Farmacologia das catecolaminas

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Giovanna Nina – Medicina Unicamp LX 
 
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Farmacologia das catecolaminas 
 
• NA fica dentro de vesículas para ser liberada 
na fenda sináptica. 
• Quando citarmos membrana pré e pós-
sináptica é em relação à sinapse entre fibra 
pós ganglionar e órgão efetor. 
• Mediadores que ficam estocados na mesma 
vesícula que a NA: ATP, peptídeos, encefalinas 
etc. (porque NA é liberada com outras 
substâncias juntas, que ajudam a modular a 
ação da NA). 
• Há entrada de cálcio na membrana pré-
sináptica para desencadear a ação. 
 
Biossíntese das catecolaminas 
 
• L-tirosina está no sangue, sofre transporte 
ativo, chega no citosol simpático 
• A enzima tirosina hidroxilase transforma a L-
tirosina em DOPA (dihidroxifenilalanina) 
o A etapa da ação da tirosina 
hidroxilase é a limitante da velocidade 
da síntese de NA (por que? Porque a 
tirosina hidroxilase é a única enzima 
capaz de transformar tirosina em 
DOPA, então se tiver ação de alguma 
droga ou doença que impede essa 
enzima, o resto da cadeia não 
ocorrerá) 
o Inibição da tirosina hidroxilase = 
depleção completa dos estoques de 
noradrenalina/adrenalina 
o (a inibição das demais próximas 
enzimas não gera depleção, apenas 
diminui o conteúdo produzido). E há 
outra exceção: se inibir a dopa 
descarboxilase não afeta na 
produção, ou seja, entende-se que há 
outras enzimas que podem fazer a 
ação dela caso esteja inibida 
(portanto, não é tão específica assim 
como as demais) 
• A L-DOPA do neurônio simpático é 
descarboxilada pela enzima DOPA 
descarboxilase e vira dopamina (a primeira 
catecolamina endógena formada no nosso 
organismo – há 3) 
• Dopamina entra em vesícula por transporte 
ativo (há um transportador para isso) 
• Dentro da vesícula, há a dopamina beta 
hidroxilase, a qual transforma em 
noradrenalina. 
• NA fica estocada aí, e quando vier o impulso e 
entrada de cálcio ela é liberada 
• Como NA fica estocada, ela está protegida do 
meio, porque no meio há enzima que degrada 
NA (a MAO). 
o MAO está no neurônio pré-sináptico 
que transforma a NA em metabólitos 
o Dentro do neurônio só tem MAO 
o Mas no órgão efetor (pós-sináptico) 
pode ter MAO e COMT 
 
 
 
• E nas células cromafins da medula adrenal? 
o Mesmas etapas iniciais 
o NA abandona a vesícula 
(provavelmente por transporte 
passivo), vai para o citoplasma da 
célula = há a enzima feniletanolamina 
N-metil transferase = PNMT (que 
coloca um metil), transformando a NA 
em adrenalina. O que muda é só a 
presença de um metil (que é muito 
importante, porque esse metil 
permite a ligação aos receptores Beta 
2, o fato da NA não ter esse metil, faz 
com que não tenha afinidade com 
Beta 2) 
o Depois, adrenalina entra para ficar 
armazenada em vesícula pelo 
transportador VMAT2 
▪ Para adrenalina entrar de 
volta nas vesículas, acaba 
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ficando susceptível a ação da 
MAO, porém ela tem mais 
afinidade pelo VMAT2. 
 
 
 
• Didaticamente, entende-se que todas as 4 
enzimas envolvidas no processo estão na 
adrenal, mas apenas as 3 primeiras nos nervos 
simpáticos (até porque você não precisa da 
última no nervo, já que libera NA e não 
adrenalina em quantidade). 
• Em geral, todas essas enzimas são 
citoplasmáticas, exceto a dopamina-B-
hidroxilase, que está nas vesículas sinápticas 
 
 
 
Ações da noradrenalina na fenda sináptica 
 
• NA ativa os adrenérgicos: alfa 1 e 2, beta 1,2 e 3 
• Miocárdio: possui muito Beta 1 
• Quando a NA é liberada na fenda sináptica, ela 
ativa um receptor alfa 2 na própria membrana 
pré-sináptica, que determina a diminuição da 
liberação de NA para fenda (mecanismo 
fisiológico importante) 
• Quando se fala de alfa 2 nesse contexto 
geralmente está se referindo a alfa 2 na 
membrana pré sináptica, mas alfa 2 pode 
estar na membrana pós sináptica (em vasos 
sanguíneos) e então age causando 
vasoconstrição mesmo 
• Ou seja, há anti-hipertensivo que é agonista 
para alfa 2: para ativar esse mecanismo de 
diminuir a liberação de vesículas de NA pela 
membrana pré sináptica 
• O oposto: uma droga para melhorar função 
sexual masculina = um antagonista alfa 2, para 
aumentar a liberação de NA (melhorar 
ejaculação), porém o efeito colateral seria 
aumento da pressão, ou seja, não é uma boa 
ideia 
• Além do alfa 2, também há o NET na membrana 
pré sináptica. É uma proteína que pega a NA da 
fenda sináptica e devolve para a vesícula granular 
do neurônio simpático, então é um carreador. 
Volta a estocar na vesícula sináptica. Inclusive, 
entende-se que a ação do NET é mais importante 
que a do alfa 2 para esse mecanismo de 
regulação. 
• NET: carreador que captura noradrenalina da 
fenda sináptica devolvendo para o citosol da 
célula pré-sináptica, de modo que a 
noradrenalina volte para a vesícula. 
• Mecanismo importante para término da ação 
das nossas catecolaminas no organismo. “ah o 
efeito muito efêmero da NA e A é por conta 
da MAO e COMT” = sim, mas em especial esse 
efeito efêmero é por conta do NET. 
• Se inibir NET = NA vai ficar muito tempo na 
fenda sináptica, isso acontece em mortes 
súbitas por cocaína, em que ocorre 
principalmente uma vasoconstrição 
exagerada. 
 
• OCT-3: responsável pela difusão passiva da NA da 
fenda sináptica para a membrana efetora pós-
sináptica 
 
• VMA: último metabólito da cascata da adrenalina; 
o que resulta da noradrenalina depois do 
metabolismo promovido pela MAO e COMT 
• VMA: importante para detecção de tumores 
produtores de catecolaminas (usado como 
marcador de doença) 
• Tumor de medula adrenal (feocromocitoma): 
a adrenal começa a produzir quantidade 
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gigantesca de catecolaminas rapidamente, 
podendo desenvolver hipertensão 
 
 
 
Relação estrutura-atividade 
 
• Quimicamente falando, o que caracteriza as 
catecolaminas é a presença do anel catechol. 
• Outras moléculas podem não ser catecolaminas, 
mas terem ação de catecolaminas. 
• Para as catecolaminas se ligarem aos receptores: 
• Por meio da ligação de hidrogênio (a partir 
das hidroxilas que tem nas moléculas) 
• Alguns estudos acreditam que pode se ligar 
por meio de outras forças de Van der Walls 
também 
 
 
 
• Separação do anel aromático e grupo amino 
 
 
• Substituição no grupo amino (seletividade ao 
receptor beta 2) 
• Beta 2 faz principalmente broncodilatação, e 
que age principalmente é adrenalina. 
• Isso está relacionado a alergias também (o 
indivíduo carrega uma caneta de adrenalina, 
não de noradrenalina) 
• Hidroxilas nas posições 3 e 5 também é maior 
seletividade beta 2 
 
 
 
 
 
• Substituições na posição 3 do anel aromático: 
maior atividade beta 2 adrenérgica 
 
 
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• Ausência da hidroxila na posição 4 do anel 
benzênico (seletividade alfa 1 adrenérgica) 
• Fenilefrina: tem ação menos potente, porque 
devido a molécula, fará menos ligação de 
hidrogênio (pela falta de uma hidroxila). Mas 
é usada, porque justamente por menos 
ligação de hidrogênio será menos 
metabolizada pela COMT = fica mais tempo 
agindo. Ou seja, farmacocinética acaba sendo 
mais importante do que potência de ação 
 
 
 
• Ausência completa das hidroxilas no anel 
aromático. 
• Mesmo raciocínio: menos potente que 
adrenalina, mas não serão metabolizadas 
pela COMT 
 
 
 
• Substituição no carbono alfa e beta 
 
 
 
Adrenoceptores 
 
• O ahlquist (em 1948) foi o primeiro a estudar, “se 
as vezes a noradrenalina gera vasoconstrição e 
vasodilatação, deve ter mais de um receptor, 
promovendo resultados diferentes: criou alfa e 
beta” 
• Em 1967 o Lands reclassificou beta em beta 1 e 
beta 2 
• Beta 1 = miocárdio 
• Beta 2 = Músculo liso 
• Ele percebeu que beta também não poderia 
ser uma coisa só, porque promoviam 
resultados diferentes. Na época dele, 
portanto,aceitava-se que beta 1 era 
taquicardíaco e beta 2 associado ao 
relaxamento. 
• Langer (1973) dividiu alfa em alfa 1 e alfa 2, 
sendo alfa 1 o das células pós-sinápticas e a 
alfa 2 em pré sináptica (hoje sabe-se que não 
é bem assim porque tem alfa 2 em outras 
células pós sinápticas também, como o caso 
dos vasos sanguíneos) 
• Emorine (1989) descobriu o alfa 3. A afinidade 
da noradrenalina para beta 3 é muito maior 
do que a afinidade da adrenalina para ele. 
 
• Tanto alfa quanto beta são acoplados a proteína 
G: 
• Alfa 1: acoplado a Gq 
• Adrenalina e noradrenalina conseguem se 
ligar a alfa 1. Ativa Gq, que ativa 
fosfolipases C na membrana celular, e PLC 
cliva fosfoinusitol, gerando DAG e IP3. IP3 
aumenta a mobilização de cálcio dentro 
da célula, enquanto o DAG está acoplado 
a membrana e leva a ativação de PKC que 
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por sua vez leva a fosforilação de 
proteínas = gerando a resposta celular. 
• Alfa 1 está amplamente encontrado em 
leitos vasculares e quando ativado leva à 
vasoconstrição. 
• Também tem alfa 1 no pâncreas (que 
diminui a secreção de insulina) 
• Quando falarmos de agonistas alfa 1, o 
objetivo principal é produzir 
vasoconstrição 
• Alfa 2: acoplado a Gi 
• Gi está acoplado a proteína adenilciclase 
(a qual deve converter ATP em cAMP), 
inibindo ela = não ativa PKA = diminui a 
fosforilação de enzimas (diminui cálcio) 
• Ação principal: inibição da liberação de 
NA no terminal simpático e inibição da 
descarga simpática ao nível do tronco 
encefálico. 
• Todos os beta: acoplado a Gs (relacionado a 
adenilciclase) 
• Gs = estimula adenilciclase = converte ATP 
em cAMP = cAMP inicia cascata, ativa a 
PKA = fosforilação de enzimas (série de 
fosforilações que resultam em uma 
resposta) 
• Beta 1: está em vários locais, mas o mais 
importante é o miocárdio = gerando 
cronotropismo e inotropismo positivo 
(ou seja, aumenta débito cardíaco) 
• No beta 1, o AMPc elevado aumenta a 
quantidade de cálcio 
• Beta 2: toda árvore brônquica e alguns 
leitos vasculares, assim, leva a 
broncodilatação e vasodilatação. No útero 
tem também (agonista usa no parto 
prematuro, para impedir aborto) 
• No beta 2, o AMPc elevado diminui a 
quantidade de cálcio 
• Para vasodilatação = diminui cálcio 
• Beta 3: em adipócitos faz termogênese e 
lipólise e na bexiga gera relaxamento 
(relaxamento vesical) 
 
• Sinônimos: 
• Ação excitatória periférica vascular: 
vasoconstrição (especialmente alfa 1) 
• Ação excitatória periférica cardíaca 
(cronotropismo e inotropismo positivo, beta 
1) 
• Ação inibitória periférica vascular 
(vasodilatação de beta 2) 
• Ação inibitória periférica na árvore brônquica 
(broncodilatação do alfa 2) 
• Ação inibitória pré sináptica (alfa 2) 
 
Adrenalina 
 
• Ativa todos os receptores, só para beta 3 que ela 
tem afinidade baixa 
• No miocárdio tem muito beta 1 (local mais 
importante de beta 1) = então vai gerar 
inotropismo e cronotropismo positivo, 
aumentando a força + frequência cardíaca = 
aumenta débito. 
• Ativa beta 2 do pulmão levando a 
broncodilatação. 
• Ativa beta 2 nos vasos, gerando vasodilatação 
(beta 2 está em leitos vasculares que irrigam 
músculo esquelético, porque em luta e fuga, os 
músculos precisam agir para fugir) 
• Ativa beta 2 do útero, gerando relaxamento 
miométrio = “efeito tocolítico” 
• Ativa beta 2 da musculatura esquelética, levando 
a contração muscular (promove tremores = por 
isso que estresse = adrenalina = tremedeira) 
• Ativa alfa 1 dos leitos vasculares, levando à 
vasoconstrição (e elevação da RVP) 
• Ativa alfa 1 do pâncreas, diminuindo a insulina 
(isso que responde a hiperglicemia causada pelo 
simpático) 
 
 
 
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Noradrenalina 
 
• Ativa B1 do coração 
• Mas tem baixa afinidade por beta 2!! Tem baixa 
relevância nas ações do beta 2 = lembrando que é 
porque não possui aquele metil (importante para 
afinidade com receptores beta 2) 
• Mas no alfa tem ação similar à adrenalina 
 
Isoproterenol ou isoprenalina 
 
• Catecolamina sintética 
• É um ligante beta puro, ou seja, só ativa beta e 
não alfa 
• Se ativa beta = ativa beta 1 e beta 2, causando 
todas aquelas ações para beta 1 e beta 2 que 
falamos para adrenalina 
 
 
 
Propriedades farmacológicas 
 
• Os 3 ativam beta 1 = os 3 conseguem produzir 
taquicardia! 
• Hipertensão arterial: noradrenalina promove. Mas 
adrenalina pode produzir hipertensão e 
hipotensão, e isoproterenol produz hipotensão 
• Tremor nas mãos: adrenalina e isoproterenol 
• Palidez: adrenalina e noradrenalina (pele tem 
muito alfa = indivíduo estressado fica pálido, 
devido a vasoconstrição; quem fica pálido é quem 
tem alfa 1, então isoproterenol não faz isso 
porque é exclusivo para beta) 
• Hiperglicemia: adrenalina e noradrenalina (alfa) 
 
 
 
Catecolaminas e pressão arterial 
 
• PA = DC X RVP 
• Beta 1 aumenta DC 
• Alfa 1 e beta 2 que controlam RVP nos vasos 
(alfa 1 e beta 2 tem ações opostas no caso: 
alfa 1 faz vasoconstrição e beta 2 
vasodilatação) 
• DC = Força (inotropismo) X frequência 
(cronotropismo) 
 
Experimento com noradrenalina: 
• Noradrenalina aumentando RVP = vasoconstrição 
= então agiu em alfa 1 
• Noradrenalina diminuiu frequência cardíaca = 
como RVP aumentou muito, tem que proteger, 
fazendo uma bradicardia = isso se dá pela ação 
dos baroceptores (receptores de pressão do arco 
aórtico, seios carotídeos, crossa aórtica, são fibras 
nervosas aferentes que levam a informação para 
centro vasomotor e cardiorrespiratório do bulbo, 
o qual responde pelo vago liberando acetilcolina!) 
= bradicardia reflexa vagal 
• então se tive vasoconstrição aumentando RVP 
pelo simpático, seus baroceptores vão agir 
com acetilcolina para compensar, dando os 
resultados observados no gráfico 
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Experimento com adrenalina em baixa quantidade: 
• adrenalina diminuindo RVP = porque está 
ativando beta 2 (ela está ativando alfa 1 também, 
mas os efeitos sobre beta 2 está predominando 
sobre alfa 1: ou seja, predomina a vasodilatação) 
• adrenalina elevando frequência cardíaca = porque 
ativou beta 1 (não terei bradicardia reflexa vagal 
porque não gerou aumento da RVP) 
• beta 2 tem preferência por dose baixa de 
adrenalina!! Ou seja, se tivesse usado uma 
quantidade maior de adrenalina no experimento, 
aí ação do alfa 1 poderia predominar em relação 
a a beta 2, gerando vasoconstrição, aumento da 
RVP e bradicardia reflexa vagal) 
 
 
 
Experimento com isoproterenol: 
• diminui muito a RVP, fazendo uma vasodilatação 
periférica bem considerável (até porque 
isoproterenol só age em receptores beta, e quem 
causava vasoconstrição era alfa 1) = então os 
baroceptores vão agir (de forma contrária a ideia 
da bradicardia) = se vasodilatação muito grande, 
os baroceptores vão detectar e levar a uma 
taquicardia reflexa 
• isso é um problema para medicamentos, que 
podem levar a uma taquicardia 
• atuou em beta 1 do cardíaco = elevou muito a FC 
• devido a grande vasodilatação, a pressão 
diastólica caiu 
• mas a pressão sistólica deu uma leve aumentada 
devido à elevação da FC 
 
 
 
Uso clínico de catecolaminas: 
• noradrenalina e adrenalina são usadas na clínica, 
mas a grande limitação do uso delas, além de 
efeitos colaterais, é a rápida degradação delas 
pela MAO e COMT, fora que não é possível 
administrar por via oral 
• e por isso precisou criar tantas drogas imitando-as 
 
Quando é usado clinicamente (limitado)? 
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• Reações de hipersensibilidade (anafilaxia) 
• Prolongar a ação dos anestésicos locais 
• Reverter parada cardíaca 
• Agente hemostático tópico (hemorragias) 
 
Uso endovenoso de doses altas (acidentais) 
• Hemorragia cerebral 
• Arritmias cardíacas(se tiver histórico de 
arritmia, pode piorar e muito) 
• Angina (pacientes com doença coronariana)