Introdução à farmacologia do SNC

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Introdução à farmacologia do SNC 
 -substâncias que atuam nesse local são usadas tanto na contenção química de animais 
 selvagens como de domésticos, para o tratamento de convulsões, de processos dolorosos, 
 na redução da febre e da êmese e em transtornos do comportamento animal e do 
 movimento; podem aliviar a dor, reduzir a febre, abolir movimentos desordenados, induzir 
 sono ou excitação, diminuir o apetite e aliviar a ânsia de vômitos. 
 -agentes que atuam seletivamente podem ser usados para tratar ansiedade, depressão, 
 mania ou esquizofrenia e exercem esses efeitos sem alterar a consciência; 
 ● CÉREBRO 
 -é uma reunião complexa de neurônios e núcleos interrelacionados que regulam tanto suas 
 próprias atividades quanto as atividades um do outro de maneira dinâmica, geralmente por 
 meio de neurotransmissão química. 
 -principais regiões anatômicas do SNC: 
 1. Córtex cerebral >> funções especializadas de uma região cortical originam-se das 
 interações entre as conexões com outras regiões do córtex (sistemas 
 corticocorticais) e áreas não corticais do cérebro (sistemas subcorticais) e de um 
 módulo básico de processamento intracortical; 
 -áreas associativas : processam as informações provenientes das regiões 
 sensoriais corticais primárias, gerando funções corticais mais complexas, como o 
 pensamento abstrato, a memória e a consciência; também realizam a integração 
 supervisora do sistema nervoso autônomo e integram as funções somáticas e 
 vegetativas, incluindo as que controlam os sistemas cardiovascular e gastrintestinal; 
 -Sistema límbico : designação usada para descrever um conjunto de regiões 
 cerebrais (formação hipocampal, complexo amigdaloide, septo, núcleos olfatórios, 
 gânglios basais e alguns núcleos do diencéfalo) agrupadas em torno das bordas 
 subcorticais do cerne cerebral subjacente, às quais têm sido atribuídas várias 
 funções emocionais e motivacionais complexas; os gânglios basais ou neoestriados 
 (núcleo caudado, putâmen, globo pálido e núcleo lentiforme) formam um segmento 
 regulador essencial do sistema motor extrapiramidal, que complementa a função do 
 sistema motor piramidal (ou voluntário); Uma lesão do sistema extrapiramidal 
 compromete a capacidade de iniciar movimentos voluntários e provoca distúrbios 
 caracterizados por movimentos involuntários (p. ex., tremores e rigidez da doença 
 de Parkinson) ou movimentos incontroláveis dos membros da coreia de Huntington; 
 hipocampo pode ser crucial para a formação da memória recente, porque essa 
 função está suprimida nos pacientes com lesões bilaterais extensas do hipocampo; 
 A memória também é afetada pela doença de Alzheimer, que destrói a estrutura 
 intrínseca do hipocampo e também algumas áreas do córtex frontal; 
 -Diencéfalo : O tálamo está localizado no centro do cérebro, sob o córtex e os 
 gânglios basais e acima do hipotálamo; Os neurônios do tálamo estão dispostos em 
 grupos bem-definidos (ou núcleos), que são estruturas pareadas ou situadas na 
 linha média. Esses núcleos atuam como relês entre vias sensoriais aferentes e o 
 córtex, entre regiões isoladas do tálamo e do hipotálamo e entre os gânglios basais e 
 as regiões associativas do córtex cerebral; núcleos talâmicos e os gânglios da base 
 também exercem controle regulador das funções viscerais; depois da lesão do 
 corpo estriado ou de alguns circuitos específicos que terminam no estriado, o 
 paciente desenvolve afagia (dificuldade de deglutir) e adipsia, além de inconsciência 
 sensorial geral; O hipotálamo é a principal região integrativa para o sistema nervoso 
 autônomo e regula a temperatura corporal, o equilíbrio hídrico, o metabolismo 
 intermediário, a pressão arterial, os ciclos sexuais e circadianos, a secreção 
 proveniente da adeno-hipófise, o sono e as emoções; 
 - Mesencéfalo e tronco cerebral : O mesencéfalo, a ponte e o bulbo conectam os 
 hemisféricos cerebrais e o tálamo-hipotálamo à medula espinal; Essas “estruturas 
 interligadas” do SNC contêm a maioria dos núcleos dos nervos cranianos, assim 
 como os principais tratos aferentes e eferentes provenientes dos córtices e da 
 medula espinal; Essas regiões contêm o sistema ativador reticular, uma região 
 importante e ainda parcialmente caracterizada da região cinzenta que interliga 
 eventos sensoriais e motores periféricos com os níveis mais altos da integração 
 nervosa; essas regiões constituem as pontes da integração central para a 
 coordenação dos atos reflexos essenciais, como deglutição e vômitos, e das 
 funções envolvidas nos sistemas cardiovascular e respiratório; essas áreas 
 também incluem as regiões receptivas primárias para a maior parte das 
 informações sensoriais aferentes; O sistema ativador reticular é essencial para a 
 regulação do sono, da vigília e do nível de excitação, bem como da coordenação 
 dos movimentos oculares; 
 - Cerebelo : lóbulos e as folhas do cerebelo projetam-se para o interior de núcleos 
 cerebelares profundos específicos que, por sua vez, lançam projeções 
 relativamente seletivas para o córtex motor (por meio do hipotálamo) e para núcleos 
 do tronco cerebral envolvidos com a função vestibular (posição-estabilização); Além 
 de manter o tônus apropriado da musculatura antigravitacional e gerar 
 retroalimentação contínua durante os movimentos voluntários do tronco e dos 
 membros, o cerebelo também regula funções viscerais (p. ex., controle da fre quên 
 cia cardíaca, de maneira a manter a pressão arterial apesar das mudanças de 
 posição). 
 -Medula espinal: estende-se da região distal do bulbo até às últimas vértebras 
 lombares (variável); No interior dessa massa de células e tratos nervosos, as 
 informações sensoriais provenientes da pele, dos músculos, das articulações e das 
 vísceras são coordenadas localmente com os neurônios motores e as células 
 retransmissoras sensoriais primárias, que se projetam e recebem sinais dos níveis 
 mais altos do sistema nervoso; dividida em segmentos anatômicos (cervical, 
 torácico, lombar e sacral), que correspondem às divisões dos nervos periféricos e à 
 coluna vertebral; Os tratos ascendentes e descendentes da medula espinal estão 
 situados dentro da substância branca localizada na periferia da medula, enquanto as 
 conexões intersegmentares e os contatos sinápticos estão concentrados dentro de 
 uma massa interna da substância cinzenta em forma de “H”; As informações 
 sensoriais entram na medula dorsal, enquanto os comandos motores saem pela 
 região ventral. Os neurônios pré-ganglionares do sistema nervoso autônomo estão 
 localizados em colunas intermediolaterais da substância cinzenta; Os reflexos 
 autônomos (p. ex., alterações da irrigação sanguínea da pele com as mudanças de 
 temperatura) podem ser gerados nos segmentos locais da medula espinal; 
 ● NEUROTRANSMISSÃO 
 -membrana celular do neurônio tem importante papel na neurotransmissão, conduzindo a 
 informaçãode um neurônio para outro 
 -Inicialmente, íons Na + , em maior quantidade no exterior da célula, adentram o neurônio, 
 invertendo a polaridade da membrana; a seguir, os canais de Na + são inativados e a 
 membrana é repolarizada pela saída de quantidade equivalente de íons K + . Quando o 
 estímulo elétrico chega ao terminal nervoso há ativação de canais de Ca 2+ 
 voltagemdependentes, que promovem a entrada desse íon no interior do neurônio; isso faz 
 com que as vesículas contendo o neurotransmissor fundam se à membrana plasmática do 
 neurônio e liberem o neurotransmissor. Uma vez liberado, o neurotransmissor irá atuar em 
 receptores específicos presentes tanto na membrana présináptica quanto na pós sináptica; 
 Posteriormente, o neurotransmissor pode ser degradado por enzimas presentes na fenda 
 sináptica e seus metabólitos serem recapturados pelo próprio neurônio ou por células da 
 glia, as quais podem também recapturar o neurotransmissor para ser reutilizado. Em geral, 
 a ligação do neurotransmissor com o receptor pré-sináptico modula a síntese e/ou liberação 
 do neurotransmissor e a ligação com o receptor pós -sináptico desencadeia a ativação de 
 proteínas e segundos mensageiros ou a abertura de canais iônicos; no caso da abertura de 
 canais de Cl – , há a hiperpolarização da membrana do neurônio pós sináptico, impedindo a 
 transmissão da informação. 
 ● VIAS DE NEUROTRANSMISSORES 
 -Abundantes > vários neurônios distribuídos no SNC que possuem receptores 
 glutamaérgicos (GLUTAMATO) e gabaérgicos (GABA), onde esses neurotransmissores 
 irão agir. 
 -Concentrados em vias neuronais > constitui conjunto de neurônios específicos; 
 neurotransmissores que irao agir nessa via são a acetilcolina (colinérgicos), noradrenalina 
 (noradrenérgicos), dopamina (dopaminérgicos) e serotonina (serotoninérgicos); 
 ● NEUROTRANSMISSORES 
 -são moléculas quimicamente diversas sintetizadas nos neurônios, geralmente no terminal 
 do axônio, a partir de precursores ali presentes. 
 -As enzimas de síntese destes neurotransmissores são produzidas no corpo celular do 
 neurônio e transportadas até o terminal neuronal onde estes são sintetizados. Após a 
 síntese, os neurotransmissores são armazenados em vesículas sinápticas, cujo conteúdo 
 é liberado por exocitose pelo impulso nervoso. 
 -A membrana vesicular, em seguida, é recuperada por endocitose, e a vesícula reciclada é 
 preenchida com neurotransmissores. 
 - podem ser: 
 1. excitatórios (quando permitem a propagação da informação de um neurônio para 
 outro) 
 2. inibitórios (quando promovem a hiperpolarização da membrana pós- sináptica); 
 - a função normal do SNC depende do equilíbrio da liberação de neurotransmissores 
 excitatórios e inibitórios . 
 -substâncias químicas que agem no SNC produzem seus efeitos por interferir em alguma 
 etapa desde a síntese do neurotransmissor até sua liberação, degradação, armazenamento 
 ou recaptura na fenda sináptica. 
 - principais neurotransmissores encontrados no SNC são: 
 ➔ Aminoácidos: inibitórios são o GABA e a glicina, 
 excitatórios são o glutamato e o aspartato 
 ➔ Aminas: acetilcolina, histamina, catecolaminas ( dopamina e noradrenalina ) e 
 serotonina 
 ➔ Peptídios: opioides (encefalinas, endorfinas e dinorfinas), substância P etc 
 ★ GLUTAMATO 
 -excitatório; 
 -principal neurotransmissor excitatório do SNC; 
 -sintetizado a partir de glutamina , por ação da enzima glutaminase , ou também a partir do 
 alfacetoglutarato, um intermediário do ciclo de Krebs, por ação da enzima GABA 
 transaminase, que o converte em glutamato. 
 A glutamina é disponibilizado para o neuronio pré-sináptico pelas células glias; 
 -Após sua atividade no receptor, o glutamato é retirado/absorvido da fenda sináptica por 
 proteínas transportadoras (TAE), localizadas na membrana de células gliais e no neurônio 
 pré -sináptico ( TAE) . Então, dentro da célula glial, o glutamato é convertido em glutamina 
 (pela enzima glutamina sintetase ) e esta é transportada para o interior do neurônio 
 pré- sináptico, pelo receptor TAE, sendo novamente convertida em glutamato pela enzima 
 glutaminase e estocada novamente em vesículas. 
 neuronio glutamaérgico 
 -receptores do glutamato podem ser ionotrópicos ou metabotrópicos. 
 1. receptores ionotrópicos: 
 NMDA (N -metil -D -aspartato) > canais de K e Ca2+; presentes no hipocampo, 
 córtex cerebral e medula espinal; anestésicos agem nesses receptores; 
 AMPA > canais de Na+ e K+; presente no hipocampo e córtex cerebral; relacionado 
 a dor; 
 cainato > canais de Na+ e K+; presente no hipocampo e cerebelo; relacionado a 
 dor; 
 2. receptores metabotrópicos (MgluR): presentes no hipocampo, neocórtex e cerebelo; 
 MgluR1 e MgluR5 > excitatórios; ionotrópicos; 
 MgluR2 e MgluR3 > inibitórios; importantes para regular a neutrotransmissão 
 causada pelo glutamato; metabotrópicos. 
 -nao ocorre degradação de glutamato porque ele é recaptado pela célula glial por isso 
 glutamato age nos receptores inibitórios MgluR2 e 3 para autorregular a sua 
 neurotransmissão; 
 -Importância farmacológica: 
 1. Excitotoxicidade (por conta que causa neurodegeneração em doenças 
 neurodegenerativas) 
 2. epilepsia 
 3. anestesia (usa-se antagonistas glutamaérgicos) 
 4. Aprendizado e memória 
 -antagonistas glutamaérgicos causam depressão do SNC (ex. cetamina ); 
 ★ GABA (ácido gama-aminobutírico) 
 -inibitório; 
 -principal neurotransmissor inibidor do SNC (causam depressão do SNC); 
 -sintetizado por interneurônios. 
 -são depressivos; 
 - fármacos agonistas gabaérgicos facilitam a ligação do GABA no seu receptor 
 GABA/aumentam a afinidade estimulando mais ainda o influxo de cloreto tornando a 
 célula hiperpolarizada/hiperpolarizam a membrana neuronal (repouso); 
 -Dessa forma, aumentando a quantidade de GABA aumenta o influxo de cloreto; 
 -sinapses inibitórias que supostamente contêm GABA foram demonstradas com mais 
 clareza entre os neurônios de Purkinje do cerebelo e seus alvos no núcleo de Deiter; entre 
 os interneurônios pequenos e as células eferentes principais do córtex cerebelar, do bulbo 
 olfatório, do núcleo cuneiforme, do hipocampo e do núcleo septal lateral; e entre o núcleo 
 vestibular e os neurônios motores trocleares. Além disso, medeia a inibição no córtex 
 cerebral e entre o núcleo caudado e a substância negra; 
 - três tipos de receptores: 
 1. GABA-A (+ importante) - ionotrópicos; canal iônico de Cl– regulado por ligando; 
 estão localizados na pós -sinapse; açao do íon cloreto; 
 principais agonistas gabaérgicos desse receptor são: benzodiazepínicos 
 (principalm.diazepam (usado em convulsões principalmente crônicas) e 
 midazolam), barbitúricos, etanol, muscimol, gaboxadol, esteroides anestésicos 
 e anestésicos voláteis ; causam depressão do SNC e açao anticonvulsivante; 
 antagonistas são: picrotoxina, bicuculina, cicutoxina, oenantotoxina e flumazenil. 
 subunidades que se reúnem em torno de um poro central típico de outros receptores 
 ionotrópicos; 
 2. GABA-B (subtipos GB1 e GB2) - GPCR; metabotrópicos; 
 interage com a Gi e inibe a adenililciclase, ativa os canais de K+ e reduz a 
 condutância do Ca2+; receptores GABA-B pré-sinápticos funcionam como 
 autorreceptores porque inibem a liberação do GABA e podem desempenhar a 
 mesma função nos neurônios que liberam outros transmissores; 
 agonistas desse receptor: baclofeno e gamahidroxibutirato (GHB); 
 antagonistas: saclofeno e faclofeno. 
 3. GABA-C - canal de Cl– controlado por transmissor; ionotrópicos e são expressos 
 principalmente na retina; seletivamente ativados por CAMP e bloqueados pelo 
 TPMPA [ácido(1,2,5,6 tetrahidropiridin 4 il) metilfosfínico]; 
 ➔ Importância farmacológica 
 - fármacos hipnótico-sedativos . 
 - sedativos e hipnóticos, pois induzem ao sono/sonolência; 
 ex. barbitúricos (tiopental) e benzodiazepínicos (diazepam, midazolam); 
 -anestésicos; 
 -anti-epilépticos (anticonvulsivantes); 
 ex. diazepam; 
 -Ansiolíticos (reduz ansiedade, por causar depressão no SNC); 
 - capacidade de deprimir os tecidos excitáveis em todos os níveis do SNC, resultando na 
 redução da quantidade de transmissores liberados por cada impulso nervoso, assim como 
 na depressão geral da reatividade pós-sináptica e no transporte iônico. 
 -Nas concentrações subanestésicas, essas substâncias (p. ex., etanol) podem exercer 
 efeitos relativamente específicos em alguns grupos de neurônios, especialmente a 
 tendência para causar dependência; 
 - Em caso de animal convulsionando eu priorizo usar primeiramente 
 benzodiazepínicos que causam depressão tirando da convulsão como nos casos de 
 intoxicaçao por warfarina. Em segundo plano posso usar o barbitúrico fenobarbital 
 (gardenal) ou tiopental. Em presença de sialorréia uso atropina nessas intoxicaçoes; 
 também usa-se por exemplo em animal com cinomose tendo sialorréia e convulsão; 
 coma alcoólico também causa episódio de convulsao; em caso de queda de pressão o 
 corpo tenta excitar para o animal não deprimir aí ocorre liberação de muito glutamato 
 causando hiperexcitação demais e convulsão; 
 OBS: Tiagabina e Vigabatrina - é um agonista gabaérgico que tem como mecanismo de 
 ação inibir a enzima gaba transaminase que é responsável por metabolizar o GABA, dessa 
 forma ela aumenta a disponibilidade de GABA no SNC causando depressão e tendo ação 
 dessa forma anticonvulsivante; 
 OBS: mecanismo da convulsao durante uso de fármacos agonistas a2 adrenérgicos ou 
 agonistas gabaérgicos > esses segundos fármacos causa hiperpolarização dos neuronios 
 impedindo a neutrotransmissao causando depressão do SNC já os primeiros causam 
 inibição da liberação de noradrenalina no SNC causando depressao do SNC também, e 
 quando ocorre essa depressão o corpo tenta compensar o desequilíbrio e dispara 
 descontroladamente a liberação de glutamato que irão agir principalmente nos receptores 
 NMDA para excitar o animal e impedir a depressão só que ocorre uma hiperexcitaçao do 
 animal causando convulsões; ocorre principalmente em casos de sobredose ou genética do 
 animal que é mais sensível; 
 pode ocorrer no caso de doenças neurodegenerativas como a cinomose que causa 
 desequilíbrio entre o gaba glutamato e acetilcolina; 
 só que o tratamento para as convulsoes são os fármacos gabaérgicos para ocorrer uma 
 depressao do SNC maior que a excitaçao e parar a convulsão; 
 ➔ Síntese do GABA 
 -GABA é formado a partir do glutamato pela ação da descarboxilase do ácido glutâmico 
 (DAG), uma enzima encontrada apenas nos neurônios sintetizadores de GABA no cérebro. 
 -Os neurônios GABAérgicos e os astrócitos (células gliais que tem funçao de nutrição dos 
 neurônios) capturam GABA através de transportadores específicos, removendo, portanto, o 
 GABA após sua liberação. 
 -O GAT1 é o transportador GABA predominante no cérebro e está localizado 
 essencialmente nos terminais nervosos GABAérgicos, onde recicla o GABA. 
 -O GAT3 está localizado predominantemente nos astrócitos próximos das sinapses 
 GABAérgicas. 
 - transporte do GABA é inibido pela guvacina , ácido nipecótico e tiagabina . 
 -GABA pode ser destruído por uma reação de transaminação na qual o grupo amino é 
 transferido para o ácido α-oxoglutárico (para produzir glutamato), com a produção de 
 semialdeído succínico e, em seguida, de ácido succínico. Essa reação é catalisada pela 
 GABA-transaminase , uma enzima localizada principalmente nos astrócitos. É inibida pela 
 vigabatrina, outro composto usado para tratar a epilepsia 
 -Cerca de 20% dos neurônios do SNC são GABAérgicos; 
 -a distribuição generalizada do GABA – o GABA serve como transmissor de cerca de 30% 
 das sinapses no SNC – e o fato de que praticamente todos os neurônios são sensíveis ao 
 seu efeito inibitório sugerem que sua função seja ubíqua no cérebro. 
 ★ ACETILCOLINA 
 -Importância farmacológica: 
 ➔ Aprendizado e memória; 
 ➔ Doença de parkinson, regulação da pressão arterial; 
 ➔ agonistas muscarínicos mostraram restauração parcial das deficiências de 
 aprendizado e de memória induzidas nos animais experimentais, por lesões nas 
 vias colinérgicas septo-hipocampais. 
 ➔ nicotina aumenta o nível de alerta e também reforça o aprendizado e a memória, 
 assim como o fazem vários agonistas sintéticos nos receptores nicotínicos 
 neuronais. Inversamente, os antagonistas ativos dos receptores nicotínicos, tais 
 como a mecamilamina, podem causar comprometimento detectável, embora leve, 
 do aprendizado e da memória. 
 ➔ tanto os receptores nicotínicos quanto os receptores muscarínicos desempenham 
 papel no aprendizado e na memória, enquanto os receptores nicotínicos também 
 medeiam o alerta comportamental. 
 ★ DOPAMINA 
 -catecolamina envolvida no: controle da atividade motora, nos mecanismos de 
 recompensa/gratificação, nas emoções e ainda em funções cognitivas e endócrinas; 
 -causa: gratificação, induz a êmese, euforia (coragem exacerbada), aumento da pressão 
 arterial; 
 - principais vias dopaminérgicas: 
 1. Via nigroestriatal , com origem na substância negra mesencefálica, controla as 
 zonas motoras involuntárias dos núcleos da base; deterioração das células desta 
 zona dá origem à doença de Parkinson no ser humano; 
 Essa via possui íntima relaçãocom o controle da atividade motora . Esse controle 
 dos nossos movimentos é realizado de forma que, quando desejamos realizar um 
 movimento não precisamos pensar, ou seja, conseguimos movimentar 
 “automaticamente”. 
 A via nigroestriada está associada ao sistema extrapiramidal, a via direta e indireta 
 de movimento. 
 O sistema extrapiramidal engloba algumas estruturas como tálamo, cerebelo, 
 gânglios da base (núcleo lentiforme – formado pelo putâmen e globo pálido -, núcleo 
 caudado, substância negra e núcleo subtalâmico). Esse conjunto de estruturas 
 atuam realizando o controle motor . 
 OBS: Doença de parkinson > ocorre por causa da degeneração dos neurônios 
 dopaminérgicos situados na substância negra; redução de dopamina compromete 
 a substância negra que, normalmente ativaria o neostriado para ativar as vias 
 direta e indireta, e esse comprometimento impede essa ativação, e o resultado 
 é que ocorre a inibição do tálamo e consequente inibição cortical, ou seja, inibe 
 a ativação dos movimentos. 
 2. Via mesolímbica , que conecta a área tegmental ventral ao córtex pré- frontal e ao 
 sistema límbico através das amígdalas, do hipocampo e do núcleo accumbens. 
 Essa via é responsável por modular respostas comportamentais e o sistema de 
 recompensa. A ação da dopamina gera euforia, estimulando a busca por 
 experiências semelhantes . Um aumento nos níveis de dopamina nessa via se 
 associa às bases fisiopatogênicas da esquizofrenia no ser humano 
 também conhecida como via de recompensa , é composta por neurônios 
 dopaminérgicos, sendo que os corpos celulares estão localizados na área 
 tegmental ventral no mesencéfalo, e as fibras nervosas dirigem-se ao nucleus 
 accumbens e o núcleo amigdaloide , os quais fazem parte do sistema límbico. 
 está relacionada ao nosso sistema de recompensa , atuando sobre nossas 
 respostas comportamentais e controle do comportamento afetivo. 
 sistema de recompensa do cérebro > é o circuito que processa a informação 
 relacionada à sensação de prazer ou de satisfação; animal precisa ter algo que o 
 motive a buscar alimento ou sexo, por exemplo. 
 Como se dá essa atuação no sistema de recompensa? Isso se dá pois, a 
 dopamina liberada nessa via e atuando no núcleo accumbens , promove a 
 regulação do incentivo e da recompensa. 
 Tem importância também na percepção do prazer. 
 3. Via mesocortical , que liga a área tegmental ventral aos lobos frontais do córtex 
 cerebral. Está relacionada ao desenvolvimento normal das funções cognitivas, 
 memória, atenção, recompensa e aprendizagem. Também está envolvida na 
 fisiopatogenia da esquizofrenia no ser humano, porém devido à diminuição de 
 dopamina nessa via cerebral 
 assim como a mesolímbica, é composta por neurônios dopaminérgicos, os quais 
 seus corpos celulares estão localizados na área tegmental ventral , a diferença é 
 que suas fibras se projetam para o córtex frontal ; relacionada com aspectos 
 emocionais e comportamentais, como o controle do comportamento afetivo; 
 4. Via tuberoinfundibular, que tem funções na liberação de hormônios hipofisários, 
 estando em íntima correlação com a atividade da prolactina e o controle do 
 comportamento materno; possui neurônios dopaminérgicos que partem do 
 hipotálamo para a eminência mediana e para a hipófise. Assim, interfere e 
 modula as secreções hipofisárias . A dopamina atua nessa via como um 
 neurotransmissor inibitório, inibindo a produção de um dos hormônios 
 produzidos pela hipófise anterior, que é a prolactina . 
 - receptores dopaminérgicos são encontrados no SNC e no sistema nervoso periférico, 
 bem como em diversos tecidos não neuronais. 
 cinco subtipos de receptores de dopamina: D1 , D2 , D3 , D4 e D5 . 
 -receptores D1 e D5 são membros da família tipo D1 de receptores de dopamina, enquanto 
 os receptores D2 , D3 e D4 são membros da família tipo D2 . 
 1. Receptor D1 - Gs; excitatório; mais comum receptor de dopamina no sistema 
 nervoso; presente no córtex cerebral, no sistema límbico e no corpo estriado; ao ser 
 ativado atua em algumas diferentes funções como: controle do humor, emoção e 
 comportamento, além de modular a secreção de prolactina. 
 2. Receptor D2 - inibitório; Gi; assim como o anterior está presente no córtex cerebral, 
 no sistema límbico, no corpo estriado, e além está presente na porção ventral do 
 hipotálamo e na hipófise anterior. ao ser ativado atua auxiliando no controle do 
 humor, emoção e comportamento, e modula a secreção de prolactina (está presente 
 em duas áreas que realizam esse controle – corpo estriado e porção ventral do 
 hipotálamo e na hipófise anterior). agonistas induzem a emese e antagonistas 
 tiram a emese (ex. metoclopramida); 
 3. Receptor D3 - ionotrópico; excitatório; presente em pouca quantidade no sistema 
 límbico, no corpo estriado e na parte ventral do hipotálamo e hipófise anterior; auxilia 
 em funções como emoção e comportamento e secreção de prolactina. 
 4. Receptor D4 - inibitório; ionotrópico; presente em baixas concentrações no córtex, 
 no sistema límbico e no corpo estriado, e assim interfere no humor, emoção, 
 comportamento, e na secreção de prolactina. 
 5. Receptor D5 - excitatório; Gq; presente em baixas concentrações no sistema 
 límbico e no corpo estriado; atua em funções como emoção e comportamento, e 
 secreção de prolactina. 
 -envolvida em várias alterações comuns da função cerebral, notadamente a doença de 
 Parkinson, a esquizofrenia e o distúrbio do déficit de atenção, bem como na dependência de 
 fármacos e em certas alterações endócrinas. Muitos dos fármacos usados clinicamente 
 para tratar essas situações atuam influenciando a transmissão da dopamina. 
 -A distribuição da dopamina no cérebro é mais restrita que a da norepinefrina. 
 -A dopamina é mais abundante no corpus striatum (corpo estriado), uma parte do sistema 
 motor extrapiramidal envolvida na coordenação dos movimentos, e elevadas 
 concentrações também ocorrem em certas partes do córtex frontal, do sistema límbico e do 
 hipotálamo (onde sua liberação no suprimento sanguíneo hipofisário inibe a secreção de 
 prolactina). 
 - síntese de dopamina : segue a mesma rota que a da norepinefrina, especificamente a 
 conversão de tirosina para dopa (o passo limitador da velocidade), seguida de 
 descarboxilação para formar dopamina; produzida por neurônios dopaminérgicos, e essa 
 produção se dá a partir do aminoácido tirosina. A tirosina é convertida em L-DOPA, e essa é 
 descarboxilada, formando a dopamina. 
 -neurônios dopaminérgicos não possuem a dopamina β-hidroxilase e, assim, não 
 convertem dopamina em norepinefrin a. 
 dopamina é amplamentecapturada, após sua liberação dos terminais nervosos, por um 
 transportador específico para a dopamina, pertencente à grande família dos transportadores 
 de monoaminas. Ela é metabolizada pela monoamino-oxidase e pela 
 catecol-O-metiltransferase , sendo os principais produtos o ácido di-hidroxifenilacético 
 (ADHFA) e o ácido homovanílico (AHV), o derivado metoxi do ADHFA. 
 - Esse AHV no cérebro serve como índice de renovação da dopamina, ou seja, leva a 
 informação de que a dopamina foi metabolizada então é necessário produzir mais. 
 -Os fármacos que causam liberação de dopamina aumentam o AHV, geralmente sem 
 alterar a concentração de dopamina; 
 -O ADHFA e o AHV e seus conjugados sulfatados são eliminados na urina; 
 ➔ ImportÂncia farmacológica 
 -doença de parkinson 
 -antidepressivos > pois a dopamina age inibindo de forma indireta o neuronio pálido ventral 
 (regulado pelo GABA e DOPAMINA) presente na região NAQ do córtex pré-frontal por meio 
 do receptor D3 causando a gratificação /satisfação; a dopamina se liga a um neurônio 
 alostérico que libera um ligante que se liga ao neuronio pálido ventral e o inibe; 
 usado para tratar depressão por meio de agonistas dopaminérgicos agindo diretamente 
 no receptor D3 ou antidepressivos dopaminérgicos ; 
 Inibidores da MAO ( seleginina ) > aumentam a disponibilidade da dopamina na fenda 
 sináptica; 
 -psicoestimulantes > esquizofrenia é um distúrbio psicótico, um transtorno mental 
 complexo; a doença leva a perda da conexão com o real, ou seja, ele vive imerso em 
 pensamentos irreais e alucinações. 
 A doença é marcada por distúrbios dos níveis de dopamina em duas áreas: via 
 mesocortical e via mesolímbica; Na via mesocortical ocorre redução de dopamina , e 
 como resultado surgem alguns sintomas conhecidos como sintomas negativos que são: 
 indivíduo tem dificuldade em expressar suas emoções e sentimentos, Retraimento social, 
 Alogia: indivíduo pobre em expressões, indivíduo tem perda do prazer, redução da atividade 
 do sistema de recompensa, Perda da iniciativa, Prejuízo na atenção. 
 Por outro lado, na via mesolímbica há aumento de dopamina , e essa hiperatividade da via 
 também cursa com alguns sintomas, conhecidos como sintomas positivos , que são muito 
 notados nos pacientes com esquizofrenia, que são: Delírio de controle, Alucinações, que 
 podem ser auditivas, visuais ou até mesmo táteis, Agressividade, Comportamento 
 desorganizado; 
 -abuso de drogas > por conta da gratificação que a dopamina causa; 
 -emese > receptor D2 da dopamina age no centro do vômito induzindo êmese; 
 -controle hormonal 
 ➔ Antagonistas dopaminérgicos (Antieméticos) 
 -Três classes de antagonistas do receptor de dopamina: 
 1. Fenotiazinas: primeiro grupo de medicamentos a demonstrar atuação na prevenção 
 da êmese por quimioterapia e são utilizadas principalmente com essa finalidade; 
 originalmente são antipsicóticos, mas possuem potente atividade antiemética e 
 sedativa, pois também têm efeitos bloqueadores da muscarinina M1 e da histamina 
 H1; 
 proclorperazina, prometazina, tietilperazina, clorpromazina, perfenazina e 
 trifluoperazina ; Os principais efeitos adversos são reações extrapiramidais, como 
 distonia e discinesia tardia. Sedação ocorre com muita frequência, assim como 
 hipotensão; 
 2. Butirofenonas : também são antipsicóticos com ação antiemética; utilizado 
 principalmente para a êmese induzida por quimioterapia; principal fármaco utilizado 
 é o droperidol , haloperidol e a levomepromazina ; podem ser usados como 
 agente pré-anestésico, indução e manutenção de anestesia geral, além de serem 
 eficazes para náuseas e vômitos pós-operatórios. Os principais efeitos adversos 
 são semelhantes aos encontrados na fenotiazinas. Além disso, o haloperidol e 
 droperidol podem prolongar o intervalo QT, o que pode incorrer em arritmias 
 3. Benzamidas: Os dois medicamentos de maior destaque nessa classe são a 
 metoclopramida e a domperidona . São bloqueadores D2 mas apresentam outras 
 funções adicionais. metoclopramida possui efeito antiemético modesto, mas 
 aumenta a motilidade esofágica, gástrica e entérica, além de aumentar o tônus do 
 esfíncter esofágico inferior. Isso justifica seu uso no tratamento do refluxo 
 gastroesofágico e de distúrbios hepáticos e biliares; também atravessa a barreira 
 hematoencefálica, o que justifica alguns dos seus efeitos adversos, como acatisia, 
 distonia, ansiedade, inquietação, depressão e o risco de discinesia tardia; estimula a 
 produção de prolactina ; 
 domperidona possui atividade periférica seletiva no trato gastrointestinal superior; 
 não atravessa a barreira hematoencefálica, o que garante que não manifeste os 
 efeitos adversos neurológicos da metoclopramida. 
 ★ NORADRENALINA 
 -Importância farmacológica: 
 1. Controle da pressão arterial 
 2. controle do estado de humor 
 3. sono/vigília 
 4. estresse 
 ★ SEROTONINA 
 -ligante autacóide que desempenha diversas funções no organismo; 
 -reconhecida como reguladora da função da musculatura lisa dos sistemas gastrintestinal e 
 cardiovascular, bem como agente que aumenta a agregação plaquetária e um 
 neurotransmissor no sistema nervoso central (SNC); 
 - encontrada em altas concentrações nas células enterocromafins por todo o sistema 
 gastrintestinal, em grânulos de armazenamento nas plaquetas e largamente no SNC; 
 -5-hidroxitriptamina ou serotonina (5HT); 
 - indolamina produto da hidroxilação e carboxilação do aminoácido triptofano; 
 1. primeiro passo para a síntese da serotonina no SNC, e também em outros locais, 
 como nas células enterocromafins presentes na mucosa gastrintestinal, é a 
 captação do triptofano. O triptofano, oriundo principalmente da dieta proteica, é 
 transportado ativamente por carreadores comuns a outras cadeias de aminoácidos. 
 Portanto, o nível de triptofano, principalmente no cérebro, é influenciado não apenas 
 por sua concentração plasmática, mas também pela concentração plasmática dos 
 outros aminoácidos que competem por estes mesmos carreadores proteicos. De 
 fato, os aminoácidos neutros, tais como tirosina, fenilalanina, leucina, isoleucina e 
 valina, competem com o triptofano também no transporte através da barreira 
 hematencefálica. 
 2. triptofano sofre, então, a ação da triptofanohidroxilase , transformando-se em L5 
 hidroxitriptofano. 
 3. transformação do L5 hidroxitriptofano em serotonina; enzima responsável por esta 
 última conversão é a L-amina ácida descarboxilase ; 
 - biotransformação da serotonina pode ocorrer no fígado ou no seu tecido de origem, sendo 
 que a principal via deste processo ocorre em duas etapas e envolve a MAO e COMT 
 Inicialmente, há a desaminaçãooxidativa da serotonina pela MAO, originando o 
 5-hidroxiindolacetildeído. Em seguida, este pode ser oxidado pela enzima aldeído 
 deidrogenase a ácido 5-hidroxiindolacético (5HIAA), seu principal metabólito ou sofrer 
 redução pela aldeído redutase a 5-hidroxitriptofol (5HTOL). Estes metabólitos podem passar 
 por glicuronidação ou sulfatação e serem eliminados principalmente pela via urinária. 
 -Além da produção da serotonina nas terminações nervosas serotoninérgicas e posterior 
 acúmulo nas vesículas sinápticas, onde fica protegida da MAO, a maior parte da serotonina 
 presente no organismo é sintetizada e armazenada nas células enterocromafins da mucosa 
 gástrica, constituindo a principal fonte da serotonina circulante; 
 -a serotonina não é sintetizada nas plaquetas, sendo apenas captada a partir da circulação 
 e armazenada em grânulos secretores por transporte ativo; 
 ➔ RECEPTORES 
 -exerce suas funções por meio da interação com uma variedade de receptores, os quais 
 podem estar relacionados ao sistema de segundo mensageiro, estimulando ou inibindo a 
 adenilciclase (Gs) e alterando os níveis de cAMP (Gs), por meio do sistema fosfolipase 
 C/fosfato de inositol (Gq), controlando o fluxo de cálcio, ou ainda pela regulação dos canais 
 iônicos. 
 -subdivididos em sete classes distintas ( 5HT1 a 5HT7 ), sendo identificados 14 subtipos. 
 -receptores 5HT1B e 5HT1D modulam a liberação de serotonina e de outros 
 neurotransmissores, como, por exemplo, a acetilcolina. 
 -Receptores 5HT2 estão envolvidos com o córtex visual, modulação do comportamento 
 alimentar e mediação da vasoconstrição, e o receptor 5HT3 modula a liberação de 5HT e 
 parece estar envolvido em mecanismos de percepção da dor, liberação de acetilcolina e 
 dopamina, bem como motilidade gástrica e secreção de fluidos entéricos. 
 -Os receptores 5HT3 e 5HT4 parecem também estar envolvidos com a motilidade 
 gastrintestinal. 
 ➔ EFEITOS DA SEROTONINA 
 - envolvida com a regulação de vários mecanismos relacionados ao comportamento, 
 incluindo sono, percepção de dor (nocicepção), depressão e atividade sexual, bem como a 
 regulação da motilidade do sistema gastrintestinal e hemostasia, equilíbrio do humor 
 (antidepressivos), saciedade (usada em tratamento de obesidade). antieméticos; 
 -é uma amina vasoativa que exerce efeitos sistêmicos no sistema cardiovascular 
 (cronotropismo e inotropismo positivos), musculatura lisa (broncoconstrição, estímulo do 
 peristaltismo) e promoção da agregação plaquetária. 
 -Quando o endotélio é lesado, ocorre aglutinação plaquetária inicial mediada por substâncias 
 liberadas pelas próprias plaquetas, que será posteriormente acelerada pela liberação da 
 serotonina (estocada nos grânulos das próprias plaquetas), o que leva a hemostasia, pela 
 estimulação do receptor 5HT2 ; 
 - age como um neurotransmissor no SNC, relacionado principalmente ao sistema límbico , 
 controlando reações de ansiedade, medo, sono e percepção à dor . 
 -redução nos níveis de serotonina aumenta a sensibilidade para a dor, o comportamento 
 exploratório, a atividade locomotora e o comportamento agressivo e sexual. 
 - Em seres humanos e animais, distúrbios psíquicos são associados a alterações das 
 funções da serotonina, como agressividade, comportamento obsessivo e também déficit de 
 atenção. Com relação ao comportamento sexual, a serotonina apresenta efeito inibitório na 
 liberação hipotalâmica de gonadotrofinas, com a consequente diminuição da resposta 
 sexual. Por outro lado, esta redução facilita a conduta sexual. 
 - principal neurotransmissor inibitório do núcleo hipotalâmico ventromedial, região 
 do SNC onde está localizado o centro da saciedade . Este efeito hipotalâmico da 
 serotonina é altamente específico para os carboidratos, necessitando de outros cofatores 
 centrais e periféricos para agir nas proteínas e nos lipídios; tem receptor serotoninérgico no 
 estômago; usado para tratar obesidade; 
 -se por um lado a diminuição da serotonina resulta em ganho de peso (efeito observado 
 com o uso de alguns antidepressivos), o excesso de serotonina, por outro lado, produz 
 anorexia; 
 - também um dos principais neurotransmissores do núcleo supraquiasmático hipotalâmico, 
 regulador central de todos os ritmos endógenos circadianos, além de exercer efeito na 
 temperatura corpórea, promovendo hipotermia pela estimulação do receptor 5HT1 e 
 hipertermia pela estimulação do receptor 5HT2; 
 -A regulação farmacológica da função serotoninérgica, concomitantemente com o manejo 
 do ambiente (identificação e modificação das condições ambientais em que os animais 
 expressam a sintomatologia, além de treinamento comportamental) e modificação 
 comportamental (identificação e modificação do comportamento do dono que se reflete no 
 do animal) é empregada no tratamento de doenças de animais de companhia (como cães e 
 gatos) e cavalos, como depressão, ansiedade, agressividade, desordem obsessiva 
 compulsiva e fobia social. Neste contexto, sabe-se que alguns dos mais importantes 
 agentes antidepressivos inibem a recaptação de serotonina. Dessa forma, ela permanece 
 mais tempo no sangue agindo e exercendo seus efeitos benéficos sobre comportamento, 
 dor, depressao e etc. 
 -Induz o vômito (êmese) > Serotonina, assim como a histamina, dopamina, acetilcolina e 
 patógenos estimulam o vomito por meio do estímulo da zona zqd, que faz parte do centro 
 do vomito, presente no bulbo. Nesta zona há receptores M1, 5HT3, D2 (dopamina); por isso 
 inibidores da serotonina tem efeito anti-emético; 
 OBS: há tres regiões envolvidas com a emese: o centro do vomito que tem a zona zqd na 
 região do buldo que tem receptores para serotonina (5HT3), acetilcolina (M1) e dopamina 
 (D2) que podem ser estimuladas pela cinetose, estímulos sensoriais como odores 
 repulsivos e patológicos ; Esse mesmos estímulos podem estimular o cerebelo por meio de 
 acetilcolina (M1,M2, H1), e o núcleo do trato solitário qque tem receptores 5HT3, M1, H1, 
 D2; Há também receptores opioides presentes nessa zona, os quais podem estar 
 envolvidos no mecanismo pelo qual opiáceos causam náusea e vômito. A barreira 
 hematoencefálica não está tão desenvolvido aqui, portanto, drogas como a dopamina as 
 quais normalmente não pode entrar no SNC ainda podem estimular a ZGQ. A cinetose 
 causa liberaçao de histamina por isso a pessoa sente vontade de vomitar; cães e gatos 
 apresentam mais reflexos de êmese não relacionados a patologias; 
 mecanismo da xilazina: é um agonista alfa-2 seletivo, entao ela estimula esse receptor que 
 é inibitório. dessa forma, tem inibição da liberaçao de norepinefrina no SNC daí predomina o 
 sistema nervoso parassimpático onde a acetilcolina vai se ligar aos receptores M1 
 presentes no centro do vomito, gerando êmese; 
 -INIBIDORESSELETIVOS DA RECAPTAÇÃO DA SEROTONINA: fluoxetina > 
 antidepressivo; secundariamente causa estimulação dos receptores serotoninérgicos, 
 levando a alguns efeitos adversos, como sedação e perda do apetite; necessárias algumas 
 semanas de tratamento para se notar algum efeito benéfico; normalmente 1 a 2 mg/kg a 
 cada 24 h, indicada para o tratamento de fobia a trovões ou barulhos altos, distúrbios de 
 ansiedade e agressividade em cães); Prozac > inibidor da MAO; era utlizado, mas inibia a 
 degradação de 5HT, dopamina e norepinefrina causando efeitos adversos como aumento de 
 pressão arterial, não ter medo de nada, pessoa ficava impulsiva; 
 -AGONISTAS E ANTAGONISTAS DA SEROTONINA : cisaprida > agonista 5HT4; era 
 comumente empregada no tratamento do íleo paralítico em equinos e, em pequenos 
 animais, no refluxo gastresofágico, regurgitação associada ao megaesôfago idiopático, 
 gastroparesia e megacólon em gatos. Contudo, em seres humanos, foi associada à 
 ocorrência de arritmias cardíacas graves e fatais, o que fez com que a sua comercialização 
 fosse proibida; Experimentalmente, este fármaco foi substituído com sucesso pelo 
 tegaserode (HTF 919 – agonista 5HT4 ) no tratamento do íleo paralítico em equinos. 
 ondansetrona > antagonista 5HT3 ; antiemético; indicação na clínica de pequenos animais 
 no controle da êmese induzida pela quimioterapia, sendo geralmente fornecida 30 min antes 
 do início da administração do quimioterápico; principal indicado em caso de parvovirose; 
 Outros exemplos de antagonistas 5HT3 > granisetrona, dolasetrona e tropisetrona ; uso 
 em veterinária é ainda limitado; 
 trazodona > antagonista 5HT2 , é utilizada, em Medicina Humana, no tratamento de 
 depressão profunda; demonstrou ser de grande valia durante a fase pós-cirúrgica 
 ortopédica, quando há necessidade de tranquilizar o animal, devido ao grande tempo de 
 restrição de movimentos; 
 OBS: inibidores da captação da 5-TH, como a fluoxetina, usados como antidepressivos e 
 agentes ansiolíticos; os agonistas serotoninérgicos do receptor 5-HT1D , como a 
 sumatriptana , são usados para tratar a enxaqueca (esta ocorre por conta da vasoconstrião 
 cerebral - enxaqueca cronica); buspirona , agonista do receptor 5-HT1A , é usada no 
 tratamento da ansiedade; os antagonistas do receptor 5-HT3 , como a ondansetrona, são 
 usados como agentes antieméticos; os fármacos antipsicóticos (p. ex., clozapina ), que 
 devem sua eficácia, parcialmente, à ação nos receptores 5-HT. 
 -EFEITOS FARMACOLÓGICOS: anti-depressivos, anti-psicóticos, anti-eméticos, 
 ansiedade. 
 ● FÁRMACOS QUE ATUAM NO SNC 
 -Anestésicos gerais 
 -Ansiolíticos 
 -Analgésicos opióides 
 -Antipsicóticos (esquizofrenia que é um distúrbio de comportamento em animais que 
 ocorre vocalização excessiva) 
 -Antidepressivos 
 -Anticonvulsivantes 
 ● CLASSIFICAÇÃO DAS DROGAS PSICOTRÓPICAS 
 1. ANSIOLÍTICOS - sinónimos (hipnóticos, sedativos, tranquilizantes menores); são 
 drogas que causam sono e reduzem a ansiedade; 
 ex. barbitúricos (ex. fenobarbital ) e benzodiazepínicos ( diazepam, midazolam ); 
 2. DROGAS ANTIPSICÓTICAS - sinónimos (neurolépticos, tranquilizantes maiores 
 (ex. acepromazina, haloperidol, azaperone, clorpromazina, levomepromazina, 
 clozapina ), antiesquizofrênicos (grau de esquizofrenia maior); são drogas eficazes 
 no alívio de sintomas da esquizofrenia; 
 3. AGENTES ANTIDEPRESSIVOS - sinónimos (timolépticos); são fármacos que 
 aliviam os sintomas depressivos; 
 ex. amitriptilina, fluoxetina, trazodona . 
 4. ESTIMULANTES PSICOMOTORES - sinónimo (psicoestimulantes); são drogas 
 que produzem vigília e euforia. 
 ex. anfetamina (escolha para tratamento de hiperetivismo) , cocaína, cafeína ; 
 5. DROGAS PSICOMIMÉTICAS - sinónimos (alucinógenos, drogas psicodislépticas); 
 são drogas que causam distúrbios de percepção (alucinações visuais) e do 
 comportamento; 
 ex. dimetilamida e ácido lisérgico (LSD/droga), muscalina e fenciclidína ;