Farmacologia dos Antiparkinsonianos

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ANTIPARKINSONIANOS
Introdução - Doença de Parkinson
· Distúrbio neurodegenerativo de neurônios Dopaminérgicos na Substância Negra - localizada nos Gânglios da Base
· A disfunção acomete principalmente receptores D2 (inibitório)
· Sinais e sintomas
· Tremores
· Rigidez muscular
· Bradicinesia (lentidão ao iniciar e executar movimentos voluntários)
· Anormalidades de postura e de marcha
· Idosos ~65 anos
· Fisiopatologia: baixa atividade dopaminérgica na substância negra - alterações na motricidade voluntária
· Consequência: perda da inibição - é uma doença central 
· Diferença para síndrome parkinsoniana: a síndrome não tem relação com a substância negra
· Cursa com a perda do controle de movimentos voluntários
· Parkinsonismo secundário:
· Fármacos envolvidos: fenotiazínicos (acepromazina, levomepromazina, clorpromazina) e haloperidol
· Motivo: bloqueio dos receptores de dopamina no SNC --> sintomas de parkinsonismo
Farmacologia dos Antiparkinsonianos
Substituintes da dopamina
1. Levodopa + Carbidopa/ Benserazida
· Mecanismo de ação da Levodopa: atua como precursor da Dopamina na substância negra. Ela restabelece a neurotransmissão dopaminérgica no neoestriado, aumentando a síntese de dopamina nos neurônios ainda ativos na substância negra.
· Uso clínico:
· Início da doença (~2 anos): quando os neurônios não estão totalmente degenerados. Com a evolução da doença, não há mais neurônios para conversão de levodopa à dopamina. Sempre associado da Carbidopa ou Benserazida
· Levodopa sozinha: há muita perda no TGI e tecidos periféricos, sobrando pouco para ação no SNC
· Coadministração com Carbidopa:
· Potencializa o efeito, pois: 
Inibe a perda no TGI e diminui o metabolismo dos tecidos periféricos): aumenta biodisponibilidade para levodopa entrar no SNC 
· Diminui de 4 a 5 vezes a dose de Levodopa, o que diminui a gravidade dos efeitos adversos resultantes da dopamina formada na periferia
· Absorção e biotransformação da Levodopa
· Absorção rápida no Intestino delgado
· Possui meia-vida curta: 1-2h
· Flutuações no nível plasmático ==> gera flutuações motoras: fenômeno liga-desliga 
· Paciente perde subitamente a mobilidade normal e apresenta tremores, cãibras e imobilidade 
· Deve ser ingerida em jejum: proteínas interferem no transporte de levodopa ao SNC
· Efeitos adversos:
· Periféricos: anorexia, náusea, êmese; taquicardia e extrassístoles ventriculares (ação da dopamina no coração); hipotensão; midríase (ação adrenérgica na íris); 
· SNC: alucinações visuais e auditivas, discinesia (movimentos involuntários anormais) - hiperatividade de dopamina nos gânglios basais (são sintomas contrários à DP); alterações de humor, depressão, psicose e ansiedade
· Interações:
· Piridoxina (vitamina B6) aumenta a hidrólise periférica da levodopa e diminui sua eficácia.
· Fenelzina (inibidores da IMAO): CONTRAINDICADA - gera crise hipertensiva pelo aumento da produção de catecolaminas
· Pacientes cardíacos: monitorados - podem desenvolver arritmias - Leodopa agrava, provavelmente pelo aumento de catecolaminas centrais
· Antipsicóticos: CONTRAINDICADOS - bloqueio dos receptores da dopamina e aumentar os sintomas parkinsonianos
· Em baixas doses podem diminuir sintomas psicóticos induzidos pela levodopa
Inibidores da MAO B
2. Selegilina e Rasagilina
Selegilina
· Mecanismo de Ação: em baixas ou moderadas doses, inibe seletivamente a MAO B (responsável por metabolizar a dopamina)
· Em altas doses: Inibe MAO A
· Resultado da ação: aumenta os níveis de dopamina no cérebro, reduzindo o seu metabolismo 
· Relação com a Levodapa: quando coadministrada - aumenta ação da Levodopa e reduz a dose necessária para efeito
· Em altas doses e supra terapêuticas: perde a seletividade e aumenta o risco de hipertensão grave. NÃO PODE AUMENTAR A DOSE
· É biotransformada em metanfetamina e anfetamina: devido a ação estimulante pode causar insônia (indicado administrar a partir do meio da tarde)
Rasagilina
· É um inibidor irreversível e seletivo da MAO cerebral tipo B. Os fármacos usados na doença de Parkinson têm cinco vezes a potência da selegilina. Ao contrário da selegilina, a rasagilina não é biotransformada em anfetamina.
Inibidores da COMT 
3. Entacapona e Tolcapona
· Mecanismo de ação: inibem a COMT de forma seletiva e reversível. A inibição da COMT reduz a concentração de 3-O-metildopa (que compete com a Levodopa para ser transportada no SNC) no plasma, aumenta a captação central de levodopa e eleva as concentrações de dopamina no cérebro
· Características: 
· A Entacapona não é utilizada isoladamente
· São amplamente absorvidas pelo TGI, mesmo na presença de alimentos
· Efeitos adversos:
· Os mesmos da associação levodopa + carbidopa
· Diarreia, hipootensão postural, náusea, anorexia, discinesias, alucinações e distúrbios do sono 
Tolcapona
· Maior tempo de meia-vida
· Hepatotóxico: risco de hepatites fulminantes 
Agonistas do receptor da Dopamina
4. Bromocriptina - derivada do ergot
5. Apomorfina, pramipexol, ropinirol e rotigotina
· Mecanismo de ação: interage com o receptor de Dopamina (D2 predominante), Por terem essa ação direta sobre o receptor não necessitam ser metabolizados previamente para atuarem como a levodopa.
· Tempo de ação: mais longa que a Levodopa (bom para os que apresentam flutuações no uso de Levodopa)
· Vantagens: menor risco de discinesias e flutuações motoras 
· Bromocriptina, pramipexol e ropinirol:
· Eficazes para quem apresenta flutuações motoras com uso de Levodopa
· Ineficazes aos que são refratários à Levodopa
· Apomorfina
· Injetável
· Uso em estágios graves e avançados 
· Não usar com outros agonistas da dopamina - efeitos adversos graves
· Bromocriptina
· Derivado do Ergot: pode causar fibrose pulmonar e retroperitoneal 
· Pacientes com doença pulmonar prévia: não utilizar - escolher um não Ergot
· Ergot: É uma substância que se liga ao receptor dopaminérgico, mesmo sem ser dopamina 
· Indicação: quando o paciente possui bradicinesia e flutuação (liga-desliga) decorrente do mecanismo da levodopa 
· Efeitos adversos:
· Náusea, alucinações, insônia, tonturas, constipação e hipotensão ortostática estão entre seus efeitos adversos mais comuns, mas as discinesias são menos frequentes do que com levodopa.
Fármacos que aumentam a liberação de Dopamina
7. Amantadina
· Antiviral usado no tratamento de gripe
· Mecanismo de ação: gera maior liberação de dopamina, bloqueia receptores colinérgicos e inibe receptores NMDA de glutamato
· Tem menos efeitos adversos que a Levodopa, mas é menos eficaz e desenvolve tolerância mais fácil
· Efeitos adversos: Pode causar intranquilidade, agitação, confusão e alucinações e, em doses elevadas, pode induzir psicose tóxica aguda. Hipotensão ortostática, retenção urinária, edema periférico e boca seca 
Fármacos antimuscarínicos
8. Biperideno
· Outros: Benzotropina, Triexifenidil e Prociclidina
· Eficácia menor que a Levodopa
· São coadjuvantes no tratamento do Parkinson
· Mecanismo de ação: O bloqueio da transmissão colinérgica provoca efeitos similares aos do aumento da transmissão dopaminérgica, pois ajuda a corrigir o desequilíbrio na relação entre dopamina e Ach.
· Inibindo a atividade colinérgica, diminui-se a atividade do GABA na substância negra 
· Esses fármacos podem causar alterações do humor e provocar xerostomia, constipação e problemas visuais típicos dos bloqueadores muscarínicos. Eles interferem com o peristaltismo no trato gastrintestinal (TGI) e são contraindicados em pacientes com glaucoma, hiperplasia de próstata (piora retenção urinária) ou estenose pilórica (piora esvaziamento gástrico, pois induz peristaltismo)
· USADO COMO AUXILIAR JUNTO AO LEVODOPA 
EVELLYN VIEIRA BAGA DO NASCIMENTO | 5 SEMESTRE