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MARIA PAULA MENDONÇA SILVEIRA
PERIODONTITE APICAL: PERFIL MICROBIANO ATUAL, PROTOCOLOS DE TRATAMENTO E INTER-RELAÇÃO COM PATOLOGIAS SISTÊMICAS
CAMPINAS
2018
MARIA PAULA MENDONÇA SILVEIRA
PERIODONTITE APICAL: PERFIL MICROBIANO ATUAL, PROTOCOLOS DE TRATAMENTO E INTER-RELAÇÃO COM PATOLOGIAS SISTÊMICAS
Monografia apresentada a Faculdade São Leopoldo Mandic, como requisito parcial para obtenção do título de Especialista em Endodontia.
Orientador(a): Profª. Msª. Cláudia Fernandes de Magalhães Silveira.
CAMPINAS
2018
Apresentação da Monografia em ____/_____/_____ ao curso de Especialização em Endodontia.
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Coordenador: Prof. Dr. Carlos Eduardo Silveira Bueno
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Orientador: Profª. Msª. Cláudia Fernandes de Magalhães Silveira
AGRADECIMENTOS
A Deus, por permitir que mais um sonho pudesse ser concretizado. 
Aos meus pais, por acreditarem ser a educação ser o único caminho para o crescimento do ser humano. Essa conquista é para e por vocês! 
A Fabiano, pelo apoio e compreensão em mais uma caminhada!
Ao meu mestre e a quem devo todo meu amor pela Endodontia, prof. Mirabeau. 
A Equipe EEC, agradeço pela continuidade da minha formação, por se manterem sempre dispostos a ajudar no meu crescimento. Em especial aos profs. Alexandre Sigrist, Carlos Bueno, Carlos Meloni, Carolina Pessoa e Eduardo Zeferino. 
A minha orientadora, prof. Cláudia Silveira, agradeço por todos os ensinamentos e experiências compartilhadas! 
Às amizades que formei durante esse período, Andressa, Jéssica, Gabriela e Lara. 
A Renata Amor, minha eterna dupla, sempre me faltarão palavras para agradecer tudo que fez e tem feito por mim! 
A todos que de alguma forma me incentivaram e vibraram junto comigo.
 
RESUMO
Os casos de periodontite apical têm como principais responsáveis microrganismos e seus fatores de virulência. Este processo pode ocorrer através da sobrevivência dos agentes causadores ao preparo químico-mecânico, à obturação, ou ainda em virtude da microinfiltração coronária. Quando persistente, a periodontite apical pode ser solucionada através do retratamento endodôntico ou da cirurgia apical. Além disso, relação com doenças sistêmicas tem sido observada em estudos. Este trabalho teve como objetivo realizar uma revisão de literatura a respeito da periodontite apical destacando o perfil microbiano atual, modalidades de tratamento e inter-relação com patologias sistêmicas. As pesquisas têm mostrado grande heterogeneidade no que diz respeito ao perfil microbiano, bem como possíveis associações com algumas doenças. Os estudos têm dado grande enfoque à periodontite apical persistente, principalmente através da biologia molecular. Foi possível concluir que apesar de Enterococcus faecalis ser a espécie mais comumente associada à falha do tratamento endodôntico, tem-se observado a presença de outros tipos de microrganismos (exemplo: Candida albicans, Streptococcus spp., Actinobacteria spp.). Quanto à associação de periodontite apical com doenças sistêmicas, estudos tem mostrado grande relação com doenças cardiovasculares (principalmente a hipertensão) e com o diabetes. Em relação às modalidades de tratamento, o retratamento deve ser sempre considerado como primeira opção; caso este não tenha sucesso, a cirurgia pode ser realizada.
Palavras-chave: Periodontite apical. Enterococcus faecalis. Candida albicans. Streptococcus spp. Doenças sistêmicas. 
 
ABSTRACT
The cases of apical periodontitis are mainly responsible for the microrganisms and their virulence factors. This process can occur through the survival of the causative agents to the chemical-mechanical preparation, filling or coronary microleakage. When persistent apical periodontitis can be solved through endodontic retreatment or apical surgery. In addition, the relationship with systemic diseases has been observed in studies. This work aimed to perform a literature review regarding apical periodontitis highlighting the current microbial profile, treatment modalities and interrelation with systemic pathologies. The researches have shown great heterogeneity with respect to microbial profile as well as possible associations with some diseases. Studies have focused on persistent apical periodontitis especially through ​​molecular biology. It was possible to conclude that although Enterococcus faecalis is the species most commonly associated with failure of endodontic treatment, the presence of other microrganisms (eg Candida albicans, Streptococcus spp., Actinobacteria spp.) has been observed with the same relevance or even greater of E. faecalis. Regarding the association of apical periodontitis with systemic diseases, studies have shown a great relationship with cardiovascular diseases (mainly hypertension) and diabetes. Regarding treatment modalities, retreatment should always be considered as the first option; if it is not successful, surgery can be performed.
Keywords: Apical periodontitis. Enterococcus faecalis. Candida albicans. Streptococcus spp. Systemic disease. 
SUMÁRIO
1 INTRODUÇÃO........................................................................................7
2 PROPOSIÇÃO........................................................................................9
3 REVISÃO DE LITERATURA..................................................................10
4 DISCUSSÃO...........................................................................................29
5 CONCLUSÃO.........................................................................................33
REFERÊNCIAS.........................................................................................34
1 INTRODUÇÃO 
Os casos de periodontite apical (PA) têm como principais responsáveis as bactérias e seus fatores de virulência (Gao et al., 2016), podendo se desenvolver e persistir sem a presença de sinais clínicos detectáveis (Hussein et al., 2016). Este processo pode ocorrer através da sobrevivência dos agentes causadores ao preparo químico-mecânico, à obturação, ou ainda em virtude da infiltração bacteriana ao longo das margens das restaurações (Barbosa-Ribeiro et al., 2016). Dentre as espécies que podem ser encontradas, destacam-se: Enterococcus faecalis, Candida albicans, Streptococcus gordonii, Actinomyces viscosus e Lactobacillus acidophilus (Gao et al., 2016). E. faecalis tem sido a espécie mais associada à falha do tratamento endodôntico (Antunes et al., 2015), sendo capaz de sobreviver em condições ambientais severas, como alcalinidade ou ausência de nutrientes (starvation), presentes no ambiente do canal radicular (Gao et al., 2016). Corresponde à uma bactéria gram-positiva que possui diferentes mecanismos de virulência e resistência que dificultam a sua eliminação (Barbosa-Ribeiro et al., 2016). No entanto, já é comprovado que, quando persistente, a infecção é também polimicrobiana (Antunes et al., 2015; Zhang et al., 2015; Gao et al., 2016). 
Estudos tem demonstrado que pode haver uma associação da PA com algumas doenças sistêmicas, dentre elas o diabetes, as doenças cardiovasculares, as desordens sanguíneas, a doença hepática crônica e a baixa densidade mineral óssea (Aminoshariae et al., 2016; Khalighinejad et al. 2016; Vidal et al., 2016; Arya et al., 2017; Jalali et al., 2017; Tibúrcio-Machado et al., 2017). A similaridade da flora bacteriana (anaeróbios gram-negativos) encontrada em periodontite apical e diabetes, bem como a presença de altos níveis de mediadores pró-inflamação e a cronicidade são alguns fatores de semelhança entre essas patologias (Tibúrcio-Machado et al., 2017), que podem interferir negativamente nos resultados do tratamento implementado (Khalighinejad et al. 2016). 
As modalidades de tratamento para a periodontite apical são o retratamento endodôntico e a cirurgia apical. A primeira é indicada quando há falha no tratamento inicial e pode se manifestar através desintomas relatados pelo paciente e/ou lesão periapical persistente (Kang et al., 2015; He et al., 2017). Já a segunda modalidade, deve ser realizada quando a primeira não for eficaz, tendo como principal objetivo promover o selamento apical, favorecendo o reparo através de uma barreira entre a região afetada e o tecido periapical (Chercolé-Ruiz et al., 2017).
 Dessa forma, reconhecer os fatores etiológicos envolvidos, principalmente os tipos bacterianos mais encontrados, assim como as doenças sistêmicas que podem ser correlacionadas à periodontite apical, auxiliam a definir, com segurança, a melhor conduta clínica possível. 
2 PROPOSIÇÃO
Este trabalho teve como objetivo realizar uma revisão de literatura a respeito da periodontite apical destacando o perfil microbiano atual, modalidades de tratamento e inter-relação com patologias sistêmicas.
3 REVISÃO DE LITERATURA
Antunes et al. (2015) avaliaram os níveis totais e específicos de possíveis patógenos endodônticos em região apical de dentes adequadamente tratados com periodontite apical (PA). Vinte e sete pacientes, encaminhados para cirurgia perirradicular, foram incluídos neste estudo. Durante o procedimento, a lesão foi curetada e colocada em tampão para exame histopatológico. Em seguida, os espécimes foram submetidos à transformação do DNA em pó (moagem criogênica). Para permitir a análise dos dados e a extração do DNA, as amostras foram pesadas em 100 mg de pó de raiz. A quantificação dos níveis totais de bactérias em sete grupos ou espécies de bactérias foi realizada através da reação em cadeia da polimerase (qPCR) do RNA ribossomal 16S. Os resultados mostraram que a amostra de 21 dentes foi positiva para a presença de bactérias. As espécies de Streptococcus foram prevalentes (76%), seguidos por Actinobacteria (52%) e Pseudoramibacter alactolyticus (19%). A carga bacteriana total média em região apical foi de 5,7x104 células equivalentes por ápice (ou 2,1 104/100 mg de pó de raiz). Streptococci corresponderam à 0,02% - 99,9% do total de contagens bacterianas, Actinobacteria à 0,02% - 84,7% e P. alactolyticus 67,9% - 99%. Apesar de Enterococcus faecalis ter sido encontrado em apenas três (14%) casos, foi dominante em dois. Em resumo, as espécies de Streptococcus, Actinobacteria e P. alactolyticus corresponderam às taxas mais prevalentes e às comunidades bacterianas dominantes em muitos casos.
Kang et al. (2015) avaliaram os resultados clínicos e radiográficos do retratamento endodôntico não cirúrgico e da microcirurgia endodôntica através de uma meta-análise. Foram realizadas pesquisas no PubMed, Embase, Medline e The Cochrane Library para identificar todos os estudos clínicos que avaliaram os resultados clínicos e radiográficos após o retratamento ou microcirurgia, de acordo com os critérios de inclusão e exclusão. Os resultados mostraram que a microcirurgia endodôntica e o retratamento não cirúrgico apresentam taxas de sucesso de 92% e 80%, respectivamente. Em relação aos períodos de acompanhamento pós tratamento, verificou-se uma taxa de sucesso significativamente maior para o grupo de microcirurgia em menos de quatro anos, enquanto que não houve diferença significativa para o acompanhamento de longo prazo (mais de quatro anos). Os autores concluíram que a microcirurgia endodôntica foi confirmada como uma opção de tratamento confiável com cicatrização inicial favorável e resultado previsível, mas ambos os tratamentos são efetivos, a depender da situação clínica.
Leal et al. (2015) testaram a hipótese de associação entre a evidência radiográfica de periodontite apical crônica (PAC) em mulheres pós-parto e baixo peso ao nascer e parto prematuro. A amostra foi composta por 63 mulheres que foram examinadas entre o segundo e o quinto mês pós-parto, sendo divididas em dois grupos (controle e experimental). O diagnóstico de PAC foi realizado por um conjunto de radiografias periapicais no período pós-parto e analisado por dois endodontistas previamente calibrados. Os resultados mostraram que a presença de PAC foi detectada em 54,5% das mulheres pós-parto no grupo experimental e apenas 20% no grupo controle. Os autores concluíram que mulheres pós-parto com evidência radiográfica de PAC estavam relacionadas ao baixo peso ao nascer e parto prematuro, com probabilidade de associar esse resultado a lesões periapicais aproximadamente cinco vezes mais do que quando comparadas com mães sem lesões.
Lima et al. (2015) avaliaram a expressão de importantes mediadores inflamatórios na presença de antígenos degradados pelo calor (heat-killed - HK) de Candida albicans e E. faecalis em monócitos RAW 264.7. Para este estudo, culturas de células RAW 264.7 foram estimuladas com ambos os antígenos na presença ou ausência do Interferon (rIFN)-α. Parâmetros de viabilidade celular, produção de óxido nítrico (NO), bem como a síntese de interleucinas (IL) -1α, IL-6, IL-10, IL-12, proteína quimiotática de monócito-1 e fator de necrose tumoral (TNF)–α foram analisados. Através dos resultados, foi possível observar que a viabilidade celular foi especialmente reduzida em grupos estimulados por antígenos e rIFN-α. Grupos estimulados por HK de C. albicans aumentaram a produção de IL-10. A adição de rIFN-g a HK de C. albicans aumentou a produção de TNF-α e de NO. Já os grupos estimulados por HK de E. faecalis aumentaram a produção de TNF-α. HK de E. faecalis e rIFN-g também aumentaram a síntese de TNF-α e de NO. Além disso, a produção de outras citocinas permaneceu inalterada por todos os estímulos. Os autores concluíram que os mediadores inflamatórios mencionados e os fatores de virulência envolvidos na falha do tratamento endodôntico podem orientar a progressão da lesão e também serem alvos no desenvolvimento de agentes desinfectantes e imunomoduladores.
Lu et al. (2015) compararam a expressão local de interleucina (IL) -1β (forma predominante encontrada em lesões periapicais e seus exsudatos) e metaloproteinase-8 de matriz (MMP-8) entre as PA infectadas por E. faecalis citolítico (capaz de expressar o fator de virulência “citolisina” – Cyl) e não citolítico (não expressa o fator de virulência “citolosina” – Cyl). Para este estudo, 84 ratos foram obtidos e divididos em quarto grupos: grupo PA (n = 6), grupo de desinfecção (n = 6), grupo de PA persistente infectado por E. faecalis citolítico (n = 36) e grupo de PA persistente infectado por E. faecalis não-citolítico (n = 36). Utilizando uma broca esférica ¼, as polpas dos primeiros molares superiores esquerdos foram expostas e deixadas abertas à cavidade oral. Dessa forma, desenvolveu-se a PAC após três semanas. A partir de então, os canais mesiais foram preparados e desinfectados. Após duas semanas, os ratos foram novamente anestesiados e os seus canais localizados para introdução das amostras de E. faecalis citolítico ATCC 29212 ou não-citolítico ATCC 7008002. Seis amostras foram coletadas em diferentes momentos (uma, duas, três, quatro, cinco e seis semanas) e os níveis de expressão de IL-1β e MMP-8 foram detectados por coloração imuno-histoquímica. Os resultados mostraram que a expressão de IL-1β e de MMP-8 de grupos PA persistentes infectados por E. faecalis- citolítico e não-citolítico foram semelhantes, embora os níveis de expressão no grupo citolítico foram significativamente superiores aos do grupo não citolítico. No entanto, o aumento da expressão de IL-1β ocorreu durante a fase inicial de infecção, enquanto que, para MMP-8, o aumento de sua expressão durou um período prolongado. Os autores concluiram que ambos E. faecalis podem induzir IL-1β e MMP-8 em PA persistente. Comparado com E. faecalis não citolítico, E. faecalis citolítico pode causar inflamação local mais grave e destruição tecidual em PA persistente.
Martinho et al. (2015) avaliaram a influência de diferentes medicamentos intracanais na resposta de citocinas do tipo Th1 (produzidas por linfócitos T que expressam CD4, também conhecidos como “células T auxiliares”, associado à progressão da periodontite apical e à destruiçãoóssea) e tipo Th2 (citocinas também produzidas por “células T auxiliares”, associadas ao reparo) em PA. Neste estudo, trinta dentes infectados foram divididos em três grupos de acordo com a medicação selecionada: Clorexidina (CHX), CHX gel 2%; Hidróxido de cálcio (Ca (OH)2)/SSL, Ca (OH)2 + SSL; e Ca (OH)2 / CHX, Ca (OH)2 + CHX gel 2%. Bactérias foram coletadas dos canais radiculares; Th1 e Th2 foram medidos por ensaio de imunoabsorção enzimática. Os resultados mostraram que todos os protocolos de medicação intracanal foram eficazes na redução de bactérias dos canais radiculares e na redução dos níveis de citocinas de tipo Th1 em lesões apicais, sem diferenças entre eles. Os protocolos de Ca (OH)2 aumentaram significativamente os níveis de citocinas de tipo Th2, também sem que houvesse diferenças entre eles. Os autores concluíram que todos os protocolos de medicação intracanal foram efetivos; o uso de medicações a base de Ca (OH)2 favoreceram ao aumento da resposta de citocinas do tipo Th2 na PA.
Zakaria et al. (2015) realizaram um estudo com o objetivo de caracterizar a composição microbiana de periodontite apical persistente (PAP) através de testes moleculares. Para isso, 12 amostras foram coletadas durante apictectomia. Após a enclueação do tecido, a extremidade da raiz foi seccionada e imediatamente enviada ao laboratório para a extração de DNA. A composição microbiana foi analisada utilizando clones do gene rRNA 16S. Dessa forma, E. faecalis, C. albicans e os genótipos fimA de Porphyromonas gingivalis foram confirmados através da reação em cadeia da polimerase (PCR). Nos resultados obtidos, foi possível constatar um total de 5.1 x 103 a 1.9 x 106 bactérias identificadas. A composição bacteriana variou entre as amostras, sendo que Fusobacterium nucleatum (66,7%), P. gingivalis (58,3%) e Propionibacterium acnes (50%) foram detectados mais freqüentemente na população estudada. E. faecalis está associado à infecção endodôntica, mas não foi detectado em nenhuma das 12 amostras. Da mesma forma, C. albicans não foi encontrada. Os autores concluíram que combinações bacterianas em comunidade podem causar inflamação persistente em tecidos periapicais ao invés de espécies bacterianas específicas.
Zhang et al. (2015) realizaram uma revisão sistemática com meta-análise para comparar a prevalência de E. faecalis em infecções intrarradiculares persistentes. Estudos comparando a correlação entre E. faecalis e infecções intrarradiculares primária/persistente em humanos foram identificados. Medline, Embase, Cochrane e China National Knowledge Internet foram pesquisados. Dois revisores digitalizaram todos os títulos e resumos quando disponíveis, selecionando-os de acordo com os critérios de inclusão e exclusão. Análise de subgrupos, de acordo com diferentes métodos de detecção (cultura e PCR), e a análise de sensibilidade foram aplicados. Quanto às características dos estudos incluídos, os resultados mostraram que a revisão sistemática final incluiu dez estudos, sendo que dois deles detectaram a presença de E. faecalis utilizando a técnica de cultura, seis utilizaram PCR e os outros dois utilizaram as duas técnicas. A detecção de E. faecalis por ambos os métodos foi maior em infecções persisten4tes, em comparação com PAC (diferença estatisticamente significante). Dessa forma, concluiu-se que E. faecalis foi mais prevalente em lesões persistentes, em comparação com PAC.
Barbosa-Ribeiro et al. (2016) analisaram a susceptibilidade antimicrobiana aos antibióticos prescritos na endodontia e determinaram a prevalência de fatores de virulência de cepas isoladas de E. faecalis em PAP. Vinte pacientes foram selecionados para o retratamento endodôntico. Os materiais obturadores foram removidos utilizando Reciproc R25, sem solvente químico, ao longo do comprimento de trabalho. Em seguida, três cones de papel estéreis foram consecutivamente introduzidos e, após removidos, colocados num tubo estéril contendo 1 mL de Agar III para cultura microbiana. E. faecalis foi primeiramente identificado, baseado em características fenotípicas, e então por sequenciamento de genes de RNA ribossomal 16S. A sua susceptibilidade antimicrobianda foi determinada pela concentração inibitória mínima (CIM) de diferentes antibióticos, utilizando o teste E. Para a detecção dos genes de virulência de E. faecalis, foi realizado PCR. Os resultados deste estudo mostraram que E. faecalis esteve presente em 100% dos canais radiculares investigados, sendo que todos foram susceptíveis a amoxicilina + clavulanato. Alguns apresentaram susceptibilidade intermediária à amoxicilina (5%), azitromicina (20%), benzilpenicilina (5%), ciprofloxacina (15%), doxiciclina (5%), eritromicina (75%), tetraciclina (10%) e vancomicina (15%). Os outros antibióticos tiveram resultados menos favoráveis, incluindo clindamicina (60%), cloranfenicol (5%), gentamicina (65%), metronidazole (95%), moxifloxacina (5%) e rifampicina (10%). Em relação aos fatores de virulência, ace foi detectado em 100% da amostra, asa em 60%, asa373 em 15%, esp 70%, efaA em 95% e gelE em 75%, enquanto que o gene cylA não foi detectado. Os autores concluíram que os isolados de E. faecalis de infecções endodônticas persistentes apresentaram graus variados de resistência intermediária/total a diversos agentes antimicrobianos, sendo a amoxicilina + clavulanato o mais efetivo. 
Campos et al. (2016) analisaram a expressão de MMP-2 (enzima ligada à membrana importante para o turnover da matriz extracelular, expressa por células de ligamento periodontal em condições fisiológicas) e MMP-9 (assim como MMP-2, degrada o colágeno durante a homeostase periodontal e em condições patológicas; além disso, pode atuar favorecendo o início da reabsorção pelos osteoclastos) em granulomas periapicais e cistos radiculares. Além disso, testaram a hipótese de que, nessas lesões, a transcrição dessas proteínas poderia ser modulada pela metilação do DNA. Para isso, 23 amostras de tecido proveniente de exodontia de terceiro molar foram incluídas. Foram selecionadas 13 amostras de granuloma periapical; dez de cisto radicular e dez de controle (tecido saudável retirado durante o procedimento). Em seguida, foram realizadas a análise do isolamento e metilação do DNA e a expressão dos genes de MMP-2 e MMP-9. Os resultados mostraram que todas as amostras de lesões periapicais e de mucosa saudável apresentaram metilação parcial do gene MMP-2. Entretanto, os granulomas periapicais mostraram maiores níveis de expressão RNAm de MMP-2 do que o grupo controle. Um perfil não metilado do gene MMP-9 foi mais encontrado em lesões do que em mucosa saudável. Da mesma forma, maior expressão de RNAm de MMP-9 foi encontrada em granulomas periapicais e cistos radiculares. Os autores concluíram que a modulação epigenética, particularmente do gene MMP-9, pode contribuir para a patogênese de granulomas periapicais e cistos radiculares.
Estrela et al. (2016) analisaram o perfil de células imuno-inflamatórias e a expressão dos moduladores de reabsorção óssea (RANKL e OPG) em PAP após o retratamento do canal radicular. Neste estudo, foram selecionadas vinte lesões periapicas, obtidas através da cirurgia periapical (grupo experimental) ou da exodontia (grupo controle). Análises imuno-histoquímicas de CD3, CD8, CD45RO, FoxP3, CD68, RANKL e OPG e expressão quantitativa de RANKL e OPG por qRT-PCR foram realizadas. Os resultados mostraram uma maior expressão de células FoxP3 + em PAP. Por outro lado, o número de CD68 + foi reduzido em PAP. CD3 +, CD45RO + e CD8 + foram observados em PAP e lesões periapicais primárias (LPP), porém em menor número na PAP. Além disso, a expressão de mRNA RANKL e OPG foram significativamente maiores em lesões peripicais. Os autores concluíram que PAP são lesões biologicamente ativas com potencial de reabsorção óssea, caracterizadas por células imuno-inflamatórias que sugerem um perfil supressor e favorável ao comportamento clínico mais crônico.
Gao et al. (2016) avaliaram a resistência à falta de nutrição (starvation) de modelos deespécies em dupla de E. faecalis e Lactobacillus acidophilus, Actinomyces viscosus, Streptococcus gordonii ou C. albicans, bem como a formação de biofilme através da microscopia eletrônica de varredura e de um microscópio confocal de varredura a laser. Incisivos de bovinos foram utilizados para medir a formação de espécies em dupla no canal radicular. As raízes foram divididas longitudinalmente em duas partes, e o canal foi exposto a bactérias para formação de biofilme. Para distinguir E. faecalis e A. viscosus, E. faecalis e L. acidophilus, ou E. faecalis e S. gordonii, adicionou-se 100 mg/L de cefuroxima sódica ao ágar BHI; e para diferenciar E. faecalis de C. albicans, adicionou-se 100 mg/L de vancomicina. No ensaio de inanição, E. faecalis e C. albicans (EC), E. faecalis e S. Gordonii (ES), E. faecalis e A. viscosus (EA) e E. faecalis e L. acidophilus (EL) estabeleceram quatro modelos de espécies em dupla. A quantidade bacteriana total foi obtida em um, dois, quatro, sete, quatorze e vinte e oito dias de inanição por contagem de bactérias. A competição bacteriana foi observada sob a condição de nutrição abundante utilizando o microscópio confocal de varredura a laser. Os resultados mostraram que E. faecalis foi mais resistente à inanição em coexistência com C. albicans, S. gordonii, A. viscosus, ou L. acidophilus; S. gordonii foi completamente inibida em coexistência com E. faecalis. O biofilme de espécies em dupla mostrou que E. faecalis formou biofilmes mais espessos e mais densos em coexistência com S. gordonii e A. viscosus do que C. albicans e L. acidophilus. Os autores concluíram que E. faecalis foi mais resistente à inanição em coexistência com quatro outras bactérias; A. viscosus e S. gordonii promoveram a sobrevivência de E. faecalis com nutrição abundante.
Hou et al. (2016) examinaram a relação entre a expressão da glutaminase hipóxia-aumentada e a produção de CCL2 (quimiocina responsável pelo recrutamento de células precursoras de osteoclastos) em osteoblastos humanos. Neste estudo, as culturas de osteoblastos foram obtidas a partir da odontosecção de terceiros molares. Já a expressão da glutaminase 1 (GLS1), a produção de glutamato, CCL2 e a quimiotaxia de macrófagos J774 foram obtidas através de análises específicas. A partir de então, lesões periapicais foram induzidas em ratos. Os resultados mostraram que a expressão de GLS1 e a síntese de CCL2 aumentaram em osteoblastos cultivados sob condições de hipóxia. Da mesma forma, o nível intracelular e a liberação no meio de cultura de glutamato aumentaram. Além disso, pode-se constatar que o glutamato aumentou a secreção de CCL2 por osteoblastos e que o meio condicionado de osteoblastos promoveu a migração de macrófagos. Em relação à progressão da lesão periapical, observou-se que a perda óssea evoluiu com o tempo. Os autores concluíram que o aumento da glutaminólise nos osteoblastos está associado à progressão das lesões periapicais.
Khalighinejad et al. (2016) realizaram uma revisão sistemática para avaliar patogênese e evidências científicas que relatassem qualquer relação entre lesões de origem endodôntica e risco de doenças sistêmicas (doença cardiovascular - DCV; diabetes mellitus – DM; doença hepática crônica; desordens sanguíneas e baixa densidade mineral óssea). Para isso, dois revisores realizaram pesquisas bibliográficas nas bases de dados MEDLINE, Embase, Cochrane e PubMed. Dezesseis artigos foram selecionados, sendo oito estudos relacionando patologias endodônticas com DCV; cinco com DM; um com doença hepática; um com desordens sanguíneas e outro com densidade mineral óssea. A qualidade geral dos estudos e o risco de viés foram classificados como moderados, sendo que apenas três estudos demonstraram um baixo nível de viés (relacionados com DCV). Os autores concluíram que pode haver um risco moderado e correlação entre algumas doenças sistêmicas e patologias de origem endodôntica.
Maheshwari et al. (2016) realizaram este estudo hipotetizando que os polimorfismos nos genes HSP (heat shock protein ou “proteínas de choque térmico” são responsáveis por proteger as células em condições adversas, como infecção, inflamação e doença) podem contribuir para a susceptibilidade de um indivíduo desenvolver lesão periapical. Para isso, foram utilizadas amostras de DNA genômico de quatrocentos pacientes divididos em dois grupos (controle e experimental). Foram selecionados oito polimorfismos de nucleotídeos únicos (PNUs) para genotipagem. Os genótipos foram gerados e as frequências de alelos e genótipos foram comparadas entre os grupos. Neste estudo, os resultados mostraram que os PNUs nos genes HSPA1L e HSPA6 houve uma associação alélica significativa (grupo experimental). Os autores concluíram que variações em HSPA1L e HSPA6 podem estar associadas à formação de lesões periapicais em indivíduos com lesões cariosas profundas não tratadas. 
Vidal et al. (2016) avaliaram a associação entre PAC e níveis plasmáticos de proteína C-reativa (PCR), interleucina-6 (IL-6) e fibrinogênio em uma população de pacientes hipertensos graves. Para o estudo, 160 pacientes diagnosticados com hipertensão refratária severa foram selecionados. Estavam sob supervisão de um cardiologista e fazendo uso de β-bloqueadores, inibidores da ECA (enzima conversora de angiotensina), bloqueadores dos canais de cálcio e diurético. Os dados médicos e odontológicos foram coletados de durante as consultas do paciente com o examinador. Nove mililitros de sangue foram coletados na manhã da primeira consulta periodontal para medir os níveis plasmáticos de IL-6, PCR e fibrinogênio. Os resultados mostraram que os níveis plasmáticos de PCR estiveram associados ao índice de massa corpórea (IMC) e a raízes residuais. Já os níveis de IL-6 e fibrinogênio mostraram associação apenas ao IMC. Além disso, PAC correlacionou-se fracamente com os níveis de PCR, IL-6 e de fibrinogênio. Os autores concluíram que a fraca associação entre a PAC e cada variável dependente sugere uma participação modesta da infecção endodôntica nos níveis plasmáticos de biomarcadores.
Yue et al. (2016) realizaram um estudo com objetivo de identificar perfis de expressão de microRNAs (miRNAs) associados à inflamação em lesões de PA e à inflamação de fibroblastos de ligamento periodontal humano (FLPHs). RNAs foram extraídos de dez lesões de PA, seis tecidos de controle e FLPHs; sendo que as expressões de miRNA foram detectadas através de PCR em tempo real. Os resultados mostraram que houve regulação significativamente positiva de alguns miRNAs em lesões de PA, enquanto esta não ocorreu em inflamação FLPHs. Os autores concluíram que perfis de expressão de miRNAs associados à inflamação em lesões de PA e inflamação FLPH foram diferentes.
Aminoshariae et al. (2017) realizaram uma revisão sistemática para avaliar a relação entre as doenças sistêmicas e o tratamento endodôntico. Para isso, foi desenvolvido um protoloco, preparado e registado em PROSPERO. Dois revisores conduziram, independentemente, uma pesquisa bibliográfica abrangente. Os bancos de dados de MEDLINE, Embase, Cochrane e PubMed foram pesquisados. Além disso, as bibliografias e literatura cinzenta de todos os artigos e manuais foram pesquisados manualmente. As ferramentas Cochrane Collaboration, Oxford Systematic Review Appraisal Sheet e Critical Appraisal Skills Programme foram utilizadas para garantir a precisão da análise de dados. Dessa forma, foram encontrados 16 artigos que seguiam os critérios de inclusão desta revisão sistemática, com risco de viés de moderado a alto. Três deles relataram doenças cardiovasculares (DCV); 11 o diabetes mellitus (DM); três o vírus da imunodeficiência humana (HIV) e um sobre bifosfonatos orais e osteonecrose da mandíbula. Os resultados permaneceram inconclusivos sobre a associação de diabetes e/ou doença(s) cardiovasculares aos resultados do tratamento endodôntico. Da mesma forma, HIV e bifosfonatos orais também não pareceram estar associados a essa questão. Os autores concluíram que permanece inconclusivo se existeou não uma relação entre DCV, DM e resultados endodônticos. Investigações longitudinais com metodologias de pesquisa bem delineadas são necessárias para abordar esta questão.
Arya et al. (2017) realizaram um estudo prospectivo para comparar o sucesso do tratamento endodôntico entre pacientes diabéticos tipo 2 e não diabético, e investigar o efeito da cicatrização periapical na hemoglobina glicada (HbA1c) em pacientes diabéticos tipo 2 com PA. Sessenta molares mandibulares com necrose pulpar e radiolucidez apical foram incluídos. Os voluntários foram divididos em dois grupos, baseados nos níveis de HbA1c: diabéticos tipo 2 e não diabéticos. Ao final, 46 dentes foram acompanhados no período de 12 meses, tendo como referência primária a alteração na densidade óssea apical. Os resultados mostraram que os grupos experimental e controle apresentaram redução significativa no índice “PAI” após o tratamento endodôntico durante o acompanhamento de 12 meses. Observou-se também significativamente menor cicatrização periapical no grupo diabético (43%) do que o grupo não diabético (80%). Além disso, os níveis de HbA1c aumentaram a cada período de acompanhamento após o tratamento endodôntico para o grupo experimental. Os autores concluíram que o diabetes mellitus pode ter um impacto negativo no resultado do tratamento endodôntico (reparo periapical). Não houve melhora nos níveis de HbA1c em pacientes diabéticos tipo 2 após o tratamento endodôntico.
Azuma et al. (2017) avaliaram os efeitos dos ácidos gordurosos poliinsaturados de suplemento dietético ômega 3 (ômega-3 PUFAs) na PA induzida por exposição à polpa em ratos. Neste estudo, 28 ratos foram divididos em quatro grupos; ômega-3 PUFAs foram administrados por via oral 15 dias antes da exposição à polpa e trinta dias após, quando foram mortos e os maxilares submetidos a análises histológicas e imuno-histoquímicas. Os resultados mostraram que a reabsorção óssea foi significativamente maior em PA em comparação com os grupos PA-O (ratos com PA induzida tratados com ômega-3 PUFAs), C (controle – ratos não tratados) e C-O (controle - tratados apenas com ômega-3 PUFAs). Os autores concluíram que a suplementação de ômega-3 PUFAs suprime a reabsorção óssea e promove neoformação óssea em região periapical de ratos com PA.
Berlin-Broner et al. (2017) realizaram uma revisão sistemática da literatura para avaliar a associação entre PA e DCV. Foram selecionados artigos publicados até setembro de 2015, que foram pesquisados nas bases de dados Medline, PubMed e Embase. Os estudos incluídos relataram os resultados de pesquisas observacionais que avaliaram a relação entre PA e DCV confirmado pelos seguintes critérios: doença arterial coronariana diagnosticada, angina de peito, infarto agudo do miocárdio, acidente vascular cerebral ou mortalidade causada por patologia cardíaca. Dezenove artigos foram selecionados, sendo dez de caso-controle, cinco transversais e quatro de coorte. Em 13, houve associação positiva significativa entre PA e DCV; em cinco, não houve significância positiva, e em um estudo houve uma associação negativa. Os autores concluíram que a qualidade da evidência existente é moderada-baixa e uma relação causal não pode ser estabelecida.
Estrela et al. (2017) avaliaram a expressão de marcadores CD90 (células mesenquimais) e Sox2 (células-tronco progenitoras) em PAP e em LPPs. Para este estudo, amostras de lesão periapical foram coletadas após a cirurgia periapical e a confirmação clínica ou radiográfica da persistência da lesão após o retratamento (amostras de PAP). LPPs associadas a canais radiculares infectados e não tratados foram coletadas de dentes que foram extraídos após indicação de remoção. A análise morfológica e imuno-histoquímica de CD90 e dos marcadores de células estaminais Sox2 foram conduzidos utilizando 26 espécimes de PAP (n = 16) e LPPs (n = 10). Após confirmação histopatológica, as amostras foram submetidas a análises morfológicas e reações imuno-histoquímicas. Os resultados mostraram que a expressão de CD90 foi encontrada em células mesenquimais e em células endoteliais vasculares de 68,5% dos casos de PAP. A expressão de CD90 foi significativamente mais elevada em LPPs. Já a expressão de Sox2 foi encontrada em todos os casos de PAP e em LPPs, porém não houve diferença na expressão Sox2 entre PAP e LPPs. Eventualmente, todas as células inflamatórias mesenquimais e crônicas exibiram a expressão de Sox2. Em resumo, as células estaminais mesenquimais podem contribuir para a imunossupressão em PAP. Além disso, diferentes fontes de células estaminais podem estar associadas com a natureza crônica da PAP, bem como com o desenvolvimento de LPPs.
He et al. (2017) determinaram o sucesso do retratamento em molares através de técnicas endodônticas contemporâneas. Para isso, 63 pacientes encaminhados para retratamento em primeiros molares foram incluídos, sendo acompanhados por seis, 12 e 24 meses. Os resultados foram categorizados de acordo com critérios clínicos e radiográficos. Pode-se constatar que 52 dos 63 pacientes participaram da análise final; destes, cinco (9,6%) não houve reparo no último acompanhamento; 37 (71,2%) apresentaram resolução completa da PA e os 10 restantes (19,2%) permaneceram assintomáticos e apresentaram evidência radiográfica de reparo. Os autores concluíram que o retratamento endodôntico obteve taxa de sucesso de 90,4% após dois anos e que melhorou significativamente a qualidade de vida dos pacientes e a capacidade de mastigação ao longo do tempo.
Jalali et al. (2017) realizaram um estudo transversal para avaliar a prevalência de rarefação óssea periapical e relação do tratamento endodôntico em pacientes com artrite reumatoide (AR). Para isso, foram selecionadas radiografias de 131 indivíduos com AR (grupo experimental) e comparadas com outros 131 do grupo controle. Foram avaliados o número total de dentes, presença ou ausência de material obturador no canal radicular, qualidade da obturação e da restauração, bem como o estado periapical. Os resultados mostraram que a prevalência de dentes com rarefação óssea periapical foi de 4% no grupo experimental e de 3,5% no controle. A prevalência de dentes com tratamento endodôntico foi de 6,2% no grupo AR e de 5,6% no controle. Foi observado ainda que o grupo controle apresentou significativamente mais dentes do que o experimental. Os autores concluíram que não houve diferença significativa entre os grupos na prevalência de rarefação óssea periapical e de tratamento endodôntico.
Kajwadkar et al. (2017) realizaram estudo hipotetizando que a nisina (uma bacteriocina de amplo espectro, destacada por suas aplicações biomédicas) pode inibir E. faecalis, reduzir a biomassa do biofilme, e que as combinações de nisina e hipoclorito de sódio (NaOCl) aumentariam as propriedades contra os biofilmes de E. faecalis. Para isso, examinaram os efeitos da nisina em vários parâmetros de crescimento de E. faecalis e algumas propriedades do biofilme. A partir de então, puderam observar que a nisina diminuiu significativamente o crescimento de E. faecalis planctônica (dose dependente); também houve redução do biovolume e espessura do biofilme. Além disso, a combinação de nisina com baixas doses de NaOCl aumentou as propriedades antibiofilmes de ambos os agentes antimicrobianos. Os autores concluíram que a nisina isolada ou em combinação com baixas concentrações de NaOCl reduziu o crescimento planctônico de E. faecalis e alterou a estrutura do biofilme de E. faecalis.
Lindstrom et al. (2017) avaliaram o efeito antibacteriano da irradiação laser Nd: YAG no tratamento endodôntico de dentes com PA. Para isso, 45 dentes foram divididos em grupos controle e laser. Após instrumentação, foram irrigados com solução salina e irradiados com laser Nd: YAG (grupo laser); e irrigados com hipoclorito de sódio 1% não tamponado e EDTA 15% (grupo controle). Os resultados mostraram que, após o tratamento inicial, foi encontrada ausência de bactérias em 11 e 13 dentes nos grupos laser e controle, respectivamente. Após doisa quatro dias, cinco dentes no grupo laser e nove no grupo controle produziram amostras bacterianas negativas. Os autores concluíram que os resultados não confirmaram a hipótese de que a irradiação laser Nd: YAG produziria significativamente mais amostras com ausência de bactérias do que a irrigação convencional.
Liu et al. (2017) conduziram este estudo para observar a localização imuno-histoquímica da high-mobility group box 1 (HMGB 1, ou “caixa de grupo de alta mobilidade 1”: uma proteína que estimula a resposta inflamatória, ativando células imunes quando liberadas extracelularmente) e seu receptor, Toll-like receptor 4 (TRL4: receptor de sinalização principal para LPS indispensável para a reabsorção óssea), no desenvolvimento de lesões periapicais induzidas em ratos. Para este trabalho, lesões periapicais desenvolveram-se após exposição pulpar do primeiro molar inferior. Em seguida, os dentes foram preparados para análise histológica, histoquímica enzimática, imuno-histoquímica e coloração com imunofluorescência dupla. Os resultados mostraram que do sétimo ao vigésimo oitavo dia de morte dos ratos, houve aumento da expressão de HMGB1 e de TLR4; posteriormente, permaneceram estáveis. A coloração de imunofluorescência dupla mostrou células positivas HMGB1 e TLR4 positivas em torno de lesões periapicais. Os autores concluíram que HMGB1 e TLR4 podem estar associados com a patogênese de lesões periapicais.
Ruiz et al. (2017) investigaram a incidência de PA em dentes tratados endodonticamente com e sem envolvimento periodontal. Para isso, foram incluídos 194 dentes neste estudo de coorte, segundo os critérios de inclusão e exclusão. Idade, sexo, história de diabetes mellitus, tabagismo, hipertensão e transtornos de imunodeficiência foram registrados; e os voluntários divididos em dois grupos (controle – periodonto saudável; experimental – com doença periodontal que recebeu tratamento periodontal não cirúrgico). Os resultados mostraram que PA foi observada em 14% do grupo experimental e em 3% do controle. A condição periodontal e a hipertensão foram os únicos fatores significativos associados à presença de PA. Os autores concluíram que o risco de desenvolver PA em dentes tratados endodonticamente é 5,19 vezes maior para pacientes com doença periodontal do que aqueles sem doença periodontal.
Tibúrcio-Machado et al. (2017) realizaram uma revisão sistemática da literatura para investigar a associação entre a diabetes e a PA. Para isso, foram utilizados como fonte de pesquisa PubMed / MEDLINE, LILACS, Scientific Electronic Library Online (Scielo) e Cochrane Collaboration. A qualidade metodológica foi avaliada durante a avaliação de leitura dos artigos incluídos e os estudos observacionais foram avaliados de acordo com a declaração STROBE. Foram incluídos nove estudos: um ensaio clínico não randomizado, um estudo retrospectivo e sete estudos transversais, publicados entre 1968 e 2015. Os autores concluíram que os resultados publicados tendem a convergir para uma associação positiva entre diabetes e um maior número de lesões periapicais. No entanto, até o momento, os resultados apresentados na literatura são escassos, o que torna esta associação inconclusiva.
4 DISCUSSÃO
Sabe-se que bactérias patogênicas são a principal causa de infecções endodônticas. Em casos de infecções primárias, há um maior equilíbrio entre bactérias gram-positivas e gram-negativas (Gao et al., 2016). Quando há falha ao tratamento endodôntico, ocorre predomínio de espécies gram-positivas (Zhang et al., 2015). Dentre elas, E. faecalis é considerado um dos microrganismos que mais predominam (Lu et al., 2015). No entanto, a literatura tem mostrado maior heterogeneidade no que diz respeito ao perfil microbiano de PA, bem como possíveis associações com patologias sistêmicas (Antunes et al., 2015; Barbosa-Ribeiro et al., 2016; Gao et al., 2016; Aminoshariae et al., 2016; Khalighinejad et al., 2016). No estudo de Antunes et al. (2015), as espécies de Streptococcus, Actinobacteria e P. alactolyticus corresponderam às taxas mais prevalentes e às comunidades bacterianas dominantes em lesões periapicais persistentes. Já para Zakaria et al. (2015), a composição bacteriana encontrada mais frequentemente foi F. nucleatum, P. gingivalis e P. acnes. Ao contrário dos demais autores, Zhang et al. (2015) identificaram E. faecalis como a espécie mais prevalente em infecções persistentes. 
No estudo de Barbosa-Ribeiro et al. (2016), E. faecalis apresentaram graus variados de resistência intermediária/total a diversos agentes antimicrobianos, sendo a amoxicilina + clavulanato a associação mais efetiva. Além disso, Gao et al. (2016) concluíram que E. faecalis foi mais resistente à ausência de nutrientes (starvation) em coexistência com quatro outras bactérias e que A. viscosus e S. gordonii promoveram a sobrevivência de E. faecalis com nutrição abundante. Lu et al. (2015) concluíram que E. faecalis pode induzir IL-1β e MMP-8 em PA persistente. Comparado com E. faecalis não citolítico, E. faecalis citolítico pode causar inflamação local mais grave e destruição tecidual em PAP. Ainda sobre esta espécie, Kajwadkar et al. (2017) observaram que a nisina (uma bacteriocina que se destaca por suas aplicações biomédicas) isolada ou em combinação com baixas concentrações de NaOCl reduziu o crescimento planctônico de E. faecalis e alterou a estrutura de seu biofilme. Já Lindstrom et al. (2017) não confirmaram a hipótese de que a irradiação laser Nd: YAG produziria significativamente mais amostras com ausência de bactérias do que a irrigação convencional. 
No campo da biologia molecular, grandes descobertas têm sido realizadas. Lima et al. (2015) observaram que os mediadores inflamatórios e os fatores de virulência envolvidos na falha do tratamento endodôntico podem orientar a progressão da lesão e também ser alvos no desenvolvimento de agentes desinfectantes e imunomoduladores. Campos et al. (2016) observaram que a modulação do gene MMP-9, que pode atuar favorecendo o início da reabsorção pelos osteoclastos, pode contribuir para a patogênese de granulomas periapicais e cistos radiculares. De forma semelhante, Estrela et al. (2016) concluíram que PAP são lesões biologicamente ativas com potencial de reabsorção óssea, caracterizadas por células imuno-inflamatórias que sugerem um perfil supressor e favorável ao comportamento clínico mais crônico. Hou et al. (2016) também observaram que o aumento da glutaminólise nos osteoblastos está associado à progressão das lesões periapicais. Já Azuma et al. (2017) concluíram que a suplementação de ômega-3 PUFAs suprime a reabsorção óssea e promove neoformação óssea em região periapical de ratos com PA. No estudo de Maheshwari et al. (2016), foi observado que variações nos genes HSPA1L e HSPA6 podem estar associadas à formação de lesões periapicais em indivíduos com lesões cariosas profundas não tratadas. Estrela et al. (2017) observaram que as células estaminais mesenquimais (CD90 e Sox2) podem contribuir para a imunossupressão em PAP. Liu et al. (2017) observaram que a proteína HMGB1 e seu receptor TLR4 também podem estar associados com a patogênese de lesões periapicais. No estudo de Yue et al. (2016), foi observado que houve regulação significativamente positiva de alguns microRNAs em lesões de PA, enquanto esta não ocorreu na inflamação de FLPHs. 
Associando a PA com doenças e/ou alterações sistêmicas, no estudo de Leal et al. (2015), mulheres pós-parto com evidência radiográfica de PAC foram relacionadas a crianças de baixo peso e parto prematuro, com probabilidade de associar esse resultado a lesões periapicais aproximadamente cinco vezes mais do que quando comparadas com mães sem lesões. Khalighinejad et al. (2016) concluíram que pode haver um risco moderado e correlação entre algumas doenças sistêmicas e patologias de origem endodôntica. Arya et al. (2017) observaram que o DM pode ter um impacto negativo no resultado do tratamento endodôntico (reparo periapical). Semelhantemente, Tibúrcio-Machadoet al. (2017) concluíram que os resultados publicados tendem a convergir para uma associação positiva entre diabetes e um maior número de lesões periapicais. Já no estudo de Vidal et al. (2016), foi sugerida uma participação modesta da infecção endodôntica nos níveis plasmáticos de biomarcadores (IL-6, PCR e fibrinogênio) em pacientes hipertensos graves. Da mesma forma, Aminoshariae et al. (2017) observaram que permanece inconclusivo se existe ou não uma relação entre DCV, DM e resultados endodônticos. Berlin-Broner et al. (2017) também observaram que uma relação causal entre PA e DCV não pode ser estabelecida, já que a qualidade da evidência existente é moderada-baixa. Jalali et al. (2017), avaliando a prevalência de rarefação óssea periapical e relação do tratamento endodôntico em pacientes com artrite reumatoide, observaram que não houve diferença significativa entre os grupos controle e experimental.
Acerca das modalidades de tratamento da PA, no estudo de Kang et al. (2015), a microcirurgia endodôntica foi confirmada como a única opção para resolução do biofilme extrarradicular, com cicatrização inicial favorável e resultado previsível. Dessa forma, esta modalidade apresenta grande importância, uma vez que o biofilme extrarradicular é o principal causador da infecção persistente verdadeira. Já He et al. (2017) concluíram que o retratamento endodôntico apresentou taxa de sucesso de 90,4% após dois anos.
Pesquisas tem dado grande enfoque à PAP, principalmente na área de biologia molecular, assim como na busca de possíveis relações com doenças sistêmicas. Os achados observados nesta revisão da literatura sobre o perfil microbiano atual e doenças sistêmicas relacionadas à PA permitem definir, através de embasamento científico, como melhor tratar lesões persistentes.
CONCLUSÃO 
De acordo com a revisão da literatura realizada, foi possível concluir que:
1) A composição de lesões persistentes é polimicrobiana, sendo os principais representantes as seguintes espécies de microrganismos: E. faecalis, C. albicans, Streptococcus spp., Actinobacteria spp.
2) Quanto à associação de PA com doenças sistêmicas, estudos tem mostrado grande relação com DCV (principalmente a hipertensão) e com o diabetes. Também pode haver um risco moderado e correlação com outras patologias sistêmicas (doença hepática crônica, desordens sanguíneas e baixa densidade óssea mineral). 
3) Em relação às modalidades de tratamento, o retratamento deve ser sempre considerado como primeira opção; caso este não tenha sucesso, a cirurgia pode ser realizada.
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________________ 1 De acordo com o Manual de Normalização para Trabalhos de Conclusão de Curso e Monografias da Faculdade São Leopoldo Mandic de 2014, baseado no estilo Vancouver, e abreviatura dos títulos de periódicos em conformidade com o Index Medicus.