Aline Gavioli Dissertacao

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SÃO JUDAS TADEU 
PÓS-GRADUAÇÃO STRICTO SENSU EM CIÊNCIAS DO ENVELHECIMENTO 
 
 
 
 
 
 
MECANISMO DE AÇÃO DO CANABIDIOL NOS PROCESSOS 
NEURODEGENERATIVOS ASSOCIADOS AO ENVELHECIMENTO: UMA 
REVISÃO INTEGRATIVA 
 
 
 
 
Autora: Aline Gavioli 
Orientadora: Prof. Dra. Sandra Regina Mota Ortiz 
 
 
 
 
SÃO PAULO 
2021
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ALINE GAVIOLI 
 
 
 
 
MECANISMO DE AÇÃO DO CANABIDIOL NOS PROCESSOS 
NEURODEGENERATIVOS ASSOCIADOS AO ENVELHECIMENTO: UMA 
REVISÃO INTEGRATIVA 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
SÃO PAULO 
2021
Dissertação apresentada ao programa de Pós-
Graduação Stricto Sensu da Universidade São 
Judas Tadeu, para obtenção do título de mestre em 
Ciências do Envelhecimento. 
 
Linha de pesquisa: Doenças Associadas ao Envelhecimento 
Orientadora: Prof. Dra. Sandra Regina Mota Ortiz 
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DEDICATÓRIA 
A todos aqueles que são portadores de doenças neurodegenerativas, em especial a 
Doença de Alzheimer. Espero que um dia a terapia a partir da Cannabis Medicinal 
possa ser uma estratégia terapêutica melhor aceita, e dessa forma possibilitar 
melhor qualidade de vida aos pacientes e seus familiares.
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AGRADECIMENTOS 
 Agradeço primeiramente a minha família pelo apoio e incentivo prestados 
durante todo o desenvolvimento deste projeto, além de, toda dedicação que me foi 
concedida ao longo do mestrado, sendo compreensivos com meus momentos de 
ausência. 
 Agradeço gentilmente a minha orientadora e amiga Prof. Dra. Sandra Ortiz, por 
ser minha maior referência e inspiração de profissional. Entendo que ensinar e educar 
implicam em responsabilidades pedagógica, política e moral, dentro e fora da 
Universidade, na responsabilidade do coletivo e na minha responsabilidade enquanto 
ser humano, afinal, não sou conhecedora de todas as técnicas e nem detentora de 
todo conhecimento. Enquanto docente sou também discente. Dessa forma, por ser 
exemplo de empatia e amizade, agradeço-lhe, Sandra Ortiz, por apoiar-me desde a 
graduação, oferecendo-me oportunidades, para que, mesmo tão nova, pudesse 
estudar aquilo que me fazia feliz. Sei que se eu puder me tornar metade da 
profissional, professora e orientadora que foste para mim, saberei que atingi a 
excelência! 
 Agradeço a espiritualidade amiga por sempre me guiar por bons caminhos, e 
pela força para continuar persistindo e nunca desistir de tornar este sonho realidade. 
 Agradeço a minha terapeuta Ana Paula Milinavicius Zok, pois sem ela talvez 
não teria conseguido enfrentar tantos altos e baixos durante este percurso. 
 Agradeço as minhas amigas e irmãs do “Clube do Bolinha” Gabriella Rigotti, 
Laís Ferreira, Juliana Adduci e Franciely Tomaz. Também a minha amiga Thayna 
Ribeiro pela contribuição em meu documento e na trajetória. Aos meus amigos, 
Gabriel Henrique de Paula Santos, Maycon Machado, Fabricio Ribeiro Guimarães, 
Rafael Santos e Rafael Molina. Por fim, agradeço ao meu eterno estagiário, Gabriel 
Prates, que sempre disse acreditar em mim e no meu potencial. A todos os grandes 
colegas e amigos que contribuíram com a minha formação, pelo incentivo, amizade, 
e pelos momentos divertidos comendo batata frita juntos para “ficar mais calma”. A 
vocês o meu muito obrigada! 
 Agradeço pela oportunidade de contribuir para com o projeto de extensão 
“Curiosa Idade” da Universidade São Judas durante um ano. Em especial, gostaria de 
ressaltar o nome das professoras Jane Barreto e Rita de Cássia por todo aprendizado 
que adquiri nesta experiência, bem como todos os colegas que estavam tão 
envolvidos neste brilhante trabalho de extensão universitária.
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 Ao grupo de pesquisa do Prof. Dr. Gilberto Laurentino, que durante um breve 
momento me acolheram e trouxeram-me questionamentos que enriqueceram esta 
pesquisa, gerando sempre importantes discussões. 
 Agradeço as minhas queridas, e muito especiais, alunas de iniciação cientifica, 
que mesmo não sabendo, deram-me muita força em toda essa longa caminhada e 
contribuíram grandemente para o meu aprendizado como futura docente: Maria 
Helena Santos de Sant'Ana, Gabriela Silva, Gabriela Machado, Gabriela Lima e, 
Vanessa Oliveira. 
 À coordenação e aos docentes do programa de mestrado em Ciências do 
Envelhecimento, bem como, à Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível 
Superior (CAPES), pelo apoio financeiro. 
 Por fim, gostaria de agradecer imensamente a todos os “Nãos”, a todos aqueles 
que me disseram “Você não é capaz”, a todos aqueles que duvidaram do meu 
potencial. Foram as tantas portas fechadas e críticas negativas, que me motivaram a 
buscar a excelência com dedicação e persistência.
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GAVIOLI, Aline. Mecanismo de ação do canabidiol nos processos 
neurodegenerativos associados ao envelhecimento: uma revisão integrativa 
[Dissertação]. São Paulo: Universidade São Judas; 2021. 46p 
RESUMO 
A Doença de Alzheimer é caracterizada pelo acúmulo de placas β-amiloide, uma 
possível administração de canabidiol poderia diminuir o acúmulo de placas β-amiloide 
e poderia melhorar a neuroplasticidade durante o envelhecimento. O canabidiol 
extraído da Cannabis sativa (sem efeitos psicoativos) tem surgido como possível 
estratégia terapêutica interagindo com os astrócitos, diminuindo as funções pró-
inflamatórias e reduzindo significativamente a morte celular neuronal induzida por β-
amiloide, devido a sua capacidade de eliminar espécies reativas de oxigênio e reduzir 
a peroxidação lipídica, o qual diminuiria o processo de neurodegeneração sendo 
particularmente interessante quando consideramos o envelhecimento do sistema 
nervoso, uma importante alteração seria a neurodegeneração, presente em doenças, 
como a Doença de Parkinson e a Doença de Alzheimer. Tendo em vista essa possível 
forma de tratamento, o presente estudo teve como objetivo verificar os possíveis 
mecanismos em que o canabidiol leva a neuroplasticidade na Doença de Alzheimer. 
A presente revisão de integrativa foi elaborada por meio dos descritores específicos 
definidos de acordo com “a estratégia de busca PICOS”, com os seguintes descritores: 
P (população) - Doença de Alzheimer; I (intervenção) - Uso de Canabidiol; C 
(comparador) Mecanismo de ação e neuroplasticidade; acrescidos de operadores 
booleanos “AND”. Após a aplicação dos critérios de inclusão/exclusão e dos critérios 
de elegibilidade, oito artigos foram incluídos no estudo. Sendo dois estudos in vitro/in 
cito, três estudos moleculares e três estudos em animais transgênicos. Os resultados 
apresentados sugerem que a administração de canabidiol tenha um papel positivo em 
quadros neurodegenerativos, especialmente ligados ao processo de envelhecimento, 
agindo por vias de inibição do estresse oxidativo e processo inflamatório, assim como 
as vias de Wnt/b-catenina, GSK-3β e PC12. 
 
Palavras-Chave: Canabidiol; Alzheimer; Neuroplasticidade; Canabinoide; 
Envelhecimento.
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GAVIOLI, Aline. Mechanism of action of canabidiol in neurodegenerative processes 
associated in aging: an integrative review. [Dissertation]. São Paulo: São Judas 
University; 2021. 46p 
ABSTRACT 
Alzheimer's Disease is characterized by the accumulation of β-amyloid plaques, a 
possible administration of cannabidiol may decrease the accumulation of β-amyloid 
plaques and may improve neuroplasticity during aging. Cannabidiol extracted from 
Cannabis sativa (without psychoactive effects) has emerged as a possible strategy 
interacting with astrocytes, decreasing pro-inflammatory functions and studying 
neuronal cell death induced by β-amyloid, due to its ability to eliminate reactive oxygen 
species and reduce lipid peroxidation, which decreases the neurodegeneration 
process, being particularly interesting when considering the aging of the nervous 
system, an important serious alteration to neurodegeneration,present in diseases 
such as Parkinson's Disease and Alzheimer's Disease. In view of this possible form of 
treatment, the present study aimed to verify the mechanisms that cannabidiol lead to 
neuroplasticity in Alzheimer's disease. This integrative review was elaborated using 
specific descriptors defined according to “the PICOS search strategy”, with the 
following descriptors: P (population) - Alzheimer's disease; I (intervention) - Use of 
Cannabidiol; C (comparator) Mechanism of action and neuroplasticity; plus Boolean 
“AND” operators. After applying the inclusion/exclusion criteria and eligibility criteria, 
eight articles were included in the study. There are two in vitro / in cyto studies, three 
molecular studies and three studies in transgenic animals. The results obtained show 
that the administration of cannabidiol has a positive role in neurodegenerative 
conditions, especially linked to the aging process, acting through pathways of inhibition 
of oxidative stress and inflammatory process, as well as the pathways of Wnt / b-
catenin, GSK-3β and PC12. 
Key words: Cannabidiol; Alzheimer's; Neuroplasticity; Cannabinoid; Aging.
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LISTA DE ABREVIATURAS 
2-AG 2-araquidonoilglicerol 
AEA Aanandamida 
βA β amiloide 
CB1 Receptor Canabinoide 1 
CB2 Receptor Canabinoide 2 
CBC Canabicromo 
CBD Canabidiol 
CBN Canabinol 
CBs Canabinoides 
DA Doença de Alzheimer 
EC Endocanabinoides 
IBGE Instituto Brasileiro de Geografia e Estatistica 
NFTs Emaranhados neurofibrilares 
OMS Organização Mundial da Saúde 
RNS Espécies reativas de nitrogenio 
ROS Espécies reativas de oxigênio 
SEC Sistema endocanabinoide 
SNC Sistema nervoso central 
THC Δ9 -tetraidrocanabinol 
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THCA Ácido tetrahidrocanabidiol 
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SUMÁRIO 
1. INTRODUÇÃO.......................................................................................................12 
2. OBJETIVOS GERAIS............................................................................................20 
2.1. Objetivos específicos......................................................................................20 
3. JUSTIFICATIVA E HIPÓTESE..............................................................................21 
4. MATERIAIS E MÉTODO........................................................................................22 
4.1. Tipo de estudo..................................................................................................22 
4.2. Identificação dos estudos.................................................................................22 
4.3. Análise Bibliométrica........................................................................................23 
4.4. Critérios de inclusão e exclusão.......................................................................23 
4.5. Análise e apresentação dos resultados............................................................24 
5. RESULTADOS.....................................................................................................25 
6. DISCUSSÃO.........................................................................................................32 
7. CONCLUSÃO.......................................................................................................37 
8. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS.....................................................................38 
ANEXO I - ARTIGOS COMPLETOS RESULTANTE DO PROGRAMA.....................43 
ANEXO II – ARTIGOS SUBMETIDOS RESULTANTES DO PROGRAMA................44 
ANEXO III - TRABALHO APRESENTADO EM CONGRESSO.................................45 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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1. INTRODUÇÃO 
O envelhecimento populacional traz consigo problemas de saúde que desafiam 
os sistemas de saúde e de previdência social. Envelhecer não significa 
necessariamente adoecer. Os avanços no campo da saúde e da tecnologia permitiram 
para a população, com acesso a serviços públicos ou privados adequados, uma 
melhor qualidade de vida nessa fase (KALACHE, 2008). 
Com a inversão da pirâmide etária do país, os idosos necessitam ser 
reincorporados, novamente, na sociedade para evitar o isolamento. No decorrer do 
envelhecimento, é observado, principalmente, um aumento de sintomas somáticos e 
falta de bem-estar (IRIGARAY; SCHNEIDER, 2007). 
Nos últimos tempos a população idosa tem aumentado cada vez mais, isso é uma 
conquista na marca da humanidade, mas também é um desafio em proporcionar 
qualidade de vida para a terceira idade, que é considerada a população com 60 anos 
ou mais. No Brasil, segundo dados do IBGE (2020), são mais de 28 milhões de 
pessoas nessa faixa etária, o que representa 13% da população. No último século, a 
expectativa média de vida aumentou em média 30 anos nas regiões desenvolvidas do 
mundo. 
Para a Organização Mundial da Saúde a definição de velhice é baseada na idade 
cronológica, na qual a definição de idoso inicia-se aos 65 anos, nos países 
desenvolvidos, e aos 60 anos, nos países em desenvolvimento. No Brasil, de acordo 
com o Estatuto do Idoso (2003), as pessoas com idade igual ou superior a 60 anos 
são reconhecidas como idosas. Entretanto, alguns direitos como a gratuidade no 
transporte coletivo público urbano e semiurbano só é concedida aos maiores de 65 
anos. 
O envelhecimento deve ser entendido como um processo natural de desgaste 
fisiológico dos sistemas do organismo. Tal desgaste pode ocasionar diminuição das 
capacidades físicas e um aumento relativo da incapacidade para realização de 
atividades cotidianas (VIANA DE FREITAS; LIGIA, 2013). O processo de 
envelhecimento pode ser dividido em envelhecimento biomédico (focada na dicotomia 
saúde-doença) e psicossocial (capacidade de manter a atividade mental e a vida 
social) (INSTITUCIONALIZAÇÃO, 2017). 
Senescência é o processo natural de envelhecimento ao nível celular ou o 
conjunto de fenômenos associados a este processo. É um processo metabólico ativo 
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associado ao processo de envelhecimento. Senilidade é o processo patológico de 
envelhecimento. Caracteriza-se por um declínio gradual no funcionamento de todos 
os sistemas do corpo: cardiovascular, respiratório, genital, urinário, endócrino e 
imunológico, entre outros (LIENGME et al., 2015). 
O sistema nervoso central (SNC) é extremamente afetado pelos processos de 
envelhecimento, que são caracterizados por alterações morfofuncionais, histológicas 
e nos sistemas de neurotransmissores que levam a várias mudanças na fisiologia 
cerebral. Uma importante alteração seria a neurodegeneração, perda progressiva da 
estrutura ou funcionamento dos neurônios, incluindo a morte celular, vide apoptose 
dessas células (FERRARI et al., 2001). 
Com o envelhecimento, o sistema nervoso apresenta alterações como redução 
no número de neurônios, redução na velocidade de condução nervosa, redução da 
intensidade dos reflexos, restrição das respostas motoras, do poder de reações e da 
capacidade de coordenações. O sistema nervoso central, apesar de não ser capaz de 
recuperar seus neurônios, tem propriedades que podem diminuir o impacto das 
alterações do envelhecimento, como mecanismos compensadores e plasticidade. O 
declínio depende de diversos fatores, genéticos e epigenéticos, que determinarão a 
resposta do organismo aos estímulos (FECHINE; TROMPIERI, 2015). 
O processo de envelhecimento é importante não apenas para entender a etiologia 
associada aos processos neurodegenerativos que lhe estão associados, mas 
fundamentalmente para conhecer e desenvolver estratégias que atenuem os efeitos 
da senescência (LIENGME et al., 2015). 
No envelhecimento, pode-se estar sempre aprendendo coisas novas e 
estimulando o cérebro, mesmo que ocorram pequenas perdas, a neuroplasticidade 
vai compensando, e melhorando a capacidade de raciocínio. O processo de 
envelhecimento neurológico pode trazer consigo as demências, que se manifestamcomo um déficit na função cognitiva, e esta afeta a vida social, profissional ou 
acadêmica da pessoa. Dentre essas demências podemos citar a Doença de Alzheimer 
(DA), onde o indivíduo tem uma perda da memória episódica e desorientação 
espacial, além, é claro, de outros sintomas bem visíveis e marcantes. Isto se deve a 
degeneração do hipocampo e de algumas áreas corticais associativas (COSTA, 
2017). 
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Com o avançar da idade, o indivíduo apresenta deficiências no controle genético 
da produção de proteínas estruturais, de enzimas e dos fatores neurotróficos. Esse 
déficit, por sua vez, repercute de maneira negativa na função das células nervosas e 
da glia, tornando mais difíceis a neurogênese, a plasticidade, a condução e a 
transmissão dos impulsos nervosos. Com isso, são gerados déficits consideráveis nos 
equilíbrios estático e dinâmico (ESQUENAZI; DA SILVA; GUIMARÃES, 2014). 
As doenças neurodegenerativas são relacionadas com alterações na 
conformação das proteínas que incluem as doenças de Parkinson, de DA e de 
Hungtington, esclerose lateral amiotrófica e demências fronto-temporais. Em alguns 
casos, a deposição de agregados proteicos parece perturbar fisicamente o 
funcionamento de alguns grupos de células específicos. Em Parkinson, 
semelhantemente ao DA e em semelhança ao que acontecem com as doenças 
degenerativas, os sintomas parecem surgir devido ao ganho de função tóxica que 
resulta do processo de agregação proteica, que começa em uma organização simples, 
evoluindo para fibrilas amiloides (BOASBERG et al., 2019). 
A demência relacionada com o envelhecimento normalmente tem um início lento 
e gradual, com a atrofia hipocampal sendo manifestada após vários anos de início dos 
sintomas clínicos. A deposição de beta-amiloide (βA) é parte da fisiopatologia de DA, 
fazendo com que seja um forte biomarcador do DA. Sabe-se que o papel da βA na 
neurodegeneração culmina em uma cascata de eventos prejudiciais como demência 
e DA. Entretanto, mesmo na presença do envelhecimento cognitivo, existe deposição 
de βA em alguns indivíduos (HUIJBERS et al., 2014). 
Emaranhados neurofibrilares, gerados a partir da proteína tau, podem ser 
associados aos microtúbulos quando sofrem uma hiperfosforilação, gerando uma 
perda de função neuronal associada aos seus emaranhados intracelulares. As placas 
de proteína βA parecem predispor a formação destes emaranhados, e ambas, por 
seus efeitos tóxicos, são responsáveis pela morte neuronal. Os emaranhados 
parecem ser um bom indicador do declínio cognitivo durante a progressão do DA 
(FRANCO; VIEGAS, 2017). A doença de DA é uma doença neurodegenerativa 
progressiva que emergiu como a forma mais prevalente de demência tardia em 
humanos. A produção de βA a partir da proteína precursora de amiloide e seu 
subsequente acúmulo, agregação e deposição no cérebro são eventos centrais na 
patogênese da DA (FALCO et al., 2016). 
15 
 
 
 
A DA é uma patologia de início lento e silencioso caracterizado pelo declínio 
cognitivo leve, onde lapsos de memória sutis se apresentam. A DA afeta milhões de 
pessoas pelo mundo, com uma perspectiva de em 2050 acometer mais de 131 
milhões de pessoas pelo mundo (HODSON, 2018; HØGH, 2017; TIWARI et al., 2019). 
O envelhecimento pode levar a alterações da função cognitiva, sendo na memória 
as mais evidentes. A memória é uma função do SNC responsável pela aquisição, o 
armazenamento e a evocação de informações. A aquisição é também denominada 
aprendizado. O neurotransmissor excitatório mais importante é o glutamato, para o 
qual existem diversos tipos de receptores, sendo o principal o ácido gama-
aminobutírico (GABA) (IZQUIERDO et al., 2003). 
As doenças neurodegenerativas, como a DA, Parkinson e Esclerose Lateral 
Amiotrófica estão relacionadas com alterações na conformação das proteínas nativas, 
onde a deposição de agregados proteicos parece perturbar fisicamente o 
funcionamento de alguns grupos de células neuronais específicos. Emaranhados 
neurofibrilares, gerados a partir da proteína tau, podem ser associados aos 
microtúbulos quando sofrem uma hiperfosforilação, gerando uma perda de função 
neuronal associada aos seus emaranhados intracelulares (BUTTERFIELD; 
JOHNSON, 2020; LIMA; MARINHO; FERNANDES, 2017). 
As placas de proteína Aβ parecem predispor a formação destes emaranhados, e 
ambas, por seus efeitos tóxicos, são responsáveis pela morte neuronal (BOASBERG 
et al., 2019). Os emaranhados parecem ser um bom indicador do declínio cognitivo 
durante a progressão da DA (FRANCO; VIEGAS, 2017). A formação de βA não é 
muito esclarecida, no entanto sabe-se que a micróglia e macrófagos contribuem de 
alguma forma para essa formação (BAIK et al., 2016). 
A proteína Aβ tem papel fundamental na etiopatogenia da DA, caracterizada por 
mudanças neurodegenerativas que estão associadas a prejuízos precoces de 
memória, especificamente memória episódica (LIMA; MARINHO; FERNANDES, 
2017). A histopatologia da doença é caracterizada por depósitos extra-neuronais de 
β-peptídeo βA e neuritos distróficos, denominados placas senis, deposição intra-
neuronal da proteína tau hiperfosforilada, denominada emaranhado neurofibrilar, e 
perda de sinapses e neurônios (BUTTERFIELD; JOHNSON, 2020). 
 A DA é uma patologia de início lento e silencioso caracterizado pelo declínio 
cognitivo leve, onde lapsos de memória sutis se apresentam, com perspectiva de em 
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2050 acometer mais de 131 milhões de pessoas no mundo (HODSON, 2018; HØGH, 
2017; TIWARI et al., 2019). 
 O estresse oxidativo também é muito relevante para o desenvolvimento da DA, 
por estar associado com o declínio cognitivo (NISHIMAKI et al., 2018; TADOKORO et 
al., 2019). A produção excessiva de espécies reativas de oxigênio (ROS) e nitrogênio 
(RNS) resulta na destruição de células lipídicas, proteicas, DNA e RNA, seus 
metabolitos elevam os níveis ROS e RNS levando a um dano oxidativo (ISLAM, 2017). 
Essa patologia foi atribuída ao pontual aumento de formação de emaranhados 
neurofibrilares (NFTs) e o depósito de peptídeos βA (FAKHOURY, 2018). A formação 
de βA não é muito esclarecida, no entanto, sabe-se que a micróglia e macrófagos 
contribuem de alguma forma para essa formação (BAIK et al., 2016). 
A neurogênese do hipocampo adulto diminui no envelhecimento de roedores e 
primatas. Pensa-se que os seres humanos durante o envelhecimento exibem 
neurogênese minguante e angiogênese induzida pelo exercício, com uma resultante 
redução volumétrica na região do giro do dentado do hipocampo. Idosos saudáveis, 
sem comprometimento cognitivo, doença neuropsiquiátrica ou tratamento, exibem 
neurogênese preservada. É possível que a neurogênese do hipocampo em curso 
mantenha a função cognitiva específica do homem ao longo da vida e que os declínios 
possam estar relacionados à resiliência cognitivo-emocional comprometida 
(BOLDRINI et al., 2018). 
Como compressão da neurodegeneração, a plasticidade neural pode ser definida 
como uma mudança adaptativa na estrutura e nas funções do sistema nervoso, como 
função de interações com o ambiente interno ou externo, ou de traumas que afetam o 
ambiente neural (FERRARI et al., 2001). A neuroplasticidade engloba os diferentes 
processos (formação dendrítica, remodelação sináptica, long term potentiation, 
desenvolvimento axonal, extensão neurítica, sinaptogênese e neurogênese) pelos 
quais o cérebro se adapta, e responde a uma variedade de estímulos internos e 
externos (COELHO, 2005). 
A neuroplasticidade está ligada às capacidades do cérebro de formar novas 
conexões, e o aprendizado está diretamente ligado ao número de conexões que 
formamos. Cada neurônio tem inúmeras conexões e as novas conexões são 
realizadas a todo momento, até o fim da vida. O cérebro tem a capacidade de 
compensar as perdas, dividida em dois processos, neurogênese e neuroplasticidade. 
17 
 
 
 
A neurogênese é a capacidade decriar novos neurônios, principalmente quando há 
estimulação do cérebro (HAASE; LACERDA, 2004). 
Como um novo método terapêutico para doenças neurodegenerativas, a 
Cannabis medicinal está emergindo. Os endocanabinoide (EC) podem estar ligados à 
estimulação de neurogênese embrionária e adulta, orientação axonal, migração 
celular, formação de sinapses e sobrevivência de neurônios durante o 
desenvolvimento, esses processos são afetados pelo envelhecimento e pela 
neurodegeneração, onde a desregulação do sistema endocanabinoide SEC pode 
estar envolvida com tais fatores (KENDALL; YUDOWSKI, 2017). 
Além da modulação sináptica, o SEC e seus ligantes, podem interagir com as 
atividades astrocíticas, no qual o aumento da atividade dos astrócitos é suprimido na 
presença de CBD em modelos de isquemia, doença de Alzheimer, Esclerose Múltipla, 
lesão do nervo ciático, epilepsia e esquizofrenia, doenças bem prevalentes no 
envelhecimento, além disso, o CBD demonstrou diminuir as funções pró-inflamatórias 
e a sinalização nos astrócitos (KOZELA; JUKNAT; VOGEL, 2017). 
A Cannabis sativa é uma planta herbácea da família das Canabiáceas 
(Cannabaceae), amplamente cultivada em muitas partes do mundo. As folhas são 
finamente recortadas em segmentos lineares. As flores são unissexuais e 
inconspícuas, têm pelos granulosos que, nas femininas, segregam uma resina. O 
caule possui fibras industrialmente importantes, conhecidas como cânhamo. O 
primeiro uso medicinal da Cannabis sativa é datado de 2.737 a.C., na China, onde era 
indicado o chá da planta para tratamento de gota, reumatismo, malária e 
esquecimentos frequentes (AMAME, 2019; CARLINI, 2006). 
Na antiguidade os médicos prescreviam a Cannabis para grande parte das 
doenças e desconfortos, como, por exemplo, as dores do parto. Em 50 d.C. Pedânio 
Dioscórdes, considerado fundador da farmacologia publicou “De Materia Mecica” com 
fortes indicações do uso da Cannabis medicinal, mas só em 1889 ela foi considerada 
de fato um medicamento. Em 1924, por um consenso mundial o seu consumo foi 
descrito como prejudicial, tornando-se uma droga ilegal, juntamente com os 
medicamentos a sua base (AMAME, 2019; CARLINI, 2006). 
Após a sua proibição, somente em 1964 a Cannabis sativa voltou a ser alvo de 
estudos, tendo seu primeiro composto isolado, os Δ 9 -tetrahidrocanabinol (THC). Os 
https://pt.wikipedia.org/wiki/Planta
https://pt.wikipedia.org/wiki/Erva
https://pt.wikipedia.org/wiki/Cannabaceae
https://pt.wikipedia.org/wiki/Folha_(bot%C3%A2nica)
https://pt.wikipedia.org/wiki/Flor
https://pt.wikipedia.org/wiki/Caule
https://pt.wikipedia.org/wiki/Fibra
https://pt.wikipedia.org/wiki/C%C3%A2nhamo
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canabinoides são um grupo de compostos presentes na Cannabis Sativa (maconha), 
a exemplo do Δ9 -tetraidrocanabinol (THC) e seus análogos sintéticos (ISLAM, 2017). 
Os fitocanabinoides representam compostos produzidos a partir da Cannabis 
Sativa, mas também de outras plantas como Cannabis ruderalis e Cannabis indica, 
são mais de 90 canabinoides, divididos em 10 subclasses, como por exemplo o THC, 
ácido tetrahidrocanabidiol (THCA), canabidiol (CBD), canabigerol (CBG), canabinol 
(CBN), canabicroeno (CBC) entre outros (ANDRE; HAUSMAN; GUERRIERO, 2016; 
PORTAL CANNABIS & SAÚDE, 2020). A cannabis contém mais de 500 compostos 
naturais, incluindo óleos, proteínas, metabólitos e fibras (PAPAGIANNI; 
STEVENSON, 2019). 
O sistema endocanabinoide é composto por pelo menos dois receptores 
acoplados a uma proteína G, Receptor Canabinoide 1 (CB1) descoberto em 1988 com 
maior afinidade pelo THC e Receptor Canabinoide 2 (CB2) descoberto em 1993, e 
pelos seus ligantes endógenos (endocanabinoides; a exemplo da anandamida e do 2-
araquidonoil glicerol, que foram isolados entre 1994 e 1995) e pelas enzimas 
responsáveis por sintetizá-los e metabolizá-los (ISLAM, 2017; RAJA et al., 2020). 
Pode ser encontrado em áreas como núcleos da base, córtex cerebral, hipocampo e 
outras (SAITO; WOTJAK; MOREIRA, 2010). 
Os EC representam uma classe de mensageiros neurais que são sintetizados sob 
demanda e liberados de neurônios pós-sinápticos para restringir a liberação de 
neurotransmissores clássicos de terminais pré-sinápticos. Esta sinalização retrógrada 
modula uma diversidade de funções cerebrais, incluindo ansiedade, medo e humor, 
em que a ativação de receptores CB1 pode exercer efeitos dos tipos ansiolítico e 
antidepressivo em estudos pré-clínicos (SAITO; WOTJAK; MOREIRA, 2010). 
O funcionamento inadequado do sistema endocanabinoide pode promover o 
desenvolvimento e a manutenção de transtornos psiquiátricos como a depressão, as 
fobias e o transtorno de pânico. Assim, espera-se que os agonistas de CB 1 ou os 
inibidores da hidrólise de anandamida exerçam efeitos antidepressivos e ansiolíticos 
(SAITO; WOTJAK; MOREIRA, 2010). 
O canabidiol (CBD) é o principal canabinoide não psicomimético derivado da 
Cannabis, ou seja, não interagindo com o sistema dopaminérgico, não causa euforia, 
agitação ou eventos motores (SANTOS et al., 2019). Não tendo atividade direta nos 
receptores CB1 e CB2, exerce importantes ações no cérebro, como o efeito 
19 
 
 
 
neuroprotetor pela redução significativa da morte celular neuronal induzida por β 
amiloide, devido a sua capacidade de eliminar espécies reativas de oxigênio e reduzir 
a peroxidação lipídica (ESPOSITO et al., 2011). Outros estudos referem a sua 
capacidade anti-inflamatória sobre o sistema imune, e anticonvulsivante (RIBEIRO, 
2014). 
O CBD não é afetado pelos antagonistas canabinoides, e pela sua 
lipossolubilidade, pode facilmente atravessar a barreira hematoencefálica, podendo 
agir nas periferias do cérebro (MECHOULAM; PARKER; GALLILY, 2002). O efeito 
antioxidante, aparentemente, independe dos receptores CB1 e CB2, no entanto, pelo 
seu potencial anti-inflamatório, fornece importante proteção contra a 
neurodegeneração de neurônios dopaminérgicos (PETERS; MURILLO-RODRIGUEZ; 
HANUS, 2007). 
 Considerando a doença de Alzheimer como a demência mais prevalente 
segundo a OMS com certa de 60% a 70% de prevalência em relação a outras 
demências, é de suma importância identificar e analisar novos métodos terapêuticos. 
O CBD traz perspectivas anti-inflamatórias e antioxidantes relevantes para evitar o 
depósito de beta amiloide, ponto focal da doença, além de poder estar conectado com 
as vias de ativação da neuroplasticidade. Dessa forma, mostra-se necessário 
realizar o maior aprofundamento no mecanismo terapêutico do CBD em relação 
à neuroproteção e neuroplasticidade na Doença de Alzheimer. 
 
 
 
 
 
 
2. OBJETIVO GERAL 
20 
 
 
 
Avaliar o mecanismo de ação do CBD nos processos neurodegenerativos e seus 
impactos na ação Doença de Alzheimer. 
 
2.1. OBJETIVOS ESPECIFICOS 
• Identificar ação do Canabidiol nos processos neurodegenerativos associados ao 
envelhecimento; 
• Avaliar a ação neuroplastica de diferentes tratamentos com Canabidiol nos 
processos neurodegenerativos 
• Avaliar o potencial terapêutico do uso do Canabidiol em quadros demenciais em 
particular na Doença de Alzheimer 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
21 
 
 
 
3. JUSTIFICATIVA E HIPÓTESE 
Estudos sobre o uso terapêutico do Canabidiol em diversas patologias incluindo 
as doenças neurodegenerativas, estão sendo realizados, entretanto sua eficácia ainda 
não está consolidada, não havendo um consenso sobre a dose e o período de 
administração seguros. Dessa forma, faz-se necessária a busca para que essas 
lacunas literárias sejam preenchidas, a fim de contribuir para a maior precisão na 
prescrição do tratamento e de sua especificidade. A hipótese desse estudo é que o 
Canabidiol teria um papel importante para manutenção da neuroplasticidade na 
Doença de Alzheimer. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
22 
 
 
 
4. MATÉRIAS E MÉTODO 
4.1. Tipo de estudoFoi desenvolvido um estudo de revisão integrativa, que tem por objetivo utilizar de 
uma metodologia capaz de proporcionar conhecimento e incorporar resultados 
significativos na prática. É um método de Práticas Baseadas em Evidências (PBE), 
que se caracteriza por ser uma abordagem focada no cuidado clínico, permitindo um 
ensino de qualidade e uma análise clínica importante, na área da saúde. 
Este método foi selecionado em decorrência de apresentar-se como uma 
metodologia de amplo espectro, onde é possível analisar trabalhos experimentais e 
não experimentais, a fim de, realizar uma melhor compreensão acerca do tema em 
questionamento, incorporando seus resultados em práticas posteriores. 
Para isto, foi definido a seguinte pergunta norteadora: Quais são os efeitos do 
Canabidiol na neuroplasticidade em modelos de Doença de Alzheimer? 
4.2. Identificação dos estudos 
As fontes de informação utilizadas foram as bases de dados eletrônicas iniciadas 
em Fevereiro de 2020 a Janeiro de 2021: Medline via Pubmed 
(http://www.pubmed.gov); Scielo (https://www.scielo.br/); Bireme 
(https://bvsalud.org/); Embase via Elsevier (http://www.embase.com). 
As buscas nas bases de dados eletrônicas foram elaboradas por meio dos 
descritores específicos definidos de acordo com o PICO; “Doença de Alzheimer”, 
“Canabinoide”, “Canabidiol”, acrescidos de operadores booleanos “AND”. Foi 
realizada uma estratégia de busca matriz para a base de dados Medline com posterior 
adaptação para as demais bases de dados. Outras fontes de informação foram 
utilizadas para localização de estudos não-indexados, a saber: Google Scholar 
(http://scholar.google.com), Open Grey (http://www.opengrey.eu) e páginas de 
registros de ensaios clínicos como o ClinicalTrials.gov e ICTRP da OMS 
(www.who.int/trialsearch). As buscas foram realizadas com restrição de ano de 
publicação de 2016 a 2021 e idioma, português e inglês, devido a grande publicação 
de revisões no ano de 2016, a restrição também se fez para encontrar os estudos 
mais recentes. 
 
 
 
http://www.pubmed.gov/
https://www.scielo.br/
https://bvsalud.org/
http://www.embase.com/
http://www.who.int/trialsearch
23 
 
 
 
4.3. Análise Bibliométrica 
 Foram localizados 298 artigos disponíveis nas bases de dados anteriormente 
descritas, sendo 290 excluídos, totalizando 8 artigos para a inclusão do estudo 
(Figura 1). 
 
Figura 1: Fluxograma da busca de dados e seleção de artigos. 
 
4.4. Critérios de inclusão e exclusão 
Os critérios para inclusão dos estudos foram definidos por meio da estruturação do 
acrônimo PICOS (Participante, Intervenção, Comparador, Desfecho, Tipo de estudo). 
Onde: P - Doença de Alzheimer; I - Uso de Canabidiol; C - Mecanismo de ação, 
neuroplasticidade. 
 Portanto, os critérios de inclusão foram: relação entre Canabidiol e Doença de 
Alzheimer, sistema endocanabinoide e Doença de Alzheimer. 
 Critérios de exclusão: administração de canabidiol conjunta com THC, outras 
doenças neurodegenerativas que não a Doença de Alzheimer (Parkinson, e Doença 
24 
 
 
 
de Huntington, Esclerose Múltipla, Demência Vascular) métodos terapêuticos 
somados a administração de Canabidiol. 
4.5. Análise e Apresentação dos resultados 
Os dados foram apresentados de forma descritiva e por meio de tabelas geradas 
pelos programas Microsoft Word e Microsoft Excel sempre que os usos destes 
instrumentos puderam contribuir para o entendimento do resultado. 
A extração dos dados foi realizada, padronizando-se conteúdos e informações 
relacionadas às características dos estudos, sobre os participantes, intervenções e 
resultados de cada trabalho. 
 
25 
 
5. RESULTADOS 
 
Estudos in vitro, in cito 
 Título Ano/ Autores Objetivo Materiais Resultado 
1 
Cannabidiol 
Reverses Deficits 
in Hippocampal 
LTP in a Model of 
Alzheimer's 
Disease 
2019 
Blathnaid Hughes 
1, Caroline E 
Herron 2 
Investigar a 
neuroproteção 
efeitos do CBD 
contra Aβ1-42. Para 
elucidar o 
mecanismo de ação 
do CBD, examiner 
os feitos da 
combinação do 
CBD com 
antagonistas do 
receptor. 
Fatias do hipocampo de 400µ 
de camundongos C57BL6. 
CBD foi aplicado em ondas de 
30min em modelo de 
eletrofisiologia. 
O pré-tratamento com CBD 
reduz a neurodegeneração, 
quando tratado somente com 
CBD as células ficam 
estáveis, e melhora a 
neuroplasticidade. 
2 
Attenuation of 
Oxidative Stress 
by Cannabinoids 
and Cannabis 
Extracts in 
Differentiated 
Neuronal Cells 
2020 
Aruna Raja 1, 
Soha Ahmadi 1 2, 
Fernanda de 
costa 3, Nan Li 3, 
Kagan Kerman 1 
Estabelecer 
aplicações 
potenciais de 
canabinóides e seus 
análogos sintéticos 
como uma nova 
abordagem 
terapêutica para o 
estresse oxidativo 
na DA. 
Meio Eagle modificado por 
Dulbecco, pré-tratamento com 
βAmioide (Anaspec), extrato 
de Cannabis, cultura de célula 
neural SHSY5Y. 
CBD demonstrou efetividade 
contra o estresse oxidativo, 
no entanto demonstrou maior 
efetividade quando associado 
ao THC 
26 
 
 
 
 
 
 
Estudos Moleculares 
 
Título Ano/ Autores Objetivo Materiais Resultado 
3 
GPR3 and GPR6, 
novel molecular 
targets for cannabidiol 
2017 
Alyssa S Laun 1, 
Zhao-Hui Song 2 
Testar os efeitos 
potenciais dos 
endocanabinóides 
selecionados sobre β-
recrutamento de 
arrestin2 para os 
receptores GPR3 e 
GPR6 
Kits PathHunter usados 
para medir β-arrestina2 
mediada por GPR3 e GPR6, 
linha celular (CHO)K1 
expressado GPR3 e GPR6 
estavelmente. As células 
foram plaqueadas em 384 
poços cultivadas de 24-48h 
atmosfera de 37º e 5% de 
CO2 
Os endocanabinoides não 
surtiram efeitos sobre a β-
arrestina2. O CBD reduziu 
significativamente a β-
arrestina2 dependente da 
concentração. O CBD 
demonstra maior afinidade 
por GPR6 do que por 
GPR3 mas mostra efeito 
notável em ambas. 
27 
 
 
 
4 
Component of 
Cannabis, 
Cannabidiol, as a 
Possible Drug against 
the Cytotoxicity of 
Aβ(31-35) and Aβ(25-
35) Peptides: An 
Investigation by 
Molecular Dynamics 
and Well-Tempered 
Metadynamics 
Simulations 
2021 
Wojciech 
Chrobak 1, Dawid 
Wojciech Pacut 
1, Fredrik 
Blomgren 1, 
Alexander Rodin 
1, Jan Swenson 
1, Inna Ermilova 
1 
 
Investigar as interações 
entre peptídeos Aβ 
curtos (Aβ (31-35) e Aβ 
(25-35)) e CBD e 
encontrar suas 
possíveis relações com 
propriedades citotóxicas 
de peptídeos, usando 
MD atomístico e 
simulações de 
metadinâmica bem 
temperadas 
Configuração das 
simulações de MD 
derivando o CBD via GAFE, 
calculando a carga atômica 
parciais pelo método 
Hartree-Fock no conjunto de 
base 6-31G. O mesmo 
preparo foi efetuado para 
Aβ (31-35) e Aβ (25-35). 
Ligações foram restringidas 
usando algoritmos LINCS 
com 12 interações, o 
intervalo de tempo foi 2fs e 
o valor de corte 0,9nm. 
O CBD uma possível 
inibição da agregação de 
Aβ (31-35) e Aβ (25-35) 
ocorrendo a suspenção da 
agregação de ambas 
diminuindo a 
citotoxicidade. 
5 
Cannabidiol (CBD) 
enhanced the 
hippocampal immune 
response and 
autophagy of APP/PS1 
Alzheimer's mice 
uncovered by RNA-
seq 
2021 
Fengjin Hao 1, 
Yueqin Feng 2 
Descobrir o mecanismo 
comum subjacente em 
Camundongos APP / 
PS1 após administração 
crônica com CBD 
usando RNA-seq. 
Camundongo APP/PS1 
tratados por 30 dias 
consecutivos com doses de 
5mg/kg diariamente, e 
analisado o hipocampo por 
RNase, Western blot, 
Immunohistochemistry 
O CBD pode aumentar a 
resposta imune reduzindo 
o dano inflamatório 
 
 
 
 
28 
 
 
 
 
Estudos em Animais Transgênicos 
 Título Ano/ 
Autores 
Objetivo 
Tratamento Materiais e Métodos Resultado 
6 Chronic Treatment 
with 50 mg/kg 
Cannabidiol 
Improves 
Cognition and 
Moderately 
Reduces Aβ40 
Levels in 12-
Month-Old Male 
AβPPswe/PS1ΔE9 
Transgenic Mice 
2020 
Georgia 
Watt 1, Kani 
Shang 2, 
Jerzy Zieba 
2, Juan 
Olaya 2, 
Henry Li 3, 
Brett Garner 
3, Tim Karl 1 
2 
Determinar os 
efeitos de 
administração 
cronica de CBD 
em machos 
AβPPswe/PS1ΔE9, avaliano os 
efeitos da 
administração 
com testes 
cognitivos após 3 
semanas de 
administração. 
Dose de 50 mg / 
kg diárias 
começando com 
10 semanas de 
idade até 12 
meses 
Camundongos AβPPswe / 
PS1ΔE9 machos com 12 
meses. Teste 
comportamental: 
preferência social, 
reconhecimento de objeto 
novo, tábua de queijo, 
condicionamento de medo. 
Análises bioquímicas por 
ELISA, Western Bloting e 
análise estatística. 
O CBD reverteu déficits 
comportamentais no 
reconhecimento social e 
memória de aprendizagem. 
7 Medium-Dose 
Chronic 
Cannabidiol 
Treatment 
Reverses Object 
Recognition 
Memory Deficits of 
APP Swe /PS1ΔE9 
2020 
Madilyn 
Coles 1, 
Georgia 
Watt 1, 
Fabian 
Determinar se um 
regime de 
administração 
crônica de uma 
dose média de 
CBD de 5 mg / kg 
de peso corporal 
pode reverter ou 
melhorar as 
A partir dos 12 
meses as doses 
foram de 
10mg/kg 
diariamente 
Camundongos AβPPswe / 
PS1ΔE9 fêmeas com 12 
meses. Teste 
comportamental: Clara 
escuro, pole teste, tarefa 
de reconhecimento de 
objeto novo, tábua de 
Com o tratamento de CBD 
observou melhora nos 
testes de locomoção, nos 
testes de ansiedade e 
função motora não 
apresentaram resultado 
significativo, memória de 
29 
 
 
 
Transgenic 
Female Mice 
Kreilaus 1, 
Tim Karl 1 2 
deficiências 
comportamentais 
de mulheres 
transgênicas 
APPxPS1 em um 
estágio avançado 
de doença 
sintomática 
queijo e inibição pré pulso. 
Análise estatística. 
reconhecimento os 
resultados foram positivos. 
8 Chronic 
cannabidiol (CBD) 
treatment did not 
exhibit beneficial 
effects in 4-month-
old male TAU58/2 
transgenic mice 
2020 
Georgia 
Watt 1, 
Rose 
Chesworth 
1, 
Magdalena 
Przybyla 2, 
Arne Ittner 
2, Brett 
Garner 3, 
Lars M Ittner 
2, Tim Karl 4 
Investigar a DA 
em estágio inicial, 
devido a 
evidências 
apontarem que a 
intervenção 
terapêutica 
precoce é mais 
eficaz. 
3 semanas Dose 
50mg/kg 
diariamente 
Camundongos TAU58/2 
machos de 4 meses Teste 
comportamental: labirinto 
elevado, teste de polo, 
accelerod, teste de marcha 
em viga, preferência social, 
paradigma do 
condicionamento de medo. 
Análise estatística. 
CBD reverte deficiências 
motoras mas não restaura 
déficits motores pré 
existentes, demonstrou um 
efeito ansiolítico, memória 
associada ao medo foi 
elevada. 
 
 
 
 
 
30 
 
Estudos in vitro, in cito 
Hughes; Herron (2019) em um modelo in vitro demonstra como o CBD tem 
efeito neuroprotetores, no entanto em uma condição de pré-tratamento há uma maior 
eficácia do efeito neuroprotetor. Seus efeitos não foram revertidos mostrando a 
ausência de ligação com receptores 5HT, adenosina e CB1. Porém na presença de 
antagonista de PPARy neuroproteção foi evitada 
Raja (2020) utilizando um processamento in vitro o extrato de CBD no combate 
do estresse oxidativo nas células neurais preparadas para essa técnica. Embora as 
atividades antioxidantes do THC tenham sido de melhor qualidade que a atividade do 
CBD ainda assim foi demonstrada sua eficácia, maiores estudos são necessários para 
se fazer entender as células SH-SY5Y, e seus mecanismos moleculares. 
Estudos Moleculares 
Luan; Song (2017) em um ensaio de recrutamento de β-arrestin2 DiscoverX 
PathHunter foram testados a ativação dos receptores GPR3 e GPR6 em relação ao 
canabidiol, onde foi relatado que o CBD inibiu o recrutamento de β-arrestin2 nos 
receptores GPR3 e GPR6 confirmando a teoria de que o CBD é um agonista inverso. 
O GPR3 tem é um potencializador na produção de βA por uma via mediada por β-
arrestina2, o CBD atua inibindo essa via, diminuindo a produção de β-amiloide. O 
GPR6 diminui a produção de cAMP, aumenta a atividade motora e diminui 
movimentos anormais, sendo um bom alvo terapêutico para a Doença de Parkinson, 
o CBD oferece uma nova via terapêutica sendo agonista inverso do GPR6 tendo 
função neuroprotetora por essa via. 
Chrobak (2021) utilizando um estudo molecular com técnicas de dinâmica 
molecular atomística e simulações de metadinâmica bem temperadas os possíveis 
mecanismos de ação do CBD em relação a redução do depósito de placas βA foi 
analisado em nível molecular, analisando a interação de peptídeos e o CBD. O CBD 
se mostrou ligeiramente eficiente no combate a citotoxicidade, podendo se ligar a 
MET35 que tem um papel na formação de ligações de hidrogênio em grupos de lipídeos 
e peptídeos causando a citotoxicidade presente na DA, ao se ligar com MET35 o CBD 
pode, possivelmente, inibir essa via de toxicidade. 
 Hao; Feng (2021) através de transcriptoma no hipocampo de camundongos 
APP / PS1 de 6 meses de idade, tratados cronicamente com CBD por um mês, ou 30 
dias, e por imuno-histoquímica as placas βA foram avaliadas. Em ambas as análises 
31 
 
 
 
o efeito positivo do CBD foi evidenciado, aumentando a resposta do sistema 
imunológico e da via autofágica. 
Estudos em Animais Transgênicos 
Watt (2020a) em um modelo animal com camundongos machos transgênicos 
APPxPS1 com 10 meses. Foi administrado CBD em 50mg/kg de peso corporal. Aos 
12 meses os testes comportamentais foram iniciados com intervalo de 48h entre cada 
teste. Os testes realizados foram; Teste de preferência social – utilizado para testar 
memória de reconhecimento social. Tarefa de reconhecimento de objeto novo – 
utilizado para avaliar memória de reconhecimento de objetos. Tarefa de tábua de 
queijo – utilizado para avaliar memória espacial. Condicionamento do medo – utilizado 
para avaliar hipocampo e amigdala referenciando a memória associada ao medo. 
Após 4 da conclusão dos testes os ensaios de ELISA e Western blotting foram 
realizados. Os resultados do estudo indicam que 50mg/kg de CBD de modo crônico é 
capaz de reverter danos no reconhecimento social, memória espacial e déficits físicos. 
Enfatizando a relevância clínica do CBD, no entanto, necessitando de estudos mais 
aprofundados para revelar os mecanismos de ação do fármaco. 
 Coles (2020) através de um modelo animal com camundongos fêmeas 
transgênicas APPxPS1 com 12 meses de idade, com tratamento com CBD com 
5mg/kg e 50mg/kg que se iniciou 3 semanas antes dos testes comportamentais. Os 
testes realizados com esses animais foram; claro escuro – para avaliar a ansiedade, 
pole test – tentando as habilidades do camundongo de subir e descer de um cone e 
chega a uma plataforma, suas habilidades são medidas através do tempo que se 
demora para realizar o percurso, accelerod – utilizado para medir a coordenação 
motora e equilíbrio, tarefa de reconhecimento de objeto novo – utilizado para testar 
memória de reconhecimento e tábua de queijos – utilizado para avaliar memória 
espacial. Como resultado, doses de 5mg/kg de CBD mostrou potencial terapêutico 
neste modelo de estudo relacionado a reconhecimento de objetos e deficiências 
comportamentais específicos da DA. Esse estudo fortalece a hipótese de que o CBD 
em doses baixas pode ter um potencial terapêutico e eficácia no tratamento da DA, 
além de abaixar o custo nos tratamentos devido a menores doses e quantidades. 
 Watt (2020c) e um modelo animal com camundongos TAU58 / 2 machos com 
4 meses, foram tratados com 50 mg / kg de CBD cronicamente por 3 semanas antes 
das avaliações comportamentais em paradigmas de ansiedade, funções motoras e 
32 
 
 
 
cognição. Os resultados indicam que a memória foi preservada e déficits motores 
reduzidos, porém estudos adicionais devem ser realizados visando o mecanismo de 
ação do CBD em relação a TAU. 
 
 
33 
 
6. DISCUSSÃO 
 O sistema endocanabinoide (SEC) está emergindo como neuroprotetor para 
reduzir a neuroinflamação causada pelo Doença de Alzheimer (DA), (COORAY; 
GUPTA; SUPHIOGLU, 2020). Esta patologia foi atribuída ao pontual aumento de 
formação de emaranhados neurofibrilares (NFTs) e o depósito de peptídeos β 
amiloides (βA) (FAKHOURY, 2018) 
Há evidências pré-clínicas que afirmam os efeitos benéficos do CBD no tratamento 
da Doença de Alzheimer (DA),como por exemplo os estudos de Jayant Et Al., (2016) 
Köfalvi Et Al., (2016) Mecha Et Al., (2018) Mannucci Et Al., (2017), apresentando o 
Canabidiol (CBD) possui um grande espectro neuroprotetor devido a sua atividade 
antioxidante e anti-inflamatória associado a modulação de receptores e canais 
envolvidos no desenvolvimento e manutenção neurológica. 
Com estudos revelando o potencial terapêutico de fitocanabinoides, o seu uso em 
estudos clínicos começou a tomar forma para o tratamento de DA e de seus sintomas, 
pois o sistema endocanabinoide (ECS) está espalhado pelo corpo (KLUMPERS; 
THACKER, 2019). O CB2 tem um papel importante na progressão da DA, em que 
camundongos knockout para CB2 tem uma deposição exacerbada de placas βA 
cortical proposta por ASO et al., (2016) Estudos clínicos foram citados para que em 
um futuro haja um base sólida no tratamento médico com uso de canabinoide para 
DA. O CBD inibiu consideravelmente a expressão de GFAP, mRNA, redução de iNOS 
e IL-1β, resultando no estímulo de neurogênese hipocampal (WATT; KARL, 2017). 
O CBD é peculiar por sua baixa afinidade pelos receptores CB1 e CB2, e ser 
antagonista inverso do receptor CB2 o que pode evidenciar seu potencial anti-
inflamatório sendo capazes de inibir a migração de células imunes. No entanto ele 
interage com outros neurotransmissores como receptores de glutamato e serotonina 
e outros alvos que leva a indícios de um possível tratamento multimodal para a DA. 
(WATT; KARL, 2017). 
O CBD tem efeitos anti-inflamatórios, imunomoduladores, antioxidantes e 
anticonvulsivantes e analgésicos atuando como antagonista no receptor CB1 
minimizando os efeitos psicóticos e não causa efeitos psicóticos além de ser um 
modulador alostérico negativo do receptor CB2 (RADBRUCH; HÄUSER, 2020). 
Corroboram com a hipótese de vias alternativas de atuação do CBD Laun; Song, 
(2017) propõe que o CBD seja um ligante possível para outros receptores acoplados 
34 
 
 
 
a proteína G, GPR3 e GPR6, sugerindo novos mecanismo de ação para o CBD. Outra 
suposta via é proposta por Hughes; Herron, (2019) são as vias mediadas por 5HT e 
adenosina, gerando neuroroteção e neuroplasticidade. Hughes; Herron (2019) 
propoem ainda uma via onde o CBD atua como agonista no receptor 5HT1A levanto 
a efeitos protetores mostrando redução na LPT hipocampal, também mostrou inibir a 
recaptação de adenosina. 
Vallée (2017) demonstra que o CBD pode rejuvenescer as células PC12 da 
toxicidade causada pela via βA Wnt/b-catenina. O CBD regula essa via positivamente 
pela sinalização da inibição da fosforilação de glicogênio sintase quinase (GSK3β). 
Hughes; Herron (2019) propõe que o efeito neuroprotetor do CBD está relacionado 
com a inibição das vias de GSK3β, a qual é responsável pela depressão de longo 
prazo em oposição a LTP. 
Ainda corroborando com Hughes; Herron, Aso e colaboradores (2016) e Vellée 
(2017) relatam a perspectiva da via GSK-3β atuando no estresse oxidativo por meio 
da ativação do glicogênio GSK-3β e a inativação fosfatidilinositol 3-quinase / Akt 
resultando na regulação negativa da Wnt/b-catenina. O CBD atua inibindo GSK-3β e 
bloqueia a cascata de ativação de estresse oxidativo, e diminui a disfunção 
mitocondrial. 
O estresse oxidativo também é muito relevante para o desenvolvimento da DA, por 
estar associado com o declínio cognitivo (NISHIMAKI et al., 2018; TADOKORO et al., 
2019). A produção excessiva de espécies reativas de oxigênio (ROS) e nitrogênio 
(RNS) resulta na destruição de células lipídicas, proteicas, DNA e RNA, seus 
metabolitos elevam os níveis ROS e RNS levando a um dano oxidativo (ISLAM, 2017). 
Mesmo CBD se mostrando eficaz na inibição do estresse oxidativo, Aso e 
colaboradores (2016) propõem a perspectiva que o CBD teria maior efeito antioxidante 
se administrado junto com THC por meio de um estudo com células neurais. 
O estresse oxidativo reduz o metabolismo celular e leva ao declínio da 
neuroplasticidade, contribuindo para neurodegeneração (MACHADO-VIEIRA et al., 
2007; VAKIFAHMETOGLU-NORBERG; OUCHIDA; NORBERG, 2017). A transmissão 
sináptica prejudicada pelo estresse oxidativo acarreta em danos na LTP devido a 
neuroplasticidade prejudicada (TÖNNIES; TRUSHINA, 2017). 
Cheignon e colaboradores (2018) propõem que metais, como cobre (Cu), ligados a 
βA contribuem para o estresse oxidativo na DA. Com o aumento de agregação 
35 
 
 
 
proteica o ROS é ativado para fazer sua degradação, no entanto com constante 
aumento de proteínas o ROS aumenta paralelamente sendo tóxico. 
A formação de βA não é muito esclarecida, no entanto sabe-se que a micróglia e 
macrófagos contribuem de alguma forma para essa formação (BAIK et al., 2016). A 
proteína βA se agrega em placas ativando o recrutamento da micróglia a sua volta, 
ativando a cascata de resposta inflamatória o que contribui com a neurotoxicidade 
(TIWARI et al., 2019). 
As placas de βA (31-35) é relaciona a apoptose celular mitocondrial por via PC12, 
βA(25-35) induz a neurotoxicidade sem associação bioquímica de apoptose, ambas 
contam em sua formação com uma estrutura com 6 moléculas de peptídeos ou com 
8 moléculas de peptídeos. (CHEIGNON et al., 2018; CLEMENTI et al., 2005; MISITI 
et al., 2005) 
Chrobak e colaboradores (2021) descrevem possíveis mecanismos de ação do 
CBD a partir de um estudo molecular relatando que os mecanismos podem ser causa 
e/ou consequência um do outro. A possível inibição da citotoxicidade pode estar ligada 
a inibição de agregação de βA (25-35), devido a βA(31-35) não estar muito associada 
a toxicidade, não mostrou grande relevância na inibição. 
Hao e Feng (2021) Wat e colaboradores (2020b) Coles e colaboradores (2020) 
demonstraram em modelos animais transgênicos para modelo de Doença de 
Alzheimer uma melhora na cognição e memória dos animais, e uma baixa no acúmulo 
de βA após tratamento com CBD com doses e tempo de administração diferentes. 
Hao e Feng (2021) propõem que dosagens de 5mg/kg, por 30 dias consecutivos, 
foram capazes de melhorar a resposta neuroimune reduzindo dano inflamatório, tendo 
consequente queda na agregação de βA. 
Wat e colaboradores (2020b) propõem dosagens de 50mg/kg cronicamente a partir 
de 10 semanas de vida dos camundongos transgênicos AβPPswe / PS1ΔE9 até 12 
meses de idade, obteve uma melhora comportamental de aprendizagem e memória 
melhor preservada quando comparada ao grupo de controle. 
Coles e colaboradores (2020) com doses de 10mg/kg observaram melhoras nos 
testes de função executiva e memória. Corroboram com essa dosagem porém em 
situações diferenciadas Britch e colaboradores (2017) em estudo sobre dor aguda e 
atividade locomotora, no entanto, associado ao THC, Giacoppo e colaboradores 
(2017) tiveram melhora em modelo experimental com ratos transgênicos para 
36 
 
 
 
esclerose múltipla, tendo uma maior sobrevivência neural, e Mori e colaboradores 
(2017) observaram melhora na neuroplasticidade após isquemia cerebral quando 
camundongos tratados com CBD. 
A DA também é caracterizada pela presença de hiper fosforilação de proteína TAU, 
quando ocorre o aumento de cinases liberadas devido ao acúmulo de βA a proteína 
TAU é hiperfosforilada, levando a perda de comunicação neural estável, e 
neurodegeneração por consequência. Sua fosforilação é regulada pela via GSK3β 
(TIWARI et al., 2019). Watt e colaboradores (2020c) administrando 50mg/kg de CBD 
em camundongos transgênicos TAU58/2 não demonstraram melhora significativa em 
déficits motores e memoria, porém o efeito ansiolítico foi percebido. 
Os estudos relacionando a neuroplasticidade na DA, a partir do tratamento com 
CBD ainda são escassos, no entanto estudos relacionando outras patologias têm 
demonstrado um retorno positivo, como proposto por Wolf e colaboradores (2010), 
que o CBD tem papel importante tanto na neuroplasticidade quanto na neurogenese 
de adultos. Fogaça e colaboradores (2018) evidenciarama neuroplasticidade através 
de um modelo de estresse crônico e ansiedade, apontando o sistema 
endocanabinoide e canabinoides com papel fundamental em sua formação. 
Em suma pode-se dizer que o CBD tem um papel importante na neuroplasticidade 
na DA, atenuando o estresse oxidativo e neuroinflamação pelas vias aqui propostas, 
apresentadas em estudos moleculares, em cito e em modelo animal. As vias 
alternativas que o CBD usa para atenuar a agregação de βA se cruzam nos estudos 
propostos, não sabendo ainda se as vias são dependentes ou independentes 
ativadas, como por exemplo a inibição da via GSK-3β, mais evidenciada nos artigos, 
propondo que, quando inibida, a neuroplasticidade desempenha seu papel de melhor 
forma devido a interrupção de acúmulo de ROS. 
 
 
 
37 
 
 
 
7. Conclusão 
Os resultados apresentados sugerem que a administração de canabidiol tenha 
um papel positivo em quadros neurodegenerativos, especialmente ligados ao 
processo de envelhecimento. Dessa forma, há evidências robustas dos efeitos do 
CDB induzindo neuroplasticidade em quadros neurodegenerativos de DA, mesmo 
sem consenso em relação a dose e tempo de administração, podendo, assim, inferir 
que o canabidiol é uma importante estratégia terapêutica para tratamento paliativo 
ou tratamento de doenças neurodegenerativas tendo como exemplo a Doença de 
Alzheimer. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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43 
 
 
 
ANEXO I - ARTIGOS COMPLETOS RESULTANTE DO PROGRAMA 
 
 
 
 
 
44 
 
 
 
ANEXO II - ARTIGOS SUBMETIDOS RESULTANTE DO PROGRAMA 
Revista: Revista de Atenção à Saúde (ISSN 2359-4330) 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
45 
 
 
 
ANEXO III - TRABALHO APRESENTADO EM CONGRESSO