BIOLOGIA MOLECULAR DO CA (CANCER)

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GUSTAVO MORENO T19	
AULA 18: BIOLOGIA MOLECULAR DO CA:
CA ocorre mais em homens, Todo CA é maligno*
Principais responsáveis pelas mortes: carcinoma de pulmão*, carcinoma colo retal, carcinoma gástrico, hepatocarcinoma, carcinoma de mama
CA é 10% e 90% está associado com exposição a fatores ambientais - tabaco, carcinógenos químicos, dieta, vírus e radiação
⅓ das neoplasias maligna está associada com o tabaco
Neoplasias malignas → sólidos e hematológicas
Sólidos: carcinomas, sarcomas e melanomas. Carcinomas podem ser epiteliais ou adenocarcinoma
Hematológicas: leucemias aguda e mielodisplasias, neoplasias mieloproliferativas crônicas, doenças linfoproliferativas 
Neoplasia = aumento de volume em qualquer região do corpo causada pela proliferação celular. Podendo ser benigno ou maligno;
Benigno: crescimento organizado, células não invadem o tecido adjacente, não disseminam e não metastatizam
Malignas: crescimento desorganizado, mais rápido, apresentam atipias celulares, invadem o tecido normal adjacente e tÊm a capacidade de metastizar ou disseminar
CA se origina da transformação genética de uma célula com capacidade proloferativa
CA é uma doença genética desencadeada pela alteração em genes que controlam a proliferação, diferenciação e  morte celular - apoptose
Células somáticas são programadas para a morte ou apoptose.
As células tronco fazem a manutenção da vida, preservação e programação genética de uma espécie
Ciclo celular → crescimento celular, replicação do DNA, distribuição dos cromossomos pelas células filhas, mitose
Ciclo celular → interfase (G1, S, G2) mitose (prófase, metáfase, anáfase, telófase)
Divisão celular → são as quiescentes e estão G0
Interfase - aumenta a síntese proteica, aumento do volume celular e duplicação do DNA. Cromossomos estão descondensados e distribuídos homogeneamente pelo núcleo.
Progressão entre as fases do ciclo celular é dirigidas pelas ciclinas → formam as quinases dependentes de ciclinas CDK —- Sua síntese ocorre na evolução do ciclo
Ciclo de divisão celular obedece 2 princípios:
1. DNA é duplicado 1x a cada ciclo (2)Fase M (mitose) se inicia quando o DNA está duplicado
Pontos de checagem - avaliação da progressão do ciclo celular (pelo menos 3x)
G1-S ou restrição ⇒ evento crítico do controle do ciclo, esse momento define se a célula prossegue com a síntese de DNA e sua proliferação ou se é ativado a apoptose (P53 é fundamental nesse evento)
G2 e mitose ⇒ verificação da integridade do DNA replicado. Se tiver defeito no material genético, é reparado e prossegue, mas se não entra em apoptose;
Formação do fuso mitótico ⇒ ocorre entre a metáfase e anáfase da mitose; proteína P53 também é fundamental 
Apoptose: processo natural de eliminação das células senescentes ou disfuncionais. Envolve várias proteínas que condensam o núcleo, fragmentam moléculas, organelas e membranas celulares; As células que evoluem para a apoptose são fagocitadas. Esse evento é importante para o controle do desenvolvimento embrionário.
P53 desempenha papel crítico no desenvolvimento e controle da apoptose
Ativação ⇒ sinalização externa, estresse celular que cause lesão no DNA
Caspases
Protoncogenes e os genes supressores tumorais - controlam a proliferação, diferenciação e morte das células.
São preservados no genoma de todas as espécies
1 protoncogenes alterado é capaz de induzir a proliferação celular desorganizada e incontrolável;
Proteínas codificadas pelos protoncogenes: distribuidas pelos compartimento intra e extracelulares e são separados em 6 grupos:
a. Fatores de crescimento - capaz de induzir a proliferação de células alfa
b. Receptores dos fatores de crescimento
c. Transdutores intracelulares de sinais
d. Fatores de transcrição nuclear
e. Reguladores do ciclo celular
f. Micro RNAs
Proteínas transdutoras de sinais é da classe das quinases e proteínas ligadas à glicose trifosfato ou GIP - como os ABL, SRC, LCK, JAK
Mutações em genes codificadores do RAS → encontrados ⅓ das neoplasias humanas
A progressão neoplásicas pode ocorrer por ativação transcricional de oncogenes ou criação de oncogenes híbridos ou difusão, como leucemia mielóide crônica
Ação biológica dos oncogenes é codificar fatores de transcrição que ativam cadeias e outros genes supressores, TP53 é codificado, assim ficando não funcionante ou disfuncional na maioria dos tumores malignos
Síndrome de Li-Fraumeni - doença genética caracterizada pela perda de um dos alelos do gene P53 durante a embriogênese. E os pacientes são susceptíveis ao desenvolvimento de um grande número de neoplasias malignas
Papel dos oncogenes na carcinogênese é considerado dominante, tendo apenas um alelo para expressão gênica aumentada;
Carcinogênese associada aos genes supressores tumorais é recessivo, pois, precisam que tenha perda de ambos os alelos para sua expressão;
Carcinogene → inicialização, promoção e progressão do CA
CA é formado por células heterogêneas ou subclones, derivados de uma célula transformada;