Farmacocinética: Absorção de Drogas

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PROGRAMA DE EDUCAÇÃO CONTINUADA A DISTÂNCIA 
Portal Educação 
 
 
 
 
CURSO DE 
FARMACOCINÉTICA 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Aluno: 
EaD - Educação a Distância Portal Educação 
 
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CURSO DE 
FARMACOCINÉTICA 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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Farmacocinética 
 
Absorção de Drogas 
 
Para alcançar seu local de ação, a droga, na maioria dos casos, é 
obrigada a atravessar diversas barreiras biológicas: 
• Epitélio gastrintestinal; 
• Endotélio vascular; 
• Membranas plasmáticas. 
 
Quando essa travessia leva a droga até o sangue, temos a absorção. A 
absorção tem por finalidade transferir a droga do lugar onde é administrada 
para fluidos circulantes, representado especialmente pelo sangue. 
 
 
Representação esquemática da absorção da drogas. 
 
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Não se deve confundir o conceito de vias de administração de drogas 
com a noção de absorção de drogas. Uma droga pode ser ingerida ou mesmo 
injetada e não ser absorvida, isto é, não chegar até a corrente sanguínea. Só 
há uma possibilidade nas quais os dois conceitos se equivalem: quando se 
administram drogas por via intravenosa ou intra-arterial. 
Alguns parâmetros podem influenciar a absorção de drogas, dentre 
eles destacamos: 
• Membranas biológicas; 
• Propriedades físico-químicas das moléculas das drogas; 
• Forças responsáveis pela passagem das drogas através das 
membranas; 
• Modalidade de absorção das drogas; 
• Locais de absorção das drogas; 
• Vias e sistemas de administração das drogas. 
 
Os princípios estudados nesses itens aplicam-se não só a absorção, 
mas também a distribuição e a excreção das drogas. 
 
Membranas Biológicas: 
 
A membrana celular é um envoltório que delimita todas as células, 
tanto as procariontes como as eucariontes. Ela estabelece a fronteira entre o 
meio intracelular e o meio extracelular (que pode ser a matriz dos diversos 
tecidos). "Tem cerca de 7 a 10 nm de espessura e figura nas eletromicrografias 
como duas linhas escuras separadas por uma linha central clara. Esta estrutura 
trilaminar é comum às outras membranas encontradas nas células, sendo, por 
isso, chamada de unidade de membrana ou membrana unitária". Nessa 
 
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estrutura encontram-se moléculas de lipídeos e proteínas unidas por intermédio 
de forças fracas (pontes de hidrogênio e forças hidrofóbicas). 
Os lipídeos das membranas são moléculas que em soluções aquosas, 
formam camadas bimoleculares extensas, pois possuem uma porção hidrofílica 
polar (solúvel em água), e uma parte hidrofóbica apolar (insolúvel em água). A 
membrana celular não é estanque, mas uma “porta” seletiva que a célula usa 
para captar os elementos do meio exterior e para eliminar as substâncias que a 
célula produz e que devem ser enviadas para o exterior, sejam elas produtos 
de excreção ou secreções que a célula utiliza para várias funções relacionadas 
com o meio. 
 
 
 
Representação esquemática da membrana plasmática. 
 
As bicamas lipídicas das membrans são impermeáveis à maioria das 
moléculas polares e aos íons, sendo, entretanto, permeávies às moléculas das 
drogas não polares. Estas últimas substâncias, por terem a capacidade de 
atravessar a membrana lipídica, o fazem porque se dissolvem na gordura, são 
 
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lipossolúveis. Consequentemente, as drogas lipossolúveis serão facilmente 
absorvidas. Aquelas que não forem lipossolúveis precisarão de processos 
especiais para atravessar as membranas biológicas, como por exemplo, canais 
hidrofílicos funcionais, formados por proteínas das membrans ou por sistemas 
específicos de transporte. 
 
Representação esquemática do papel das proteínas de membrana. 
 
 
As membranas celulares formam as barreiras entre os compartimentos 
do corpo. O compartimento intracelular é separado do compartimento 
extracelular por uma única camada de membrana. A barreira epitelial, como a 
mucosa gastrintestinal ou túbulo renal, consiste em uma camada de células 
estreitamente unidas umas às outras, de modo que as moléculas devem 
atravessar pelo menos duas membranas celulares (a interna e a externa) para 
passar de um lado para outro. 
O endotélio vascular é mais complexo e sua disposição anatômica e 
permeabilidade variam de um tecido para outro. As lacunas entre as células 
endoteliais são preenchidas por uma matriz frouxa de proteínas que atuam 
 
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como filtros, retendo as grandes moléculas e deixando passar os menores. O 
limite de tamanho molecular, contudo, não é exato: a água é rapidamente 
transferida, enquanto moléculas de 80.000 a 100.000 têm a sua transferência 
muito lenta. 
Em alguns órgãos, especialmente no SNC e placenta existem junções 
firmes (tight junctions) entre as células, e o endotélio é envolvido em uma 
camada impermeável de células periendoteliais. Essas características 
impedem a passagem de moléculas potencialmente deletérias para esses 
órgãos e possuem importante impacto farmacocinético na distribuição de 
drogas para estes locais. Em outros órgãos, o endotélio é descontínuo, 
permitindo a livre passagem de moléculas entre as células (endotélio 
fenestrado). 
 
 
Representação esquemática da passagem de drogas em capilares fenestrados 
e em capilares não fenestrados. 
 
 
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Propriedades físico-químicas das drogas que interferem na 
absorção 
 
 Lipossolubilidade: solubilidade da droga na bicamada lipídica das 
membranas biológicas, permitindo fácil travessia por mecanismo de 
difusão passiva. 
 Hidrossolubilidade: que só permite a absorção quando existem, nas 
membranas, sistemas transportadores específicos ou canais ou 
poros hidrofílicos. 
 Estabilidade química da molécula da droga. 
 Peso molecular: tamanho e volume da molécula da droga. 
 Carga elétrica da molécula da droga (polaridade, ionização, pH do 
meio). 
 Forma farmacêutica em que a droga é administrada. 
 Velocidade de dissolução da droga, quando administrada por via 
oral, compatibilidade com as secreções gastrintestinais. 
 Concentração da droga no local de absorção, que dependerá de: 
• Constante de dissociação iônica da droga (pK); 
• pH do meio; 
• Coeficiente de partição gordura-água da parte não ionizada da 
droga. O coeficiente de partição gordura-água indica a distribuição e equilíbrio 
da droga, na fase lipídica e aquosa dos sistemas biológicos. 
 
 
 
O coeficiente de partição gordura-água exprime a lipossolubilidade da droga. 
Quanto maior for esse coeficiente, maior será a lipossolubilidade da droga e 
maior será sua absorção. 
 
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Existem quatro maneiras principais pelas quais as moléculas 
atravessam as membranas celulares: 
a) Por difusão através de lipídios; 
b) Por difusão através de poros aquosos formados por proteínas 
especiais que atravessam a camada lipídica; 
c) Por combinação com proteína transportadora de membrana, que se 
liga a uma molécula em um dos lados da membrana, sofre 
modificação conformacional e a libera do outro lado; 
d) Por pinocitose. 
 
 
Características dos mecanismos de Transporte através de 
membranas 
 
Os processos passivos, que independem de energia celular, 
compreendem a difusão simples e a difusão por poros e a filtração. O caso 
mais comum é a penetração do fármaco por difusão simples seguindo um 
gradiente de concentração em virtude de sua solubilidade na camada lipídica. 
Esta transferência é diretamente proporcional ao gradiente de concentração 
através da membrana. 
A explicação física para o fenômeno da difusão é que cada partícula de 
soluto possui movimento aleatório próprio, dado pelo seu grau de agitação 
térmica molecular e que, além disso, sofre choques constantes de outras 
partículas adjacentes; assim, nas regiões onde a concentração de soluto é 
inicialmente maior, esses eventos de choque ocorrem em maior proporção que 
naquelas regiões onde a concentração de soluto é baixa ou nula. 
Desta forma, embora cada partícula se mova ao acaso, o movimento 
global médio do soluto se direciona para "invadir" áreas de menor 
 
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concentração e o transporte do soluto é realizado na região de maior para a de 
menor concentração através da membrana, sem interferência e gasto de 
energia pela mesma. 
Também intervém no processo de difusão simples o coeficiente de 
difusão da molécula: esta se difundirá mais rapidamente através de uma 
membrana quanto menor for seu tamanho; porém o elemento mais importante 
para a permeabilidade de uma molécula através de uma determinada 
membrana é seu coeficiente de partição lipídeo/água: quanto maior a 
lipossolubilidade da molécula, maior é seu coeficiente de partição e mais rápida 
será sua difusão. 
Apesar disto, não podemos esquecer que o organismo é uma sucessão 
de fases lipídicas e aquosas e que, portanto um coeficiente de partição muito 
elevado ou muito baixo pode constituir um obstáculo à difusão generalizada do 
fármaco. 
A difusão por poros, também conhecida como difusão aquosa, ocorre 
para substâncias hidrossolúveis de pequeno tamanho (íons inorgânicos, ureia, 
metanol, água) e estas podem transpor a membrana através de poros virtuais, 
verdadeiros canais aquosos formados entre as proteínas; essa passagem 
envolve fluxo de água, resultante de diferenças de pressão hidrostática ou 
osmótica através da membrana, o qual arrasta pequenos solutos. 
O diâmetro dos canais é variável, para a maioria das membranas, os 
poros possuem diâmetro ainda menor, de 4 a 7 Å, permitindo somente a 
passagem de substâncias com peso molecular muito pequeno. Já as células 
endoteliais dos capilares têm poros de diâmetro maior, cerca de 30 a 40 Å, 
permitindo a passagem de moléculas maiores, mas, impedindo a passagem de 
moléculas tão grandes quanto à albumina. Por isso, fármacos ligados às 
proteínas plasmáticas não passam, em condições fisiológicas, ao líquido 
intersticial. O processo de difusão por poros é muito importante nos tecidos 
renais e hepáticos. 
 
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A filtração também é um processo passivo que implica na passagem 
através dos poros da membrana, no entanto, aqui, soluto e solvente movem-se 
juntos pela membrana, a favor do gradiente de concentração, não havendo, 
portanto gasto energético pela célula. 
O solvente, normalmente água, leva consigo moléculas hidrossolúveis 
de pequeno tamanho, polares por meio dos poros da membrana; o tamanho e 
a carga elétrica do soluto e dos poros influem diretamente neste processo. 
Capilares e o glomérulo renal são os principais locais de ocorrência deste 
processo de transporte por membranas; as forças responsáveis pela filtração 
são: pressão osmótica e hidrostática. 
Transportes especializados são utilizados por fármacos hidrossolúveis 
de maior tamanho molecular, o que os impede de transpor a membrana pelos 
processos passivos. Deslocam-se mediante a conjugação com carreadores, 
componentes da membrana celular (proteínas) que atravessam segundo seu 
próprio gradiente de difusão, liberando o substrato no outro lado e retornando a 
posição original. Os carreadores têm especificidade pelo substrato e são 
saturáveis. 
Os transportes especializados requerem, ou não, gasto energético. 
Na difusão facilitada o carreador transporta o fármaco a favor do 
gradiente de concentração, com velocidade superior a da difusão simples. 
Na difusão por troca, o carreador, após transportar o fármaco, retorna 
ao lado original, ligado à outra molécula. 
Já no transporte ativo, o movimento do fármaco se faz contra o 
gradiente de concentração, gradiente elétrico ou uma combinação de ambos, 
com gasto energético pela célula; esta energia é fornecida por hidrólise do ATP 
ou de outras ligações altamente energéticas. 
Estes sistemas de transporte especializados são passíveis de 
competição, ou seja, substâncias similares ao fármaco, endógenas ou 
 
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exógenas, podem competir pelo mesmo carreador da membrana. 
Outros processos ativos que devem ser evidenciados são a 
endocitose e a exocitose. A endocitose ocorre quando partículas sólidas 
(fagocitose) ou líquidas (pinocitose) são englobadas pela membrana, mediante 
sua invaginação, seguidas de estrangulamento, formando-se vacúolos que se 
situam na própria membrana ou no interior da célula. Na exocitose, após a 
fusão com a membrana há liberação do conteúdo vacuolar para o exterior. 
 
 
 
Representação esquemática dos mecanismos de transporte através da 
membrana. 
 
 
 
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Difusão através dos Lipídios: 
 
Dentre essas vias, a difusão através do lipídio e o transporte por 
proteínas carreadoras são particularmente importantes em relação aos 
mecanismos farmacocinéticos. 
As substâncias não polares (isto é, substâncias com moléculas cujos 
elétrons estão uniformemente distribuídos), dissolvem-se livremente em 
solventes não polares, como os lipídios e, por conseguinte, atravessam 
livremente as membranas celulares por difusão. A difusão de moléculas 
através da membrana plasmática depende de dois fatores: 
 Diferença de concentração através da membrana; 
 Coeficiente de Permeabilidade (P): determinado, principalmente, 
pela Lipossolubilidade da substância. 
 
Por essa razão, a lipossolubilidade constitui um dos fatores 
determinantes mais importantes das características farmacocinéticas de um 
fármaco, e muitas propriedades como velocidade de absorção pelo intestino, a 
penetração no cérebro e em outros tecidos e extensão da eliminação renal 
podem ser previstas com base no conhecimento de sua lipossolubilidade. 
 
 
 
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pH e Ionização 
 
Um importante fator que interfere na permeabilidade da droga através 
da membrana é o fato de que muitas substâncias são ácidas ou bases fracas e, 
portanto, ocorrem tanto na forma não ionizadaquanto na forma ionizada, 
variando a relação entre as duas formas de acordo com o pH do meio. 
 
No caso de uma base fraca, a reação de ionização é: 
 
 
 
 
E a constante de dissociação pKa é dada pela equação de Henderson-
Hasselbalch: 
 
 
 
Para um ácido: 
 
 
 
 
 
 
 
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E a constante de dissociação pKa é dada pela equação de Henderson-
Hasselbalch: 
 
 
 
 
Em ambos os casos, a espécie ionizada, BH+ ou A-, apresenta 
lipossolubilidade muito baixa e praticamente é incapaz de atravessar as 
membranas, exceto quando existe um mecanismo específico de transporte. A 
lipossolubilidade da espécie não ionizada B ou AH, irá depender da natureza 
química da substância. Para muitos fármacos, a espécie não ionizada, é 
lipossolúvel o suficiente para permitir a sua rápida passagem pela membrana, 
embora haja exceções. A relação entre as duas formas, por sua vez, é 
determinada pelo pH local e pela força do ácido ou da base representado pelo 
pKa. 
 
 
 
 
A ionização afeta não apenas a velocidade com que as substâncias 
atravessam as membranas, como também a distribuição de equilíbrio das 
moléculas de substâncias entre os compartimentos aquosos, se houver 
algumas diferenças de pH entre eles. 
 
 
 
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A figura acima mostra como um ácido fraco (aspirina, pKa 3,5) e uma 
base fraca (pepdina, pKa 8,6) iriam distribuir-se em equilíbrio entre três 
compartimentos orgânicos: o plasma (pH 7,4), a urina alcalina (pH 8) e o suco 
gástrico (pH 3,0). No interior de cada compartimento, a relação entre 
substância ionizada e não ionizada é controlada pelo pKa da substância e pelo 
pH do meio. 
Supõe-se que a forma não ionizada possa atravessar a membrana, 
atingindo, portanto, a mesma concentração nos dois compartimentos. Supõe-
se, também, que a forma ionizada não atravesse a membrana. O resultado é 
que, em equilíbrio, a concentração total da substância (ionizada - não ionizada) 
será diferente nos dois compartimentos, com concentração da substância ácida 
no compartimento com pH elevado (retenção de íons) e vice-versa. 
Os gradientes de concentração produzidos pela retenção de íons 
podem, teoricamente, ser muito grandes se houver uma acentuada diferença 
de pH entre os compartimentos. Assim a aspirina iria concentrar-se mais de 
quatro vezes em relação ao plasma em um túbulo alcalino e cerca de 6000 
vezes no plasma em relação ao suco gástrico. Entretanto, é pouco provável 
Em equilíbrio a concentração
total da substância (ionizada +
não ionizada) será diferente
nos dois compartimentos. 
Concentração da substância
ácida no compartimento de pH
elevado e vice- versa. 
 
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que estes gradientes sejam alcançados na realidade, por dois motivos: 
 A impermeabilidade total da forma ionizada não é real; 
 Os compartimentos orgânicos raramente se aproximam do equilíbrio 
e não permanecem imóveis. 
 
A partição do pH tem várias consequências importantes como mostra o 
esquema abaixo: 
 
 
 
 
Distribuição de drogas: 
 
Distribuição de drogas é o processo no qual a substância 
reversivelmente abandona a corrente sanguínea e passa para o interstício e/ou 
células ou tecidos. 
Os medicamentos atingem os diferentes tecidos com velocidades 
diferentes, dependendo de sua capacidade de atravessar membranas. O 
anestésico tiopental, por exemplo, entra com rapidez no cérebro, porém o 
mesmo não ocorre com drogas como a penicilina. Em geral, os medicamentos 
solúveis em gordura (lipossolúveis) atravessam as membranas celulares com 
mais rapidez que os medicamentos solúveis em água (hidrossolúveis). 
Assim que absorvidos, os medicamentos não se disseminam 
igualmente por todo o corpo. Algumas substâncias tendem a ficar em meio 
aquoso como o sangue, enquanto outras se concentram em tecidos 
específicos, como os da glândula tireoide, do fígado, SNC e rins. Alguns 
medicamentos ligam-se firmemente às proteínas do sangue, abandonando a 
corrente sanguínea de forma muito lenta, enquanto outros escapam da 
 
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corrente sanguínea rapidamente para outros tecidos. 
Alguns tecidos acumulam níveis tão elevados de determinado 
medicamento que passam a funcionar como reservatórios do mesmo, 
prolongando a distribuição da substância. De fato, alguns medicamentos, como 
os que se acumulam nos tecidos gordurosos, deixam esses tecidos lentamente 
e, em consequência, circulam pela corrente sanguínea durante vários dias 
após a administração. Pessoas obesas podem armazenar grandes quantidades 
do medicamento no tecido gorduroso, enquanto pessoas muito magras 
armazenam uma quantidade relativamente pequena. 
Fatores que interferem na distribuição das drogas: 
 Fluxo sanguíneo tecidual; 
 Permeabilidade capilar; 
 Ligação a proteínas plasmáticas. 
 
Ligação de drogas a proteínas plasmáticas 
 
Fármacos, ao alcançarem a circulação sanguínea, podem se ligar, em 
diferentes proporções às proteínas plasmáticas. Essa ligação é uma medida da 
afinidade do fármaco pelas proteínas do plasma, especialmente, como já foi 
citado, pela albumina e alfa-1-glicoproteína ácida. Também pode haver ligação 
com proteínas das membranas dos eritrócitos, lipoproteínas circulantes, 
leucócitos, plaquetas e as transportadoras específicas, como a globulina 
transportadora de tiroxina e a transferrina. Os sítios receptores de fármacos em 
todas estas proteínas são chamados "receptores silenciosos", pois sua 
interação com aqueles não gera efeitos biológicos. 
Uma vez que as proteínas não passam através das paredes capilares, 
a ligação do fármaco às proteínas pode retê-lo no espaço vascular por um 
determinado tempo. A fração do fármaco não ligado é que atravessará as 
membranas tornando-se disponível para interações com receptores, ou seja, é 
 
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ela que exercerá o efeito farmacológico sendo, assim, chamada de fração 
farmacologicamente ativa. Já a fração ligada é considerada 
farmacologicamente inerte. 
Porém, a interação do fármaco com a proteína plasmática é um 
processo rapidamente reversível e, à medida que o fármaco não ligado 
difunde-se dos capilares para os tecidos, mais o fármaco ligado dissocia-se da 
proteína até que seja alcançado um equilíbrio, onde há concentrações 
relativamente constantes de forma ligada e não ligada. É uma interação 
dinâmica, em que complexos continuamente se formam e se desfazem. 
Valores de ambas as formas podem variar de 0,0 a 1,0 (0 a 100%), 
dependendo da extensão da ligação. 
O complexo fármaco-proteína age como um reservatório temporário na 
corrente sanguínea, retardando a chegada de fármacos aos órgãos-alvo e 
sítios de eliminação. Quando a ligação à proteína ocorre fortemente (fração 
livre < 0,1), ela pode diminuir a intensidade máxima de ação de uma dose 
única de um fármaco, por diminuir a concentração máxima atingida no receptor, 
alterando, assim, sua resposta clínica; reciprocamente, a diminuição da ligação 
pode aumentar a intensidade de ação do fármaco. Quanto aos fármacos com 
fração livre maior que 0,25%, as consequências da ligação proteica são pouco 
importantes. 
Os sítios proteicos de ligação de fármacos no plasma são passíveis de 
saturação. À medida que a concentração do fármaco aumenta, também pode 
aumentar sua forma livre, porquea capacidade de ligação pode estar saturada. 
No entanto, em uma ampla margem de concentrações, a fração livre não se 
altera porque há abundância de sítios de ligação; a saturação, na verdade, só 
ocorre em concentrações muito altas, clinicamente irrelevantes. 
A relação entre fração livre e fração ligada pode ser influenciada por 
situações onde ocorrem variações nas concentrações das proteínas 
plasmáticas, podemos citar as situações de hipoalbuminemia por cirrose; 
síndrome nefrótica; desnutrição grave e uremia; na gestação, em que há 
 
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hemodiluição; e em idosos, onde, muitas vezes, por menor capacidade de 
produção de proteínas, o teor de ligação a fármacos torna-se menor. 
Fármacos podem competir entre si pelos sítios de ligação proteica, 
sendo deslocado o que tem menor afinidade pelos mesmos, ficando, 
consequentemente, com a fração livre aumentada no plasma. Também pode 
ocorrer que ao ligar-se à proteína altere a estrutura terciária desta, alterando, 
assim, a afinidade da proteína por outras substâncias. 
O ácido acetilsalicílico (AAS), por exemplo, altera a ligação de 
fármacos à albumina por acetilação do resíduo de lisina da molécula de 
albumina. Isto modifica a ligação de algumas substâncias ativas ácidas, como a 
fenilbutazona e o ácido flufenâmico. Estes mecanismos resultam em um 
aumento da fração livre do fármaco deslocado. Assim, o deslocamento de 1% 
da ligação proteica de um fármaco que se liga 99% à proteína, terá duplicada a 
percentagem da fração livre, farmacologicamente ativa, podendo, por isso, 
ocorrer um aumento de sua atividade farmacológica. 
Em geral, podemos dizer que a importância quantitativa e clínica do 
deslocamento das proteínas plasmáticas dependem da quantidade total de 
fármaco ligado à proteína, bem como de seu índice terapêutico. 
A competição por locais de ligação não ocorre apenas entre fármacos, 
mas também entre fármacos e ligantes endógenos. Hormônios, por exemplo, 
podem ser deslocados de suas proteínas carreadoras por fármacos, porém, 
normalmente, sem importância clínica. Já o deslocamento de bilirrubina da 
ligação proteica no neonato, consequente à administração de sulfonamidas, é 
de importância clínica porque altos níveis de bilirrubina daí resultantes são 
capazes de atravessar a barreira hematoencefálica imatura, provocando 
icterícia (Kernicterus) e lesão cerebral. 
Diferenças individuais na ligação a proteínas podem ocorrer, o que 
pode contribuir significativamente para a variabilidade na resposta clínica a 
fármacos. Por exemplo, a fração livre de imipramina no plasma de pacientes 
 
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deprimidos varia de 5,4 a 21% o que pode explicar uma das dificuldades de 
correlacionar os níveis plasmáticos de antidepressivos com a resposta clínica. 
As diferenças interindividuais estão parcialmente sob o controle genético, 
podendo, porém ser afetadas por patologias e idade. 
Os fármacos também podem interagir com moléculas intra e 
extracelulares, como as proteínas de membrana celulares, ácidos nucleicos, 
polipeptídios e polissacarídeos. Estas ligações podem igualmente influenciar a 
distribuição. 
 
A ligação de drogas a albumina podem ser: 
 De baixa capacidade: uma molécula da droga por molécula de 
albumina. 
 De alta capacidade: muitas moléculas da droga por molécula de 
albumina. 
 
As drogas também podem apresentar diferentes afinidades: a albumina 
apresenta maior afinidade por drogas aniônicas (ácidos fracos) e drogas 
hidrofóbicas.
 
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Zanini-Oga, 2002 
 
Competição entre drogas pela ligação a proteínas plasmáticas 
 
Quando dois fármacos são administrados, cada um com alta afinidade 
com a albumina, ocorre competição pelos sítios de ligação disponíveis. 
As drogas com alta afinidade com a albumina podem ser divididas em 
2 classes: 
 Classe I: se a dose da droga for menor do que a capacidade ligante 
da albumina, então a relação dose/capacidade é baixa. O número de sítios de 
 
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ligação excede a quantidade de droga disponível, e a fração da droga ligada é 
alta. Esta classe engloba a maior parte das drogas clinicamente úteis. 
 
 Classe II: Estas drogas são administradas em doses que excedem 
em muito o número de sítios de ligação na albumina. A relação 
dose/capacidade é alta, e uma proporção relativamente alta da droga 
permanece na forma livre. 
 
 
 
 
 
Volume de Distribuição Aparente (Vd) 
 
É o volume hipotético de líquido necessário para conter a quantidade 
total da droga (Q) no organismo, na mesma concentração presente no plasma 
(Cp). 
Apesar do volume de distribuição não ter sentido fisiológico ou físico, é 
útil para descrever a relação entre a quantidade da droga no corpo inteiro e a 
 
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quantidade existente no plasma. 
 
 
 
 
 
 
Após a entrada no organismo, qualquer que tenha sido a via de 
administração, a droga tem o potencial de distribuir-se em quaisquer dos três 
compartimentos funcionalmente distintos de água do organismo, ou ficar 
sequestrado em um sítio celular. 
 
 Compartimento plasmático: em casos onde a droga tem alto peso 
molecular ou alta ligação a proteínas plasmáticas, esta fica restrita ao 
compartimento plasmático (vascular). Em consequência, a droga distribui-se 
em volume (o plasma) que representa cerca de 6% do peso corporal, ou seja, 
em média 4 litros para um indivíduo de 70 kg. 
 
 Líquido extracelular: no caso de ter baixo peso molecular, porém 
caráter hidrofílico, a droga pode movimentar-se por meio das fendas do 
endotélio para o líquido intersticial, entretanto, não conseguem atravessar as 
membranas celulares e penetrarem na fase aquosa intracelular. Assim, este 
tipo de droga distribui-se em um volume que é a soma da água plasmática e o 
 
   Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste 
Programa. Os créditos deste conteúdo são dados aos seus respectivos 25
líquido intersticial, cuja soma constitui o líquido extracelular. Seu volume é 
cerca de 20% do peso corporal ou, aproximadamente, 14 litros em um 
indivíduo de 70 kg. 
 
 Água total do organismo: quando a droga tem baixo peso 
molecular e é lipossolúvel, esta pode não somente ir para o interstício através 
da fenestras do endotélio, mas também para o líquido intracelular através das 
membranas plasmáticas. Assim, a droga se distribui em um volume de cerca 
de 60% do peso corporal, ou seja, em média 42 litros em um indivíduo de 70 
kg. 
 
 Outros locais: na gravidez, o feto pode captar parte da droga e 
deste modo aumentar o valor do volume de distribuição. Drogas como o 
tiopental, que são armazenadas na gordura do organismo, podem também 
apresentar volumes de distribuição muito grades. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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Valores de Volumes de Distribuição Aparente 
 
 
 
 
 
 
 
 
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Provável relação existente entre Vd e local de distribuição no organismo 
 
Vd calculado (Litros) Provável local de distribuição3-5 Plasma – Sistema circulatório 
10-20 Fluido extracelular 
25-30 Fluido intracelular 
40-70 Fluido total do organismo 
> 70 Acúmulo em território extravascular 
 
Volumes de distribuição de três benzodiazepínicos após dose única (DU) 
IV 
 
Fármaco 
Ansiolítico 
Dose 
intravenosa 
(mg) 
Concentração 
sanguínea após 
a administração 
estar completa 
(m g/ml) 
Volume 
aparente de 
distribuição 
(Vd) 
(Litros) 
Volume 
aparente de 
distribuição 
(Vd) 
Corrigido pelo 
peso (L/Kg) 
Clordiazepóxido 0,05 1,80 28 0,4 
Lorazepam 2,0 28,6 70 1,0 
Diazepam 10,0 71,4 140 2,0 
 
 
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A tabela acima mostra exemplos dos volumes de distribuição aparente 
para três agentes ansiolíticos da classe dos benzodiazepínicos para um 
mesmo indivíduo pesando 70 kg, baseado nos dados representativos de 
estudos clínicos em que se utilizou uma única dose. Para tornar estes volumes 
mais aplicáveis, eles são usualmente corrigidos para o peso corporal e 
expressos em unidades de litro/Kg. 
 
Metabolização ou Biotransformação de Drogas 
 
A modificação bioquímica das drogas altera sua atividade 
farmacológica e sua velocidade de excreção. Embora a atividade seja 
frequentemente reduzida ou abolida (como no caso da oxidação de 
barbitúricos, fenitoína e álcool), pode, às vezes, ser aumentada pela geração 
de metabólitos ativos, como no caso da conversão de hidrato de cloral em 
tricloroetanol, que mantém a ação anestésica. 
 
 
 
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A formação de metabólitos polares que tem menor solubilidade lipídica 
 
   Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste 
Programa. Os créditos deste conteúdo são dados aos seus respectivos 30
resulta em uma reabsorção tubular renal reduzida e, consequentemente, em 
velocidade maior de excreção da droga. Portanto, o metabolismo das drogas 
ocorre sempre no sentido de tornar os agentes exógenos mais polares, 
favorecendo sua eliminação. 
Enzimas responsáveis pela biotransformação de muitos fármacos 
estão localizadas no retículo endoplasmático liso do fígado (fração 
microssômica). Tais enzimas também são encontradas em outros órgãos, 
como rins, pulmões e epitélio gastrointestinal, embora em menor concentração. 
Os fármacos absorvidos pelo intestino estão, portanto, sujeitos ao efeito de 
primeira passagem. 
As reações químicas da biotransformação enzimática são classificadas 
como reações de: 
 
Fase I 
Fase II 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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Reações de Fase I do Metabolismo: 
 
Convertem o fármaco original em um metabólito mais polar por meio de 
reações de oxidação, redução ou hidrólise. O metabólito resultante pode ser 
farmacologicamente inativo, menos ativo ou, às vezes, mais ativo que a 
molécula original. Quando o próprio metabólito é a forma ativa, o composto 
original é denominado pró-droga (ex: enalapril). 
 
Reações de oxidação: 
 
São catalisados por um grupo importante de enzimas oxidativas que 
fazem N- e O- desalquilação, hidroxilação de cadeia lateral e de anel 
aromático, formação de sulfóxido, N- oxidação, N- hidroxilação, desaminação 
de aminas primárias e secundárias e substituição de um átomo de enxofre por 
um de oxigênio (dessulfuração). 
A maioria das reações oxidativas é realizada por um grupo de 
hemoproteínas estreitamente relacionadas denominadas de Citocromo P-450 
que são encontradas principalmente no retículo endoplasmático hepático, 
porém podem ocorrer também no córtex adrenal, nos rins, na mucosa 
intestinal, os quais são locais de metabolização de droga. 
Outras enzimas oxidativas incluem a Monoaminooxidase (MAO) e a 
Diaminooxidase (DAO) que são mitocondriais e desaminam oxidativamente 
aminas primárias e aldeídos. A MAO está envolvida no metabolismo das 
catecolaminas e alguns antidepressivos são seus inibidores e podendo 
interferir no metabolismo de outras drogas. 
 
 
 
 
 
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Programa. Os créditos deste conteúdo são dados aos seus respectivos 32
 
 
 
O P-450 é uma família de isoenzimas que ocorrem na maioria das 
células, mas que são particularmente abundantes no fígado. O nome P-450 
deriva do pico espectrofotométrico observado quando a enzima é tratada com 
monóxido de carbono (que inibe a atividade da oxidase de função mista), que 
está em 448 nm. A sigla CYP, deriva de Cytochrome e Pink, que é a cor 
observada na reação com o monóxido de carbono. 
 
 
Reações de Hidrólise: 
 
Ocorrem no fígado, no plasma, e em muitos tecidos. Ésteres como a 
procaína e amidas como a lidocaína são hidrolisadas por várias esterases 
inespecíficas. As proteases hidrolisam os polipeptídeos e proteínas e têm 
grande importância na aplicação terapêutica. 
 
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Programa. Os créditos deste conteúdo são dados aos seus respectivos 33
 
Reações de redução: 
 
São mais raras, mas algumas delas são importantes. Como exemplo, o 
fármaco warfarina é inativa por conversão de um grupo cetônico em um grupo 
hidroxila. Os glicorticoides ainda são ocasionalmente administrados como 
cetonas, que têm que ser reduzidas em compostos hidroxilados para poderem 
agir. 
 
Reações de Fase II do Metabolismo 
 
Compreende reações de conjugação 
 
I. Conjugação com ácido glicurônico 
 
É a principal envolvida no metabolismo de drogas e forma os 
glicuronídeos que é a maior fração de metabólitos de muitos fármacos que 
contêm um grupamento fenol, álcool ou carboxil. De modo geral, são inativos e 
rapidamente secretados pela urina e pela bile por um sistema de transporte 
aniônico. 
Pacientes portadores de deficiência hereditária para a formação de 
glicuronídeos (clinicamente apresentada como uma icterícia não hemolítica em 
virtude de um excesso de bilirrubina não conjugada) podem ter seu quadro 
agravado após administração de drogas que são normalmente conjugadas por 
essa via. Alguns tipos de glicuronídeos podem ser hidrolisados 
enzimaticamente no intestino após excreção biliar, com posterior reabsorção do 
fármaco liberado, criando um ciclo entero-hepático que prolonga a ação do 
fármaco. 
 
 
 
 
 
   Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste 
Programa. Os créditos deste conteúdo são dados aos seus respectivos 34
II. Conjugação com glicina e glutamina 
 
Ocorre com ácidos carboxílicos aromáticos, como o ácido salicílico. 
 
III. Conjugação com o acetato 
 
Um doador ativo de acetato é a Acetilcoenzima-A que reage com um 
grupo amino na droga para formar uma acetilamida. Exemplos: isoniazida, 
hidralazina, procainamida, sulfonamidas, histamina. Reações deste tipo 
ocorrem em todo o organismo. 
 
IV. Conjugação com o grupo metil 
 
Envolve S-adenosil metionina como doador de metil às drogas que 
contém grupos amino, hidroxil ou tiol livres. 
Por exemplo, a Catecol O-Metil Transferase que metaboliza as 
catecolaminas. Outras conjugações como o sulfato ou a formação de ácido 
mercaptúrico pela reação com a glutationa são vias relativamente incomuns. 
Algumas drogas são conjugadas na sua forma original sem passar por 
reações da Fase I. 
 
 
   Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste 
Programa. Os créditos deste conteúdo são dados aos seus respectivos 35
 
Exemplo de Metabolização: Ácido acetilsalicílico que por hidrólise é 
metabolizado a ácido salicílico (que ainda possui atividade farmacológica) e 
depois é conjugado ao ácidoglicurônico ou a glicina gerando, portanto, dois 
metabólitos diferentes, que já não apresenta atividade e são mais 
hidrossolúveis sendo facilmente excretados pelos rins. 
 
Fatores modificadores da biotransformação: 
 Polimorfismos genéticos; 
 Sexo; 
 Idade; 
 Patologias; 
 Indução Enzimática; 
 Inibição Enzimática. 
 
A atividade das enzimas de biotransformação hepática é baixa no 
recém-nascido. A menor atividade de conjugação contribui para a 
hiperbilirrubinemia e risco de encefalopatia em prematuros, portanto fármacos 
como clorafenicol, sulfas e determinados opioides podem agravar o caso em 
função da competição pelas enzimas conjugadoras. 
O principal fator de alteração no metabolismo é a interação entre 
drogas, que podem atuar como indutores ou inibidores enzimáticos; na qual 
uma droga aumenta ou diminui metabolismo de outra. 
 
Inibição Enzimática 
 
A inibição das enzimas microssomais hepáticas: 
 Diminui a velocidade de produção de metabólitos; 
 Diminui a depuração total; 
 Aumenta a meia-vida plasmática da droga; 
 Aumenta as concentrações séricas da droga livre e total; 
 Aumenta os efeitos farmacológicos se os metabólitos forem inativos. 
 
   Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste 
Programa. Os créditos deste conteúdo são dados aos seus respectivos 36
Dentre as numerosas enzimas que sofrem 
interferência de inibidores, assumem especial 
importância: 
 Colinesterases; 
 Monoaminooxidase (MAO; 
 Aldeído Desidrogenase; 
 Álcool Desidrogenase; 
 Citocromo P450. 
 
 
Exemplo: 
O dissulfiram inibe a enzima mitocondrial Acetaldeído Desidrogenase e 
provoca o acúmulo de acetaldeído após o consumo de álcool. 
 
 
Indução Enzimática 
 
A estimulação da atividade das enzimas microssomais hepáticas por 
medicamentos e outras substâncias representa importante problema clínico. 
Centenas de drogas, inclusive analgésicos, anticonvulsivantes, 
hipoglicemiantes orais, sedativos e tranquilizantes, estimulam a sua própria 
biotransformação e a de outras drogas. 
A indução enzimática: 
 Aumenta a velocidade de biotransformação hepática da droga; 
 Aumenta a velocidade de produção dos metabólitos; 
 Aumenta a depuração hepática da droga; 
 Diminui a meia-vida sérica da droga; 
 Diminui as concentrações séricas da droga livre e total; 
 Diminui os efeitos farmacológicos se os metabólitos forem inativos. 
 
 
   Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste 
Programa. Os créditos deste conteúdo são dados aos seus respectivos 37
 
As drogas que produzem aumentos significativos das enzimas 
envolvidas na biotransformação de drogas no ser humano incluem os 
barbitúricos (por exemplo, fenobarbital), hidrocarbonetos da fumaça de cigarro, 
carbamazepina, ingestão crônica e excessiva de etanol e rifampicina. 
No caso dos barbitúricos são necessários cerca de 4 a 7 dias para que 
surja algum efeito clinicamente significativo, podem ser necessários de 2 a 4 
semanas para que desapareça a indução enzimática. 
 
Representação esquemática de drogas inibidoras e indutoras enzimáticas 
 
 
 
 
   Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste 
Programa. Os créditos deste conteúdo são dados aos seus respectivos 38
Cinética do Metabolismo 
 
I. Cinética de Primeira Ordem: 
A transformação metabólica da droga é catalisada por enzimas e a 
maioria das reações obedece à cinética de Michaellis-Menten, na qual: 
 
V  velocidade do metabolismo da droga  Vmax [C] / Km + [C] 
 
Na maioria das situações clínicas, a concentração da droga [C], é muito 
menor que a constante de Michaellis-Menten, Km, e, portanto, a equação é 
reduzida a: 
 
V  velocidade do metabolismo da droga  Vmax [C] / Km 
 
Ou seja, a velocidade do metabolismo da droga é diretamente 
proporcional à concentração da droga livre. Isso significa que uma fração 
constante da droga é metabolizada por unidade de tempo. 
 
II. Cinética de Ordem Zero: 
Com alguns poucos fármacos, tais como a aspirina, o etanol, e a 
fenitoína, as doses são muito altas, de maneira que [C] é muito maior que Km, e 
a equação da velocidade tem a seguinte forma: 
 
V  velocidade do metabolismo da droga  Vmax [C] / [C]  Vmax 
 
A enzima é saturada pela alta concentração de fármaco livre, e a 
velocidade de metabolismo permanece constante com o tempo. Esta cinética é 
denominada de ordem zero ou cinética não linear. Uma quantidade constante 
da droga é metabolizada por unidade de tempo. 
 
 
 
   Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste 
Programa. Os créditos deste conteúdo são dados aos seus respectivos 39
 
 
 
Excreção de Drogas 
 
A eliminação dos fármacos pode ser realizada por biotransformação ou 
excreção, sendo que a maioria deles passa por ambos os processos. Por 
excreção se entende a passagem dos fármacos da circulação sanguínea para 
o meio externo; é por este processo que os compostos são efetivamente 
removidos do organismo. As leis gerais de passagem através de membranas, 
também aqui se aplicam, só que em sentido contrário ao dos processos de 
absorção e distribuição. 
Os órgãos de excreção de fármacos são denominados vias de 
excreção ou emunctórios e incluem os rins, pulmões, suor, glândulas lacrimais 
e salivares, mama (leite materno) e tubo digestivo (fezes e secreção biliar); 
destes, o rim se destaca nesta função e, os demais, exceto os pulmões para as 
substâncias voláteis, são quantitativamente menos importantes. 
 
   Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste 
Programa. Os créditos deste conteúdo são dados aos seus respectivos 40
 
 
 
 
As substâncias ativas excretadas nas fezes são ingeridas por via oral e 
em grande parte não absorvidas pelo trato gastrintestinal ou são metabólitos 
excretados ativamente pelo fígado pela bile e não reabsorvidos pela circulação 
entero-hepático; a reintrodução da substância ativa na circulação sistêmica por 
este circuito pode prolongar seus efeitos. Pela via biliar normalmente são 
excretados fármacos de alto peso molecular, os muito polares e aqueles que 
são ativamente englobados em micelas de sais biliares, colesterol e 
fosfolipídios. 
A excreção de fármacos no leite materno é importante porque pode 
produzir efeitos farmacológicos indesejados no bebê em sua fase de 
amamentação. Já a excreção pulmonar, por sua vez, é importante na 
eliminação dos gases e vapores anestésicos. 
 
 
 
 
 
   Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste 
Programa. Os créditos deste conteúdo são dados aos seus respectivos 41
 
 
 
Excreção Renal 
 
 
 
 
Os mecanismos que asseguram a excreção renal de fármacos são os 
mesmos que intervêm na formação da urina; papel este que, como sabemos, é 
função do néfron, unidade anatomo-fisiológica dos rins. Estes mecanismos 
compreendem a filtração glomerular, a secreção tubular ativa e a reabsorção 
tubular passiva. 
Em um primeiro momento o fármaco é filtrado ou secretado para a luz 
tubular; em um próximo passo, podem ser eliminados com a urina ou 
reabsorvidos ativa ou passivamente, pelo epitélio tubular. 
A quantidade de fármaco que entra na luz tubular por filtração, bem 
como a velocidade com que ocorre este processo, depende de sua fração 
ligada à proteína plasmática, da taxa de filtração glomerular e fluxo plasmático 
 
   Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste 
Programa. Os créditos deste conteúdo são dados aos seus respectivos 42
renal. 
Já a secreção tubular ativa não é afetada pelo teor de ligação a 
proteínas plasmáticas, é um transporte mediado por carreadores que apresenta 
alta velocidade, podendo ser saturável. Muitas substâncias de caráter ácido 
são transportadas por um sistema destinado à secreção de substâncias de 
ocorrência natural, como o ácido úrico. 
As basesorgânicas, são transportadas por outro sistema que secreta 
base endógena, como a histamina; assim pode ocorrer competição entre 
ácidos ou entre bases orgânicas pelo sítio de ligação de seu carreador; por 
exemplo, a probenicida retarda a excreção urinária da benzilpenicilina, o que 
aumenta sua vida média no organismo e consequentemente a duração de seu 
efeito farmacológico. Ambos os sistemas de transporte podem ser 
bidirecionais, entretanto, o transporte de substâncias exógenas é 
predominantemente secretor. 
 
A reabsorção tubular renal de ácidos e bases fracas em suas formas 
não ionizadas (lipossolúveis) se processa por difusão passiva no nível dos 
túbulos proximal e distal, sendo potencialmente bidirecional; porém como a 
água é progressivamente abstraída do lúmen tubular ao longo do néfron, o 
aumento da concentração intraluminal do fármaco cria um gradiente de 
concentração para retrodifusão. 
Este mecanismo é influenciado pelas propriedades físico-químicas do 
fármaco e pH urinário. Ácidos orgânicos fracos, por não se dissociarem em pH 
ácido, são reabsorvidos; podemos acelerar sua excreção alcalinizando a urina, 
o que os converte em formas ionizadas não livremente difusíveis. 
A alcalinização da urina teria efeito oposto na excreção de bases 
fracas. Estes artifícios podem ser utilizados, como já comentado, em casos de 
intoxicação. 
 
   Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste 
Programa. Os créditos deste conteúdo são dados aos seus respectivos 43
 
 
 
Representação esquemática da secreção e reabsorção de diversos tipos de 
substâncias nos néfrons. 
 
 
Fatores fisiológicos ou patológicos que aterem a função renal 
influenciam decisivamente a excreção de fármacos por esta via. Em presença 
de insuficiência renal, fármacos e metabólitos ativos excretados 
fundamentalmente pelo rim podem acumular-se, ocasionando efeitos tóxicos. 
Para evitar tal ocorrência são necessários ajustes nos esquemas terapêuticos. 
O fator idade figura entre os fatores fisiológicos, como um dos 
principais interferentes na excreção renal de fármacos. Em recém-nascidos e 
prematuros, a filtração glomerular e o fluxo plasmático renal são 
 
   Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste 
Programa. Os créditos deste conteúdo são dados aos seus respectivos 44
aproximadamente 30 a 40% inferiores aos dos adultos, somente aproximando-
se a estes aos três meses de idade, logo a cinética dos fármacos nestas 
crianças será totalmente diferenciada, devendo ser levada em conta nos 
regimes terapêuticos de substâncias administradas no período pós-natal. 
 
 
Depuração ("Clearance") 
 
É um termo inglês usado universalmente para indicar a remoção 
completa de determinada substância de um volume específico de sangue na 
unidade de tempo. Depuração é o termo em português que mais se aproxima 
do sentido do termo inglês. 
No nível mais simples, a depuração de um fármaco do organismo pode 
ser compreendida como a taxa de eliminação por todas as vias, normalizada 
para a concentração do fármaco (C) em um líquido biológico: 
 
Depuração = Taxa de eliminação/C 
 
Os princípios de depuração dos fármacos são semelhantes àqueles da 
fisiologia renal, onde, por exemplo, a depuração da creatinina é definida como 
a taxa de eliminação da creatinina na urina em relação à sua concentração no 
plasma. 
É importante notar que a depuração não indica a quantidade do 
fármaco que está sendo removida, mas, em vez disso, o volume do líquido 
biológico, como o sangue ou o plasma, do qual o fármaco teria sido totalmente 
removido. O clearance é expresso em volume por unidade de tempo (ml/min ou 
 
   Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste 
Programa. Os créditos deste conteúdo são dados aos seus respectivos 45
L/h). 
A depuração por vários órgãos de eliminação é aditiva. A eliminação de 
um fármaco pode ser o resultado de processos que ocorrem no rim, fígado e 
outros órgãos. A divisão da taxa de eliminação por cada órgão pela 
concentração plasmática do fármaco, por exemplo, fornece as respectivas 
depurações em cada um destes órgãos; estas quando somadas representam a 
depuração sistêmica total. 
 
 
Outros: refere-se a vias de excreção como lágrimas, saliva suor e fezes. 
Quando o fármaco é parcial ou totalmente excretado pelos rins sem 
sofrer alterações, o clearance renal pode ser calculado dividindo-se a 
velocidade de excreção urinária (mg/min) pela sua concentração sanguínea 
(mg/ml). O clearance de creatinina é um índice da função renal porque esta 
substância endógena sofre filtração glomerular completa e sua secreção e 
reabsorções tubulares são mínimas, desta forma pode também ser utilizado na 
avaliação do clearance renal de fármacos. 
 
Meia-vida de drogas (T1/2) 
 
A meia-vida é um conceito cronológico e indica o tempo em que uma 
grandeza considerada reduz à metade de seu valor. Em farmacocinética, ela 
representa o tempo gasto para que a concentração plasmática ou a quantidade 
original de um fármaco no organismo se reduza à metade. 
 
   Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste 
Programa. Os créditos deste conteúdo são dados aos seus respectivos 46
A cada intervalo de tempo correspondente a uma meia-vida, a 
concentração decresce em 50% do valor que tinha no início do período. Esse 
conceito é operacionalizado pela observação da concentração no plasma. Para 
a maioria dos fármacos, a meia-vida é constante em uma larga faixa de 
concentrações. Já o termo vida-média exprime a duração média da 
concentração e não sua meia-vida. 
O tempo de meia-vida ou t1/2 é um importante parâmetro 
farmacocinético. A caracterização de um evento farmacocinético pelo valor da 
meia-vida possibilita uma estimativa da rapidez com que o processo ocorre, 
originando dados importantes para a interpretação dos efeitos terapêuticos ou 
tóxicos dos fármacos, da duração do efeito farmacológico e do regime 
posológico adequado. 
O conhecimento do t1/2 também é de grande utilidade para se conseguir 
alcançar a concentração plasmática média no equilíbrio (Css), após doses 
repetidas em intervalos que representam a meia-vida; a Css é a concentração 
do estado de equilíbrio, orientadora do regime posológico e é obtida quando se 
administra um medicamento em doses repetidas, a intervalos regulares. Tal 
repetição permite a manutenção desse platô de concentração constante, por 
reposição da parte do fármaco que está sendo eliminado. Diz-se que a 
concentração do estado de equilíbrio (Css) é alcançada após 4-6 intervalos de 
meia-vida; o paciente alcançará 50% de equilíbrio dinâmico após uma meia-
vida do fármaco, 75% de equilíbrio dinâmico após duas meias-vidas, 87,5% 
após três meias-vidas e 94% após quatro meias-vidas, conforme figura abaixo. 
 
 
   Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste 
Programa. Os créditos deste conteúdo são dados aos seus respectivos 47
 
A mais importante meia-vida em farmacocinética é aquela que 
descreve o processo de eliminação ou remoção do fármaco do corpo. Esta 
"meia-vida de eliminação", frequentemente abreviada na literatura como t1/2b, 
indica como será a velocidade de desaparecimento do fármaco após 
administração de uma dose única ou após o término de um longo período de 
terapia; normalmente, esta também ocorre em um período que varia de 4 a 6 
meias-vidas do fármaco. 
Também aqui é necessário lembrar que os valores tabelados de t1/2 
(como os de Vd) são usualmente valores médios representativos, que como 
outros eventos fisiológicos e farmacocinéticos irão variar de pessoa para 
pessoa e podem ser influenciados por muitos fatores como: sexo, idade, 
patologia, interação com outras drogas. O t1/2 para um dado fármaco pode 
variar temporalmente mesmo em um mesmo indivíduo. 
 
 
 
   Este material deve ser utilizado apenas comoparâmetro de estudo deste 
Programa. Os créditos deste conteúdo são dados aos seus respectivos 48
Índice Terapêutico 
 
A concentração terapêutica situa-se entre as concentrações geradoras 
de efeito mínimo eficaz (limite mínimo) e efeito tóxico (concentração máxima 
tolerada, limite máximo). A relação entre as concentrações terapêuticas e 
tóxicas é chamada índice terapêutico (I.T.) do fármaco; medicamentos com 
amplo I.T. apresentam uma ampla faixa de concentração que leva ao efeito 
requerido, pois, as concentrações potencialmente tóxicas excedem nitidamente 
as terapêuticas, esta faixa de concentração é denominada "janela terapêutica”. 
Infelizmente, muitos fármacos apresentam uma estreita janela 
terapêutica (I.T.<10), por apresentarem uma pequena diferença entre as 
concentrações terapêuticas e tóxicas. Nestes casos, há a necessidade de 
cuidadosa monitorização da dose, dos efeitos clínicos e mesmo das 
concentrações sanguíneas destes fármacos, pretendendo assegurar a eficácia 
sem toxicidade. 
 
 
Índices terapêuticos de alguns fármacos: 
 
 
   Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste 
Programa. Os créditos deste conteúdo são dados aos seus respectivos 49
 
 
Na prática, o índice terapêutico é calculado a partir da razão entre a 
dose letal da droga para 50% da população (DL50), pela dose mínima efetiva 
em 50% da população (DE50). 
 
 
 
 
 
 
 
 
FIM DO MÓDULO I