecimento de características sexuais masculinas, enquanto sua ausência determina o desenvolvimento de características sexuais femininas.
 Podemos perceber que os machos geram dois tipos de gametas (A + X e A + Y). Portanto, o sexo masculino é heterogamético. O sexo feminino é homogamético, pois as fêmeas geram apenas um tipo de gameta (A + X).
A determinação do sexo dos descendentes depende sempre do ancestral heterogamético. No sistema XY, portanto, é o gameta paterno que determina o sexo do filho.
 A pesquisadora britânica Mary F. Lyon sugeriu a hipótese segundo a qual, nas células interfásicas, apenas um cromossomo X é ativo, e todos os demais, independentemente de quantos forem, são inativos.
Os cromossomos X inativos condensam-se, podendo ser visualizados como corpúsculos densos e aproximadamente esféricos, junto à face interna da carioteca. Esses cromossomos X inativos e condensados são chamados cromatinas sexuais.
A cromatina sexual
3- Parte
 Vista ao microscópio, a cromatina sexual é denominada corpúsculo de Barr. A quantidade de corpúsculos de Barr encontrados em uma célula depende da quantidade total de cromossomos X que ela possui. Como apenas um cromossomo X é ativo e não se condensa, conclui-se que:
 A pesquisa da cromatina sexual é de fácil execução. Habitualmente, são empregadas células da mucosa da boca ou glóbulos brancos, células do sangue.
A pesquisa da cromatina sexual é realizada quando há dúvidas quanto às características sexuais de um recém-nascido, como nas malformações dos órgãos sexuais, que não permitem a definição do sexo. Também é feita quando há suspeita de fraudes em competições desportivas, como nas Olimpíadas.
Síndromes Cromossômicas e a Cromatina Sexual
 4- Parte
Outra utilização da pesquisa da cromatina sexual é o estudo das mais frequentes anormalidades na determinação cromossômica do sexo: a trissomia X, a síndrome de Turner e a síndrome de Klinefelter. Tais anomalias decorrem de um defeito da meiose chamado não-disjunção, ou seja, a não-separação de um par de homólogos durante a anáfase I da meiose. Ocorremais vezes em mulheres, durante a formação de óvulos, que na espermatogênese.
 Tomemos como ponto de partida a não disjunção do par de cromossomos sexuais XX de uma mulher.
Gameta
xx
xx
O
Não-
disjunção
Gameta
xx
xx
O
O
Y
x
Y
x
XXY
(Síndrome de Klinefelter)
XXX
(Trissonia do X)
YO
(Não Viável)
XO
(Síndrome de Turner)
Formação de
gametas
Possibilidades na
fertilização
Genótipos e
Fenótipos
ou
ou
x
x
x
x
 Dos gametas formados, metade possui 22 autossomos e dois cromossomos X, enquanto a outra metade possui os mesmos autossomos, mas nenhum cromossomo sexual. Se essa mulher se casar com um homem normal (de cariótipo 44A + XY), a possível descendência poderá incluir:
 O cariótipo 44 + XXX corresponde à trissomia X, presente em pessoas do sexo feminino, geralmente férteis, eventualmente portadoras de certo grau de retardo mental. A pesquisa da cromatina sexual tem resultado positivo com duas cromatinas sexuais (++).
O cariótipo 47, XXY constitui a síndrome de Klinefelter, cujos portadores são pessoas estéreis do sexo masculino, de grande estatura, membros desproporcionalmente longos e testículos atrofiados.
Corpúsculo de Barr = 3 – 1 = 2 (++)
 Pessoas com cariótipo 44 + XO, portadoras da síndrome de Turner, são mulheres de baixa estatura, com uma prega de pele no pescoço (“pescoço alado”), ovários atrofiados e estéreis. A pesquisa de cromatina sexual é negativa.
Corpúsculo de Barr = 1 – 1 = zero
 Principais anomalias cromossômicas humanas
 5-Parte
Imagem: Tabela de Autor Desconhecido / Redesenhada a partir do link - http://www.pediatriasaopaulo.usp.br/upload/html/1199/img/05t2.gif&imgrefurl 
	Principais síndromes clínicas por aberrações dos cromossomos sexuais nas crianças de um serviço de genética		
	Anormalidade cromossômica	Cariótipo	Nº casos
	Síndrome de Turner
Síndrome de Triplo X
Síndrome de Klinefelter
Duplo Y
3 linhagens celulares
Triploidia
Outra*	44 + XO
47, XXX
47, XXY
47, XYY
45, X/ 46, XY/ 46, Xi(Y)
46, XY/ 69, XXY	18
3
1
1
1
1
1
	Total		26
* Translocação de X com cromossomo 6. 
Imagens: (a)Vanellus Foto / GNU Free Documentation License e (b) Johannes Nielsen /  Creative Commons Atribuição 2.0 Genérica / http://www.aaa.dk/TURNER/ENGELSK/TURN_ORI.HTM#baby
Síndrome de Dowm
(Trissomia no cromossomo 21
xxx)
Síndrome de Turner
(Monossomia X0) 
Anomalias associadas ao X
Daltonismo
Distrofia muscular progressiva
Síndrome de Alport
Síndrome do cromossoma X frágil
Hemofilia
Síndrome de Klinefelter
Síndrome de Turner
Trissomia X
Anencefalia
Para explicar na próxima aula!
É herdada?
Como acontece?
Sintomas físicos? Cura? Tratamento ?
Síndrome do cromossoma X frágil
A síndrome é causada por mutações no gene FRM1(Fragile X Mental Retardation 1), presentes numa falha, que recebeu o nome de sítio frágil, localizada na extremidade do braço longo do cromossomo X. A alteração faz com que esse gene deixe de codificar, em níveis adequados, a proteína FMRP (Fragile X Mental Retardation Protein) essencial para o desenvolvimento das conexões entre as células nervosas e a maturação das sinapses.
A mutação é resultado de um defeito no mecanismo que regula a produção de cópias de moléculas de DNA idênticas a si mesmas. Só para lembrar, DNA ou ADN são siglas equivalentes do ácido desoxirribonucleico, uma espécie de código genético que determina as características de cada célula. Esse “erro” leva à repetição instável do segmento de três nucleotídeos – citosina, guanina, guanina (CGG) – construtores do ácido nucleico, quantidade que pode crescer a cada geração, especialmente quando a mulher é portadora de uma pré-mutação.
A doença pode causar uma série de complicações, como baixa estatura e alterações cardiovasculares, por exemplo, e necessita de acompanhamento médico regular.
Síndrome de Turner
A trissomia X é uma anomalia dos cromossomas sexuais com um fenótipo variável causada pela presença de um cromossoma X extra em indivíduos do sexo feminino.
Na síndrome do triplo X, o cromossomo X extra costuma ser herdado da mãe. Quanto mais idade a mãe tiver, maior a chance de que o feto tenha a síndrome. Cerca de uma em cada 1.000 meninas nasce com o terceiro cromossomo X.
A síndrome da trissomia do X raramente causa anomalias físicas óbvias. Meninas com síndrome da trissomia do X podem apresentar inteligência levemente abaixo da média, problemas com as habilidades verbais e mais problemas escolares que seus irmãos e irmãs. Às vezes, a síndrome causa irregularidade menstrual e infertilidade. Contudo, algumas mulheres com síndrome da trissomia do X já deram à luz crianças fisicamente normais com cromossomos normais.
Casos extremamente raros de bebês com quatro ou até mesmo cinco cromossomos X já foram identificados. Quanto mais cromossomos X a menina apresentar, maior é a probabilidade de ela ter deficiência intelectual e anomalias físicas.
xxx
SexoConstituição CromossomicaGametas produzidos
Masculino 2A + XYA + X A + Y
Feminino2A + XXA + X
Plan1
	Sexo	Constituição Cromossomica	Gametas produzidos
	Masculino 	2A + XY	A + X A + Y
	Feminino	2A + XX	A + X
O OA + XA + Y
A + X2A + XX (fêmea)2A + XY (macho)
Plan1
	O O	A + X	A + Y
	A + X	2A + XX (fêmea)	2A + XY (macho)
O OA + XA + Y
A + XX2A + XXX 2A + XXY
A2A + X2A +Y
Plan1
	O O	A + X	A + Y
	A + XX	2A + XXX 	2A + XXY
	A	2A + X	2A +Y