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Universidade Paulista – UNIP RELATÓRIO DE AULA PRÁTICA Curso: Biomedicina Disciplina: Imunologia Clínica Regiane Cristina Carpin RA: 1929397 Polo – Cosmópolis Data: 21/08/2021 – 28/08/2021 2 Título do Roteiro: Imunologia Clínica Introdução A imunologia estuda os sistemas de defesa do corpo humano contra agentes externos. Conhecido como sistema imunológico, cuja a função é proteger o organismo contra patógenos, como bactérias, fungos, vírus, células tumorais e com danos, e ainda, contra proteínas próprias ao desencadear uma resposta imunológica. As características gerais das respostas imunes são mediadas por respostas sequenciais e coordenadas, conhecidas por imunidade inata e imunidade adaptativa. A imunidade inata é essencial para defesa contra microrganismos nas primeiras horas ou dias após a infecção, antes do desenvolvimento das respostas imunes adaptativas. Ao contrário à imunidade inata, a adaptativa, é específica para diferentes antígenos microbianos e não microbianos, que aumenta a cada exposição sucessiva ao antígeno. Essa breve introdução a imunologia é parte necessária para adentrarmos aos temas que compõem a totalidade do roteiro trabalhado. Mergulhando então, na circulação sanguínea encontramos as células de defesa presentes em seu sistema imune. As principais células da imunidade adaptativa são os linfócitos, pois são as únicas capazes de reconhecer antígenos especificamente. Dentre as subpopulações de linfócitos, as células B e T, expressam receptores antigênicos altamente diversificados e específicos. As demais células, não menos importantes, que fazem parte do sistema inume são neutrófilos, eosinófilos, monócitos, basófilos e células NK. Antes de seguirmos para as técnicas de diluição, um parêntese para antígenos e anticorpos, uma vez que são conceitos fundamentais para os testes dos quais falaremos na sequência, onde as técnicas de diluição são aplicadas. O sistema imunológico baseia-se na relação antígeno e anticorpo. Os antígenos são substâncias que se ligam especificamente a anticorpos ou a receptores antigênicos dos linfócitos T. Anticorpos, ou imunoglobulinas são glicoproteínas secretadas pelo linfócito B. A maioria dos anticorpos é extremamente específica para um antígeno e, como os seres possuem muita semelhança, a alta especificidade dos anticorpos impede o reconhecimento de antígenos próprios, quando gerados em uma resposta contra microrganismos. Daí a necessidade do desenvolvimento de anticorpos monoclonais, para diagnósticos precisos e direcionados. Fechando o parêntese e voltando para as técnicas de diluição, a quantidade de diluente utilizado na solução concentrada varia de acordo com o kit do teste que será utilizado. Em imunologia clínica, o título indica a concentração de anticorpo no soro do paciente. 3 Normalmente essa diluição pode ser em múltiplos de 10, variada ou sequencial/seriada. O determinante da técnica será sempre o que está descrito na bula do fabricante do kit do teste. Assim, é de extrema importância sempre fazer a leitura antes de iniciar o procedimento, pois uma diluição incorreta pode interferir no resultado final do exame. Além dos testes sorológicos já mencionados, dentre os ensaios imunológicos utilizados para formação do complexo antígeno-anticorpo e quantificação dos analitos, podemos citar a imunopreciptação, a aglutinação, a hemaglutinação, a imunoeletroforese, o ensaio imunoenzimático (ELISA), o radioimunoensaio e a imunofluorescência. Dos citados, nosso roteiro comtemplava a prática dos três descritos abaixo: Os testes de aglutinação são anticorpos específicos com partículas insolúveis, que contêm antígenos solúveis proteicos ou polissacarídeos em sua superfície de micropartículas inertes, aglutinando partículas e formando agregados visíveis. Essa técnica é utilizada em testes para determinação de Proteína C Reativa, Fator Reumatoide e ASLO – Antiestreptolisina O. A hemaglutinação passiva permite a detecção da presença de anticorpos em uma amostra contra antígenos, e utiliza a hemácia como a partícula insolúvel, teste utilizado no diagnóstico da doença de Chagas, toxoplasmose, sífilis, entre outras doenças. O último teste de reação de formação do complexo antígeno-anticorpo analisado foi o ensaio imunoenzimático, muito popular para detecção de anticorpos anti-HIV. Esses ensaios possuem diversas apresentações, porém têm como base a imobilização de um antígeno ou um anticorpo em uma fase sólida e a utilização de um conjugado, que também poderá ser antígeno ou anticorpo ligado a uma enzima com atividade catalítica preservada. Para finalizar, a discussão foi sobre três casos clínicos propostos, nos quais empregamos muito das técnicas e teorias aprendidas durante as aulas práticas, para chegar num consenso comum, onde as pesquisas extras foram essenciais para o fechamento dos casos. 4 Resultados e Discussão Aula 1 – Roteiro 1 Título da Aula: Visualização de Células Sanguíneas Utilizamos o microscópio para visualizar os leucócitos ou glóbulos brancos, que são as células relacionadas com a proteção do nosso organismo presentes na circulação sanguínea. Existem diferentes tipos de leucócitos, cada um desempenhando sua função em prol do mesmo objetivo, defender nosso sistema imune. São tipos de leucócitos: linfócitos, neutrófilos, monócitos, eosinófilos e basófilos, sendo que esse último, infelizmente não conseguimos visualizar. Abaixo alguns dos leucócitos visualizados na prática: Linfócito Neutrófilo Monócito Existem leucócitos granulosos e agranulosos. Dentre os granulosos estão os neutrófilos, os eosinófilos e os basófilos; enquanto que os agranulosos são os monócitos e os linfócitos. Os neutrófilos se originam das células-tronco mieloides, constituem a maior população de leucócitos circulantes e são principal tipo celular nas reações inflamatórias agudas, graças a sua função de fagocitar bactérias e microrganismos que invadem nosso corpo. Possuem núcleo segmentado, e o citoplasma contém dois tipos de grânulos que não são corados fortemente pelos corantes básicos ou ácidos, o que os distingue dos basófilos e eosinófilos. Os mastócitos, basófilos e eosinófilos atuam na resposta de imunidade inata e adaptativa, e compartilham da propriedade comum de terem grânulos citoplasmáticos com mediadores inflamatórios e antimicrobianos, que são liberados mediante ativação. Outra característica é o envolvimento em respostas imunes protegendo contra helmintos e nas reações causadoras de doenças alérgicas. Os linfócitos, células ímpares da imunidade adaptativa, são as únicas que expressam receptores antigênicos clonalmente distribuídos, específicos para um determinante antigênico diferente. Do ponto de vista morfológico, todos os linfócitos são similares, e sua aparência não 5 reflete sua heterogeneidade nem suas diversas funções; são produzidos na medula óssea, mas o processo de amadurecimento ocorre em locais diferentes. Os linfócitos B, células produtoras de anticorpos amadurecem na medula óssea, já os linfócitos T, mediadores da imunidade celular, amadurecem no timo. Aula 1 – Roteiro 2 Título da Aula: Técnicas de Diluição Nessa aula tratamos sobre diluição e as técnicas que podem ser utilizadas para sua realização. A diluição faz-se necessária para tornar uma solução adequada, ou mais fraca, para o propósito que será aplicada. O diluente pode ser água ou cloreto de sódio a 0,85%, ou qualquer outro que venha especificado no kit do exame ao qual pertence a solução concentrada. O fator de diluição é o número total de unidades de volume em que o material será dissolvido. A amostra diluída deve ser muito bem homogeneizada para alcançara verdadeira diluição. A titulação consiste em fazer a diluição para expressar o título de anticorpo presente na amostra e qual a quantidade de diluição é necessária para o resultado deixar de ser positivo. O exemplo abaixo trata-se de uma diluição seriada, onde foi colocado no primeiro tubo 50µl de solução e 450µl de água, ou seja 1:10. Nos tubos de número 2 a 9 foram colocados 450µl de água e transferido do tubo 1 para o 2, 50µl da solução diluída, e assim sucessivamente até o tubo 9, desprezando-se os últimos 50µl para que todos tivessem a mesma quantidade. 6 Em relação a imagem abaixo disponibilizada no roteiro: Todos os testes de precipitação são passíveis dos efeitos chamados pró-zona,zona de equivalência e pós-zona. Antígenos solúveis, em presença de seu anticorpo correspondente, formam um precipitado desde que a concentração dos reagentes permita a constituição de complexos em concentração suficiente, para atingir o ponto de precipitação ou insobilização. Zona de equivalência é o ponto em que, no sobrenadante, não há antígeno nem anticorpo, todos os disponíveis foram precipitados. Em uma reação envolvendo antígeno e anticorpo, podemos ter duas situações onde o excesso de um dos componentes prejudica a precipitação, dificultando a visualização podendo, assim, resultar em um teste falso-positivo. Aula 2 – Roteiro 1 Título da Aula: Aglutinação Nosso primeiro teste de aglutinação foi para dosagem de proteína C reativa (PCR). Primeiro fizemos a coleta de sangue venoso, no tubo para sorologia, aguardamos a coagulação e após a centrifugação tínhamos o soro para realizar o teste. 7 A Proteína C Reativa, produzida no fígado, é o principal marcador de fase aguda de processos inflamatórios e/ou necróticos que ocorrem no organismo, mais frequente a processos inflamatórios associados a infecções por bactérias. O aumento da PCR é uma resposta inespecífica à atividade inflamatória, sendo suas características mais marcantes o aparecimento precoce, bem como o seu rápido desaparecimento (1 a 2 semanas). O teste utiliza partículas de látex cobertas com anticorpo monoclonal anti-PCR para realização do teste. Na imagem abaixo podemos observar claramente a aglutinação no círculo número 2, onde foi adicionado o controle positivo: Círculo 1 – Controle Negativo // Círculo 2 – Controle Positivo // Círculo 3 – Amostra 1 // Círculo 4 – Amostra 2 // Círculo 5 – Amostra 3 // Círculo 6 – Amostra 4 A determinação do Fator Reumatoide também é um teste de aglutinação. O soro em análise é colocado em contato com um reagente que contém partículas de látex revestidas com 8 Imunoglobulina G (IgG) humana desnaturada. O Fator Reumatoide se presente, provoca aglutinação visível das partículas do látex. Fator reumatoide são. na verdade, autoanticorpos dirigidos contra a porção Fc da IgG humana que foi alterada na sua estrutura terciária, que também reagem com a IgG animal. Aula 2 – Roteiro 2 Título da Aula: Aglutinação – Hemaglutinação Para a realização dessa técnica, que utiliza a hemácia como a partícula insolúvel, a aglutinação indireta é nomeada de hemaglutinação passiva. É uma técnica de fácil execução, sem a necessidade de equipamentos especiais. A escolha da amostra é o soro, uma vez que o método utilizado é a detecção de anticorpos de algumas doenças, como Chagas, toxoplasmose, entre outras. Apesar das facilidades, é necessária sempre a realização, juntamente com o teste, de um controle positivo e um negativo, garantindo a confiabilidade do resultado obtido. O primeiro teste de hemaglutinação realizado foi da doença de Chagas. A doença de Chagas é causada por um protozoário, Trypanosoma cruzi, e transmitida ao homem por um inseto, o triatomíneo, popularmente conhecido por barbeiro. O princípio do método para realização do teste consiste em eritrócitos de aves estabilizados, sensibilizados com componentes antigênicos do Trypanosoma cruzi, altamente purificados, que mostram aglutinação quando reagem com anticorpos contra esses antígenos presentes no soro do paciente. Abaixo segue imagem do resultado do teste para doença de Chagas: 9 Como podemos observar, todas as amostras foram negativas, pois as hemácias se depositam no fundo da cavidade formando um botão. O segundo teste de aglutinação foi da toxoplasmose. A toxoplasmose é uma doença infecciosa geralmente benigna e assintomática do homem e dos animais, cujo agente etiológico é o Toxoplasma gondii, parasito intracelular obrigatório de distribuição mundial. Quando a infecção por T. gondii é adquirida durante a gestação, existe um alto risco de infecção para o feto, podendo provocar aborto ou lesões graves que são mais severas quanto mais precoce for a contaminação materna. A metodologia do teste baseia-se na propriedade que têm os anticorpos anti-T.gondii de produzir aglutinação na presença de glóbulos vermelhos sensibilizados com antígenos citoplasmáticos e de membrana do parasito. Abaixo segue o resultado do teste realizado com o 2-Mercaptoetanol: Resultados: Amostra 1 negativa. Amostra 2 titulação 1/16. Amostras 3 e 4 positivas, continuar a titulação até encontrar quando a amostra deixa de ser reagente. 10 Aula 3 – Roteiro 1 Título da Aula: Enzimático – ELISA para HIV Os vírus da imunodeficiência humana (HIV-1 e HIV-2) são os agentes causadores da Síndrome da Imunodeficiência Adquirida (SIDA). Estes retrovírus são transmitidos pela exposição a certos fluídos corporais infectados, principalmente secreções genitais e sangue ou produtos contaminados derivados do sangue e por passagem através da placenta. A evidência sorológica da infecção por HIV-1 e HIV-2 pode ser obtida determinando a presença de antígenos e anticorpos no soro de indivíduos nos quais é suspeita infecção. Os anticorpos podem ser detectados ao longo de toda a infecção, começando na fase aguda ou imediatamente depois dela. O método do ensaio imunoenzimático consiste em poços da placa para ELISA, recobertas com antígenos recombinantes dos vírus HIV-1 e HIV-2. A amostra é incubada nos poços, se ela contém anticorpos contra HIV-1 ou HIV-2 ocorrerá a união com os antígenos sensibilizados. É feita a lavagem dos poços com o tampão já diluído e no passo seguinte é adicionado o conjugado, que contém os mesmos antígenos do que a placa de ELISA, conjugados com peroxidase. Se a amostra contém os anticorpos, será unido o conjugado. Fazemos então a segunda lavagem com o tampão e a seguir é adicionada uma solução contendo tetrametilbenzidina e peróxido de hidrogênio. As amostras reativas desenvolverão cor azul claro que se torna amarela quando a reação é parada com ácido sulfúrico. Amostra 3 Amostra 4 Amostra 1 Amostra 2 Conforme podemos observar, todas as amostras tiveram resultados negativos. Controle Positivo Controle Negativo i 11 Aula 4 – Roteiro 1 Título da Aula: Caso Clínico 1 Qual a provável causa da reatividade transitória e isolada da IgM? Justifique sua resposta. A causa foi reação cruzada (falso-positivo) devido ao paciente em questão ter tomado a vacina contra a gripe uma semana antes da realização do teste. Em tipo de teste sorológico rápido detecta dois tipos de anticorpos diferentes, o IgM e o IgG. A primeira diz respeito a uma molécula fabricada por nosso organismo para "apagar incêndios" no combate às infecções tanto pelo vírus da gripe como pelo da Covid-19. Três dias após a infecção, o sistemaimunológico lança mão do anticorpo IgG, mais específico para o Coronavírus. Quando a IgM for positiva isoladamente (IgG negativa), repita o teste depois de quatro dias para saber se a IgG ficou positiva; se não ficar, é por que houve reação cruzada e a IgM é falsa. Título da Aula: Caso Clínico 2 1. Qual o quadro clínico característico da rubéola? O quadro clínico é caracterizado por exantema maculopapular e puntiforme difuso, com início na face, couro cabeludo e pescoço, espalhando-se posteriormente para o tronco e os membros. Febre baixa e linfadenopatia retroauricular, occipital e/ou cervical posterior também são possíveis de ocorrer. Geralmente, antecedem o exantema no período de 5 a 10 dias e podem perdurar por algumas semanas. Formas inaparentes são frequentes, principalmente em crianças. Adolescentes e adultos podem apresentar um período que antecede o aparecimento dos sintomas específicos da rubéola, com febre baixa, cefaleia, dores generalizadas (artralgias e mialgias), conjuntivite, coriza e tosse. A leucopenia é comum e raramente ocorrem manifestações hemorrágicas. 12 2. Quais os possíveis diagnósticos diferenciais para esse caso clínico? Existem muitas doenças que tem o mesmo quadro clínico que a rubéola, as mais importantes são: Sarampo, Roséola Infantil (Exantema Súbito), Dengue, Enteroviroses, Eritema Infeccioso (Parvovírus B19) e Rickettsiose. 3. Quais exames podem ser solicitados para o diagnóstico de rubéola? O diagnóstico laboratorial é realizado por meio da sorologia para detecção de anticorpos IgM específicos para rubéola, desde o início até o 28º dia após o exantema. A detecção de anticorpos IgG ocorre, geralmente, após o desaparecimento do exantema, alcançando pico máximo entre 10 e 20 dias, permanecendo detectáveis por toda a vida. São utilizadas as técnicas de inibição da hemaglutinação, pela simples execução, porém, seu uso vem sendo substituído por outras técnicas mais sensíveis, como aglutinação do látex, imunofluorescência, hemaglutinação passiva, ensaio imunoenzimático (ELISA). 4. Qual o motivo do isolamento social? Devido ao fato da alta contagiosidade, transmitida pelo vírus do gênero Rubivirus, da família Togaviridae. A transmissão ocorre por meio das secreções do nariz expelida pelo doente ao tossir, respirar, falar ou respirar. O período de transmissibilidade é de 5 a 7 dias antes e depois do início do exantema. A maior transmissibilidade ocorre dois dias antes e depois do início do exantema. 5. Qual o tratamento para rubéola? Não há tratamento específico para a rubéola. Os sinais e sintomas apresentados devem ser tratados de acordo com a sintomatologia e terapêutica adequada, conforme cada caso. O melhor tratamento é a prevenção da rubéola através da vacina, disponível nos postos de saúde para crianças a partir de 12 meses de idade. Título da Aula: Caso Clínico 3 Questões para orientar a discussão do caso. • Pela história da moléstia atual, exames físicos e exames complementares, qual a suspeita de diagnóstico? Sífilis, uma infecção sistêmica crônica, causada por uma espiroqueta anaeróbia, o Treponema palliduim. A doença pode ser dividida em infecção congênita ou adquirida. 13 • Quais são os tipos mais comuns de apresentação dessa doença? A infecção pela sífilis é dividida em estágios com base nos achados clínicos e orientam o tratamento e monitoramento. Sífilis recente (primária, secundária e latente recente): menos de dois anos de evolução; Sífilis tardia (latente tardia e terciária): mais de dois anos de evolução. • Quais os diagnósticos diferenciais mais comuns? O diagnóstico da infecção pela sífilis exige o estudo dos dados clínicos, dos resultados de testes laboratoriais, do histórico de infecções passadas e da investigação a exposição recente. O conjunto dessas informações permitirá a correta avaliação diagnóstica de cada caso e, consequentemente, o tratamento adequado. A sífilis não apresenta nenhum sinal ou sintoma patognomônico. Portanto, a confirmação do diagnóstico só é possível através de testes diagnósticos. Nas fases sintomáticas, é possível a realização de exames diretos, principalmente pela microscopia de campo escuro (padrão-ouro) ou pelo teste de imunofluorescência direta do líquido da lesão, enquanto que os testes imunológicos podem ser utilizados tanto na fase sintomática quanto na fase de latência. Os testes imunológicos caracterizam-se pela realização da pesquisa de anticorpos em amostras de sangue total, soro ou plasma. Esses testes são subdivididos em duas classes, os não treponêmicos e os treponêmicos: Não Treponêmicos VDLR – Venereal Disease Research Laboratory Quantificáveis (ex.: 1:2, 1:4, 1:8) RPR – Rapid Plama Reagin USR – Unheated-Serum Reagin Importantes para o diagnóstico e monitoramento da resposta ao tratamento. Treponêmicos FTA-Abs – Imunofluorescência indireta São os primeiros a ficarem reagente. ELISA – Ensaios imunoenzimátios TPHA – Hemaglutinação TPPA – Aglutinação MHATP – Ensaio de micro-hemaglutinação Na maioria das vezes, permanecem reagentes mesmo após o tratamento, por toda vida da pessoa. Teste Rápido/DPP – Imunocromatrografia Importantes para o diagnóstico, mas não são indicados para monitoramento da resposta ao tratamento. 14 • Qual o tratamento indicado para esse paciente? A penicilina benzatina é o medicamento de escolha para o tratamento de sífilis. Não há evidências de resistência à penicilina pelo T. pallidum no Brasil e no mundo. Bibliografia ABBAS, Abul K.; LICHTMAN, Andrew H.; PILLAI, Shiv. Imunologia Celular e Molecular. 9ª Edição. São Paulo: Elsevier Editora Ltda., 2019. MELO, Pollyana Maria Saud, et.all. Imunologia Clínica. São Paulo: Sol, 2021. Rubéola e síndrome da rubéola congênita. Secretaria de Saúde do Paraná. Disponível em: https://www.saude.pr.gov.br/Pagina/Rubeola-e-sindrome-da-rubeola- congenita. Acesso em: 02 de setembro de 2021. Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas para Atenção Integral às Pessoas com Infecções Sexualmente Transmissíveis (IST). CONITEC (Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no Sistema Único de Saúde). Disponível em: http://conitec.gov.br/images/Artigos_Publicacoes/Diretrizes/PCDT_Atencao_Integral_IST_22 -10-18.pdf. Acesso em: 03 de setembro de 2021. Whitebook: como realizar o diagnóstico da sífilis? Pebmed. Disponível em: https://pebmed.com.br/whitebook-como-realizar-o-diagnostico-da-sifilis/. Acesso em: 02 de setembro de 2021. Guia de Vigilância em Saúde. Ministério da Saúde de Brasília. Disponível em: https://portalarquivos2.saude.gov.br/images/pdf/2019/junho/25/guia-vigilancia-saude- volume-unico-3ed.pdf. Acesso em: 31 de agosto de 2021. HIV1+2 – ELISA 3ª Generación, Ensaio imunoenzimático (ELISA) para detecção de anticorpos anti-HIV-1 e anti-HIV-2 em soro ou plasma (IFU). Kit de reagentes para diagnóstico. Argentina: Wierner Lab., 2000. Disponível em: http://www.wiener- lab.com.ar/VademecumDocumentos/Vademecum%20portugues/hiv_1y2_elisa_3a_generacio n_po.pdf. Acesso em: 01 de setembro de 2021. Imuno-HAI Chagas. Kit para determinação de anticorpos. São Carlos: Wama Diagnóstica, 2010. Instrução de uso. Disponível em: https://www.wamadiagnostica.com.br/bulas/imuno-hai/chagas-1.pdf. Acesso em: 02 de setembro de 2021. https://www.saude.pr.gov.br/Pagina/Rubeola-e-sindrome-da-rubeola-congenita https://www.saude.pr.gov.br/Pagina/Rubeola-e-sindrome-da-rubeola-congenita http://conitec.gov.br/images/Artigos_Publicacoes/Diretrizes/PCDT_Atencao_Integral_IST_22-10-18.pdf http://conitec.gov.br/images/Artigos_Publicacoes/Diretrizes/PCDT_Atencao_Integral_IST_22-10-18.pdf https://pebmed.com.br/whitebook-como-realizar-o-diagnostico-da-sifilis/ https://portalarquivos2.saude.gov.br/images/pdf/2019/junho/25/guia-vigilancia-saude-volume-unico-3ed.pdf https://portalarquivos2.saude.gov.br/images/pdf/2019/junho/25/guia-vigilancia-saude-volume-unico-3ed.pdfhttp://www.wiener-lab.com.ar/VademecumDocumentos/Vademecum%20portugues/hiv_1y2_elisa_3a_generacion_po.pdf http://www.wiener-lab.com.ar/VademecumDocumentos/Vademecum%20portugues/hiv_1y2_elisa_3a_generacion_po.pdf http://www.wiener-lab.com.ar/VademecumDocumentos/Vademecum%20portugues/hiv_1y2_elisa_3a_generacion_po.pdf https://www.wamadiagnostica.com.br/bulas/imuno-hai/chagas-1.pdf 15 Toxotest HAI. Prova de hemaglutinação indireta (HAI) para a detecção de anticorpos contra o Toxoplasma gondii. Kit de reagentes para diagnóstico. Argentina: Wierner Lab., 2000. Instrução de uso. Disponível em: https://api.labpedia.com.br/api/uploads/1600200147toxotest_hai_po.pdf. Acesso em: 03 de setembro de 2021. Imuno-Látex PCR. Kit para pesquisa de PCR. São Carlos: Wama Diagnóstica, 2011. Instrução de uso. Disponível em: https://www.wamadiagnostica.com.br/bulas/imuno- latex/pcr-sem-controle-1.pdf. Acesso em: 03 de setembro de 2021. Artri Látex. Teste rápido direto em lâmina para determinação qualitativa e quantitativa do fator reumatóide no soro. Elisa Hizuru Uemura. Pinhais: Laborclin Produtos para Laboratórios Ltda., 2018. Instrução de uso. Disponível em: https://www.laborclin.com.br/wp-content/uploads/2019/05/ARTRI_LATEX_19122018.pdf. Acesso em: 31 de agosto de 2021. https://api.labpedia.com.br/api/uploads/1600200147toxotest_hai_po.pdf https://www.wamadiagnostica.com.br/bulas/imuno-latex/pcr-sem-controle-1.pdf https://www.wamadiagnostica.com.br/bulas/imuno-latex/pcr-sem-controle-1.pdf https://www.laborclin.com.br/wp-content/uploads/2019/05/ARTRI_LATEX_19122018.pdf
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