Hormônios Pancreáticos e Fármacos Antidiabéticos

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41Hormônios pancreáticos 
e fármacos antidiabéticos
E S T U D O D E C A S O
Martha S. Nolte Kennedy, MD, e 
Umesh Masharani, MBBS, MRCP (UK)
Uma mulher hispânica de 56 anos de idade procura um 
médico com queixas de fadiga, aumento da sede, micção 
frequente e intolerância ao exercício com falta de ar, com 
muitos meses de duração. Ela não procura assistência mé-
dica regular e não tem conhecimento de nenhum problema 
clínico. A história familiar é signifi cativa pela ocorrência 
de obesidade, diabetes, pressão arterial elevada e doença 
arterial coronariana em ambos os pais e vários irmãos. Não 
utiliza nenhuma medicação. Cinco de seus seis fi lhos nas-
ceram com peso acima de 4 kg. O exame físico revela IMC 
(índice de massa corporal) de 34, pressão arterial de 150/90 
mmHg e evidências de neuropatia periférica discreta. Os 
exames laboratoriais revelam um nível de glicemia alea-
tório de 261 mg/dL, confi rmado com a determinação da 
glicose plasmática em jejum de 192 mg/dL. O painel de 
lipídeos em jejum revela colesterol total de 264 mg/dL, tri-
glicerídeos de 255 mg/dL, lipoproteínas de alta densidade 
de 43 mg/dL e de baixa densidade de 170 mg/dL. Que tipo 
de diabetes essa mulher tem? Que outras avaliações devem 
ser obtidas? Como você trataria esse caso de diabetes?
 � O PÂNCREAS ENDÓCRINO 
No indivíduo adulto, o pâncreas endócrino consiste em apro-
ximadamente um milhão de ilhotas de Langerhans distribuí-
das por toda a glândula. No interior das ilhotas, existem pelo 
menos cinco tipos de células produtoras de hormônios (Tabela 
41-1). Os produtos hormonais incluem a insulina, o hormônio 
anabólico e de armazenamento do organismo; o polipeptídeo 
amiloide das ilhotas (IAPP ou amilina), que modula o apetite, 
o esvaziamento gástrico e a secreção de glucagon e insulina; o 
glucagon, o fator hiperglicemiante que mobiliza as reservas de 
glicogênio; a somatostatina, um inibidor universal das células 
secretoras; o peptídeo pancreático, uma pequena proteína que 
facilita os processos digestivos por um mecanismo que ainda 
não está bem esclarecido; e a grelina, um peptídeo que aumenta 
a liberação do hormônio de crescimento da hipófise. 
O diabetes melito é definido por níveis elevados de glice-
mia associados a uma secreção pancreática de insulina inade-
quada ou ausente, com ou sem comprometimento concomi-
tante da ação da insulina. Na atualidade, os estados mórbidos 
subjacentes ao diagnóstico de diabetes melito são classificados 
em quatro categorias: diabetes melito tipo 1, tipo 2, outros 
tipos e diabetes melito gestacional. 
C A P Í T U L O 
Diabetes melito tipo 1
O diabetes tipo 1 caracteriza-se basicamente pela destruição 
seletiva das células beta (células B) e por deficiência grave ou 
absoluta de insulina. O diabetes tipo 1 é ainda subdividido em 
causas imune (tipo 1a) e idiopática (tipo 1b). A forma imune 
representa a forma mais comum de diabetes tipo 1. Embora os 
pacientes tenham, em sua maioria, menos de 30 anos por oca-
sião do diagnóstico, o início da doença pode ocorrer em qual-
quer idade. O diabetes tipo 1 é encontrado em todos os grupos 
étnicos, porém a sua maior incidência é observada em pessoas 
da Europa setentrional e da Sardenha. A suscetibilidade pare-
ce envolver uma ligação genética multifatorial, porém apenas 
10 a 15% dos pacientes apresentam história familiar positiva. 
Os pacientes com diabetes tipo 1 apresentam, em sua maioria, 
um ou mais anticorpos circulantes contra a ácido glutâmico 
descarboxilase 65 (GAD 65), autoanticorpo anti-insulina, tiro-
sina fosfatase IA2 (ICA 512) e transportador de zinco 8 (ZnT8), 
por ocasião do diagnóstico. Esses anticorpos facilitam o diag-
nóstico de diabetes tipo 1a e, também, podem ser usados para 
rastreamento de familiares com risco de desenvolver a doença. 
Nos indivíduos com diabetes tipo 1, a terapia de reposição 
com insulina é necessária para manutenção da vida. A insulina 
farmacológica é administrada por injeção no tecido subcutâneo, 
724 SEÇÃO VII Fármacos endócrinos
utilizando-se um dispositivo de injeção manual ou uma bom-
ba de insulina que infunde continuamente insulina sob a pele. 
A interrupção da terapia de reposição com insulina pode com-
portar risco de vida e resultar em cetoacidose diabética ou 
morte. A cetoacidose diabética é causada pela presença insu-
ficiente ou ausência de insulina, resultando da liberação ex-
cessiva de ácidos graxos, com formação subsequente de níveis 
tóxicos de cetoácidos.
Alguns pacientes com diabetes tipo 1 apresentam um pro-
cesso autoimune mais indolente e, inicialmente, mantém um 
grau suficiente de função das células beta para evitar a cetose. 
Podem ser tratados inicialmente com agentes hipoglicemiantes 
orais; todavia, em seguida, necessitam de insulina com o declínio 
da função das células beta. Estudos de anticorpos em pacientes 
da Europa Setentrional indicam que até 10 a 15% dos pacientes 
“tipo 2” podem na verdade apresentar essa forma mais leve de 
diabetes tipo 1 (diabetes autoimune latente do adulto; DALA). 
Diabetes melito tipo 2
O diabetes tipo 2 caracteriza-se por resistência dos tecidos à 
ação da insulina, com deficiência relativa na secreção do hor-
mônio. O indivíduo pode apresentar maior resistência ou maior 
deficiência de células beta, e as anormalidades podem ser dis-
cretas ou graves. Embora a insulina seja produzida pelas células 
beta nesses pacientes, o hormônio é inadequado para superar a 
resistência, e ocorre elevação do nível de glicemia. O compro-
metimento da ação da insulina também afeta o metabolismo 
dos lipídeos, resultando em aumento do fluxo de ácidos graxos 
livres e do nível de triglicerídeo e, de modo recíproco, em bai-
xos níveis de lipoproteínas de alta densidade (HDL).
Os indivíduos portadores de diabetes tipo 2 talvez não ne-
cessitem de insulina para sobreviver; entretanto, 30% ou mais 
beneficiam-se da insulinoterapia para controlar a glicemia. Em-
bora pacientes com diabetes tipo 2 normalmente não desenvol-
vam cetose, pode ocorrer cetoacidose em situações de estresse, 
como infecção ou uso de medicações que aumentam a resistên-
cia, por exemplo, corticosteroides. Nos indivíduos com diabe-
tes tipo 2 sem tratamento ou controlado de modo inadequado, 
a desidratação pode levar a uma condição potencialmente fatal, 
denominada coma hiperosmolar não cetótico. Nessa condi-
ção, o nível de glicemia alcança de 6 a 20 vezes os valores de 
referência, e o indivíduo apresenta alteração do estado mental 
ou perda da consciência. Essa condição exige assistência médica 
urgente e reidratação.
Outros tipos específicos de diabetes melito
A designação “outro” refere-se a múltiplas outras causas espe-
cíficas de elevação da glicemia: pancreatectomia, pancreatite, 
doenças não pancreáticas, terapia farmacológica, etc. Para uma 
lista detalhada, o leitor deve consultar a referência Expert Com-
mittee, 2003.
Diabetes melito gestational (DMG)
O DMG é definido como qualquer anormalidade dos níveis 
de glicose observada pela primeira vez durante a gravidez. Nos 
Estados Unidos, o DMG é diagnosticado em cerca de 7% de to-
das as gestações. Durante a gravidez, a placenta e os hormônios 
placentários criam uma resistência à insulina, que se torna mais 
pronunciada no último trimestre. Recomenda-se uma avalia-
ção do risco de DM por ocasião da primeira visita pré-natal. 
As mulheres de alto risco devem ser imediatamente submeti-
das à triagem. Nas mulheres que correm menor risco, a triagem 
pode ser adiada até as semanas 24 a 28 da gestação.
 � INSULINA
Química
A insulina é uma pequena proteína com peso molecular de 
5.808 nos seres humanos. Contém 51 aminoácidos dispostos 
em duas cadeias (A e B) unidas por pontes de dissulfeto; existem 
TABELA 41-1 Células das ilhotas pancreáticas e seus 
produtos secretores
Tipos de 
células1
Porcentagem aproximada 
de massa das ilhotas
Produtos 
secretores
Célula alfa (A) 20 Glucagon, 
proglucagon
Célula beta (B) 75 Insulina, peptídeo C, 
proinsulina, amilina
Célula delta(D) 3-5 Somatostatina
Célula épsilon < 1 Grelina
1No interior dos lóbulos pancreáticos ricos em polipeptídeos das ilhotas do adulto, 
localizadas apenas na porção posterior da cabeça do pâncreas humanos, as células 
secretoras de glucagon são escassas (< 0,5%), já as células F compreendem até 80% 
das células. 
Cadeia A
Cadeia B
Peptídeo C
20
10 21
10
1
1 3 30
31
32
2928
S
S S
S
S S
FIGURA 41-1 Estrutura da proinsulina humana (peptídeo C mais cadeias A e B) e da insulina. A insulina é mostrada na forma de cadeias pep-
tídicas sombreadas (cor de laranja), A e B. As diferenças nas cadeias A e B e as modificações de aminoácidos para os análogos da insulina de ação 
rápida (asparte, lispro e glulisina) e os análogos de insulina de ação longa (glargina e detemir) são discutidas no texto. (Adaptada, com autorização, de 
Gardner DG, Shoback D [editores]: Greenspan’s Basic & Clinical Endocrinology, 9th ed. McGraw-Hill, 2011. Copyright © The McGraw-Hill Companies, Inc.)
CAPÍTULO 41 Hormônios pancreáticos e fármacos antidiabéticos 725
diferenças nos aminoácidos de ambas as cadeias de acordo com 
a espécie. A proinsulina, uma longa molécula proteica de ca-
deia simples, é processada no interior do aparelho de Golgi das 
células beta e armazenada em grânulos, onde é hidrolisada em 
insulina e em um segmento de conexão residual denominado 
peptídeo C, por meio de remoção de quatro aminoácidos (Fi-
gura 41-1).
A insulina e o peptídeo C são secretados em quantidades 
equimolares em resposta a todos os secretagogos de insuli-
na; ocorre também liberação de uma pequena quantidade 
de proinsulina não processada ou parcialmente hidrolisada. 
Enquanto a proinsulina exibe alguma ação hipoglicemiante 
discreta, o peptídeo C não desempenha nenhuma função fi-
siológica conhecida. Os grânulos no interior das células beta 
armazenam a insulina nas formas de cristais que consistem em 
dois átomos de zinco e seis moléculas de insulina. O pâncreas 
humano contém até 8 mg de insulina, representando cerca de 
200 unidades biológicas. Originalmente, a unidade era defi-
nida com base na atividade hipoglicemiante da insulina em 
coelhos. Com o aprimoramento das técnicas de purificação, a 
unidade é hoje definida com base no peso, e os padrões atuais 
de insulina utilizados para fins de dosagem contêm 28 unida-
des por miligrama.
Secreção da insulina
A insulina é liberada das células beta do pâncreas em baixa taxa 
no estado basal e em uma taxa estimulada muito mais alta em 
resposta a uma variedade de estímulos, em particular a glicose. 
São também conhecidos outros estimulantes, como outros açú-
cares (p. ex., manose), aminoácidos (particularmente aminoáci-
dos gliconeogênicos, p. ex., leucina, arginina), hormônios como 
o polipeptídeo 1 semelhante ao glucagon (GLP-1), polipeptídeo 
insulinotrópico dependente de glicose (GIP), glucagon, cole-
cistocinina, altas concentrações de ácidos graxos e atividade 
simpática β-adrenérgica. Os fármacos estimulantes incluem as 
sulfonilureias, meglitinida e nateglinida, isoproterenol e acetil-
colina. Os sinais inibitórios consistem em hormônios, inclusive 
a própria insulina e leptina, atividade simpática α-adrenérgica, 
elevação crônica da glicose e baixas concentrações de ácidos 
graxos. Os fármacos inibitórios incluem diazóxido, fenitoína, 
vimblastina e colchicina.
A Figura 41-2 fornece um diagrama do mecanismo de libe-
ração estimulada da insulina. Conforme ilustrado, a hiperglice-
mia resulta em aumento dos níveis intracelulares de ATP, que 
fecham os canais de potássio dependentes de ATP. A diminui-
ção do efluxo de potássio resulta de despolarização da célula 
beta e abertura dos canais de cálcio regulados por voltagem. 
O consequente aumento do cálcio intracelular desencadeia a 
secreção do hormônio. O grupo de fármacos secretagogos da 
insulina (sulfonilureias, meglitinidas e d-fenilalanina) explora 
certos aspectos desse mecanismo. 
Degradação da insulina
O fígado e os rins são os dois principais órgãos que removem 
a insulina da circulação. Em geral, o fígado depura cerca de 
60% da insulina circulante liberada pelo pâncreas, em virtude 
de sua localização como sítio terminal do fluxo sanguíneo da 
veia porta, ao passo que os rins removem 35 a 40% do hormô-
nio endógeno. Entretanto, em diabéticos tratados com insulina, 
que recebem injeções subcutâneas do hormônio, essa relação é 
invertida, de modo que até 60% da insulina exógena são depu-
rados pelo rim, já o fígado não remove mais do que 30 a 40%. 
A meia-vida da insulina circulante é de 3 a 5 minutos.
Insulina circulante
São encontrados níveis basais séricos de insulina de 5 a 15 µU/mL 
(30 a 90 pmol/L) nos indivíduos normais, com elevação máxima 
para 60 a 90 µU/mL (360 a 540 pmol/L) durante as refeições.
+–
–
Insulina
Insulina
Exocitose
Glicose
Transportador
de glicose
Metabolismo
GLUT2
ATP
Canal de K+ Sulfonilureias
(bloqueio,
despolarização)
Canal de Ca2+
(a despolarização
abre o canal)
Ca2+Ca2+
K+(Fechamento
do canal,
despolarização
da célula)
FIGURA 41-2 Modelo de controle da liberação de insulina da célula beta do pâncreas pela glicose e pelas sulfonilureias. Na célula em repouso 
com níveis normais (baixos) de ATP, o potássio sofre difusão ao longo de seu gradiente de concentração através dos canais de potássio regulados 
pelo ATP, mantendo o potencial intracelular em um nível negativo totalmente polarizado. A liberação da insulina é mínima. Se houver elevação dos 
níveis de glicose, a produção de ATP aumenta, ocorre fechamento dos canais de potássio, e as células sofrem despolarização. Conforme observado 
no músculo e no nervo, os canais de cálcio regulados por voltagem abrem-se em resposta à despolarização, possibilitando a entrada de mais cálcio 
dentro da célula. O aumento de cálcio intracelular resulta em secreção aumentada de insulina. Os secretagogos da insulina fecham os canais de 
potássio dependentes de ATP, com consequente despolarização da membrana e aumento da liberação de insulina por meio do mesmo mecanismo.
726 SEÇÃO VII Fármacos endócrinos
Receptor de insulina
Após a sua entrada na circulação, a insulina sofre difusão nos 
tecidos, onde se liga a receptores especializados presentes nas 
membranas da maioria dos tecidos. As respostas biológicas 
promovidas por esses complexos de insulina-receptor foram 
identificadas nos tecidos-alvo primários que regulam o meta-
bolismo energético, isto é, no fígado, no músculo e no tecido 
adiposo. Os receptores ligam-se à insulina com alta especifici-
dade e afinidade, em quantidades da ordem de picomolares. O 
receptor de insulina integral consiste em dois heterodímeros 
ligados de modo covalente, contendo, cada um deles, uma su-
bunidade α, que é totalmente extracelular e que constitui o sítio 
de reconhecimento, e uma subunidade β, que se estende pela 
membrana (Figura 41-3). A subunidade β contém uma tirosi-
na-cinase. A ligação de uma molécula de insulina às subuni-
dades α na superfície externa da célula ativa o receptor e, por 
meio de uma mudança de conformação, determina a estreita 
aproximação das alças catalíticas das subunidades β citoplas-
máticas opostas. Esse processo facilita a fosforilação mútua de 
resíduos de tirosina nas subunidades β e a atividade da tirosina-
-cinase dirigida às proteínas citoplasmáticas.
As primeiras proteínas a serem fosforiladas pelas tirosinas-
-cinase ativadas do receptor incluem as de atracagem, os substra-
tos do receptor de insulina (IRS). Após a fosforilação da tirosina 
em vários sítios críticos, as moléculas de IRS ligam-se a outras 
cinases ativas envolvidas no metabolismo energético – particu-
larmente a fosfatidilinositol-3-cinase – resultando em mais fos-
forilações. De modo alternativo, podem estimular uma via mi-
togênica e ligar-se a uma proteína adaptadora, como a proteína 
de ligação do receptor de fatores de crescimento 2, que traduz 
o sinal da insulina em um fator de liberação de nucleotídeo de 
guanina, que finalmente ativa a proteína de ligaçãodo GTP, Ras, 
e o sistema de proteínas-cinase ativadas por mitógenos (MAPK). 
As tirosinas-cinase particulares fosforiladas por IRS apresentam 
especificidade de ligação a moléculas distais, com base em suas 
sequências de 4 a 5 aminoácidos circundantes ou modelos que 
reconhecem domínios específicos de homologia Src 2 (SH2) na 
outra proteína. Essa rede de fosforilações dentro da célula repre-
senta o segundo mensageiro da insulina e resulta em múltiplos 
efeitos, inclusive translocação de transportadores da glicose (par-
ticularmente GLUT4, Tabela 41-2) para a membrana celular, 
com consequente aumento da captação de glicose, aumento da 
atividade da glicogênio-sintase e da formação de glicogênio, múl-
tiplos efeitos sobre a síntese de proteína, lipólise e lipogênese, e 
a ativação de fatores de transcrição, que aumentam a síntese de 
DNA e o crescimento e a divisão das células.
Vários agentes hormonais (p. ex., glicocorticoides) dimi-
nuem a afinidade dos receptores de insulina pelo hormônio; o 
Receptor
Domínio
da tirosina-
-cinase
Via da
fosfatidilinositol-
3-cinase
Via da MAP
cinase
ATP
Subunidades
β
P
P
ADP
Tyr – P
IRS
Tyr
IRS
Subunidades
α
Molécula de
insulina
Extracelular
Citoplasma
+ +
FIGURA 41-3 Diagrama esquemático do heterodímero do recep-
tor de insulina no estado ativado. IRS, substrato do receptor de insu-
lina; MAP, proteína ativada por mitógeno; P, fosfato; Tyr, tirosina.
TABELA 41-2 Transportadores da glicose
Transportador Tecidos Km da glicose (mmol/L) Função
GLUT1 Todos os tecidos, particularmente os 
eritrócitos e o cérebro
1-2 Captação basal de glicose; transporte através da 
barreira hematencefálica
GLUT2 Células beta do pâncreas; fígado; rins; 
intestino
15-20 Regulação da liberação de insulina, outros aspectos 
da homeostasia da glicose
GLUT3 Cérebro, placenta < 1 Captação em neurônios, outros tecidos
GLUT4 Músculo, tecido adiposo ≈ 5 Captação da glicose mediada pela insulina
GLUT5 Intestino, rim 1-2 Absorção da frutose
hormônio do crescimento em excesso aumenta um pouco essa 
afinidade. A fosforilação aberrante da serina e da treonina das 
subunidades β do receptor de insulina ou das moléculas de IRS 
pode resultar em resistência à insulina e infrarregulação do re-
ceptor funcional.
Efeitos da insulina sobre seus alvos
A insulina promove o armazenamento de gordura e de glicose (am-
bas fontes de energia) no interior das células-alvo especializadas 
CAPÍTULO 41 Hormônios pancreáticos e fármacos antidiabéticos 727
(Figura 41-4) e influencia o crescimento celular e as funções meta-
bólicas de uma ampla variedade de tecidos (Tabela 41-3).
Característica das preparações de insulina 
disponíveis
As preparações de insulina comerciais diferem em diversos 
aspectos, como diferenças nas técnicas de produção por DNA 
recombinante, sequência de aminoácidos, concentração, solu-
bilidade e tempo de início e duração de sua ação biológica.
A. Principais tipos e duração de ação das 
preparações de insulina
Há quatro tipos principais de insulina injetáveis: (1) de ação 
rápida, com início muito rápido e curta duração; (2) de ação 
curta, com rápido início de ação; (3) de ação intermediária; e 
(4) de ação longa, com início lento (Figura 41-5, Tabela 41-4). 
As insulinas de ação rápida e de ação curta injetáveis são apre-
sentadas na forma de soluções transparentes em pH neutro e 
contêm pequenas quantidades de zinco para melhorar a sua 
estabilidade e o prazo de validade. As insulinas NPH de ação 
intermediária injetáveis foram modificadas para se obter uma 
ação prolongada e são apresentadas na forma de suspensão tur-
va em pH neutro, com protamina em tampão de fosfato (in-
sulina com protamina neutra Hagedorn [NPH]). A insulina 
glargina e a detemir são solúveis e transparentes de ação longa.
A meta da insulinoterapia por via subcutânea consiste em 
reproduzir a secreção fisiológica normal de insulina e repor a 
insulina basal (noturna, em jejum e entre as refeições), bem 
como a insulina em bolo ou prandial (durante as refeições). 
Uma reprodução exata do perfil normal de glicemia não é tec-
nicamente possível, em razão das limitações inerentes na admi-
nistração subcutânea de insulina. Em geral, os esquemas atuais 
usam análogos de insulina, em virtude de sua ação mais previsí-
vel. A terapia intensiva (“controle rigoroso”) procura restaurar 
os valores de glicemia a valores quase normais durante o dia e, 
ao mesmo tempo, minimizar o risco de hipoglicemia.
Os esquemas intensivos envolvendo injeções diárias múl-
tiplas (IDM) utilizam análogos da insulina de ação longa para 
proporcionar uma cobertura basal, ao passo que os análogos 
de insulina de ação rápida suprem as necessidades nas horas 
das refeições. Essas últimas insulinas são administradas como 
doses suplementares para corrigir a hiperglicemia transitória. 
O esquema mais aprimorado de insulina administra análo-
gos de insulina de ação rápida por meio de um dispositivo de 
infusão contínua por via subcutânea. A terapia convencional 
consiste em injeções de misturas de insulinas de ação rápida ou 
curta e de ação intermediária em doses fracionadas.
1. Insulina de ação rápida – Dispõe-se, comercialmente, de 
três análogos de insulina de ação rápida injetáveis – insulina 
lispro, insulina asparte e insulina glulisina. As insulinas de 
ação rápida permitem uma reposição prandial mais fisiológica 
de insulina, em virtude de seu rápido início de ação e ação má-
xima precoce, que simulam melhor a secreção prandial normal 
de insulina endógena do que a insulina regular. Além disso, têm 
o benefício adicional de permitir a administração de insulina 
imediatamente antes da refeição, sem sacrificar o controle da 
glicose. Sua ação raramente passa de 4 a 5 horas, o que dimi-
nui o risco de hipoglicemia pós-prandial. As insulinas de ação 
rápida injetáveis exibem a menor variabilidade de absorção 
(cerca de 5%) de todas as insulinas comerciais disponíveis (em 
comparação com 25% para a insulina regular e de 25 a mais de 
50% para as formulações do análogo de ação longa e insulina 
Pâncreas
Nervo vago
Gordura
Fígado
Músculo
Intestino
+
+
Substrato
Insulina
Hormônios
beta-citotrópicos
FIGURA 41-4 A insulina promove a síntese (a partir de nutrientes 
circulantes) e o armazenamento de glicogênio, triglicerídeos e pro-
teínas em seus principais tecidos-alvo: o fígado, o tecido adiposo e o 
músculo. A liberação de insulina pelo pâncreas é estimulada por níveis 
aumentados de insulina, incretina e estimulação nervosa vagal e outros 
fatores (ver o texto).
TABELA 41-3 Efeitos endócrinos da insulina
Efeito sobre o fígado:
Reversão das características catabólicas da deficiência de insulina
Inibe a glicogenólise
Inibe a conversão dos ácidos graxos e aminoácidos em cetoácidos
Inibe a conversão dos aminoácidos em glicose
Ação anabólica
Promove o armazenamento da glicose na forma de glicogênio 
(induz a glicocinase e a glicogênio-sintase, inibe a fosforilase)
Aumenta a síntese de triglicerídeos e a formação de 
lipoproteínas de densidade muito baixa
Efeitos sobre o músculo:
Aumento da síntese de proteínas
Aumenta o transporte de aminoácidos
Aumenta a síntese ribossômica de proteínas
Aumento da síntese de glicogênio
Aumenta o transporte de glicose
Induz a glicogênio-sintase e inibe a fosforilase
Efeitos sobre o tecido adiposo:
Aumento do armazenamento de triglicerídeos
A lipoproteína lipase é induzida e ativada pela insulina, 
hidrolisando triglicerídeos a partir de lipoproteínas
O transporte de glicose para dentro da célula fornece fosfato de 
glicerol, possibilitando a esterificação de ácidos graxos supridos 
pelo transporte de lipoproteínas
A lipase intracelular é inibida pela insulina
728 SEÇÃO VII Fármacos endócrinos
intermediária, respectivamente). Elas constituem as insulinas 
preferidas para uso em dispositivos de infusão contínua de in-
sulina subcutânea.
A insulina lispro, o primeiro análogo de insulina monomé-
rica comercializado, é produzida por tecnologiarecombinante, 
em que dois aminoácidos situados próximo da extremidade 
carboxiterminal da cadeia B tiveram a sua posição invertida: a 
prolina na posição B28 passou para a posição B29, ao passo que 
a lisina na posição B29 foi deslocada para a posição B28 (Figu-
ra 41-1). A inversão desses dois aminoácidos não interfere de 
modo algum na ligação da lispro ao receptor de insulina, na sua 
meia-vida circulante ou na sua imunogenicidade, que se asse-
melham às da insulina regular humana. Todavia, a vantagem 
desse análogo reside na sua tendência muito baixa – em contras-
te com a insulina humana – de se autoassociar de modo antipa-
ralelo, formando dímeros. Para aumentar o prazo de validade 
da insulina em frascos, a lispro é estabilizada em hexâmeros, por 
um conservante de cresol. Quando injetada por via subcutânea, 
a lispro dissocia-se com rapidez em monômeros e sofre rápi-
da absorção, com início de ação em 5 a 15 minutos e atividade 
máxima em apenas 1 hora. O tempo levado para exercer a ação 
máxima é relativamente constante, não dependendo da dose.
8
7
6
5
4
3
2
1
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24
Tempo (h)
Ta
xa
 d
e 
in
fu
sã
o 
de
 g
lic
os
e 
(m
g/
kg
/m
in
) Lispro, asparte, glulisina
Regular
NPH
GlarginaDetemir
FIGURA 41-5 Extensão e duração de ação de vários tipos de insulina, conforme indicado pelas taxas de infusão de glicose (mg/kg/min) ne-
cessárias para se manter uma concentração constante de glicose. As ações duram o indicado para uma dose média de 0,2 a 0,3 U/kg. A duração 
da insulina regular e da NPH aumenta consideravelmente quando se aumenta a dose.
TABELA 41-4 Algumas preparações de insulina disponíveis nos Estados Unidos1
Preparação Espécie de origem Concentração
Insulinas de ação rápida
Insulina lispro, Humalog (Lilly) Análoga humana 100 U
Insulina asparte, Novolog (Novo Nordisk) Análoga humana 100 U
Insulina glulisina, Apidra (Aventis) Análoga humana 100 U
Insulinas de ação curta
Regular Novolin R (Novo Nordisk) Humana 100 U
Regular Humulin R (Lilly) Humana 100 U, 500 U
Insulinas de ação intermediária
NPH Humulin N (Lilly) Humana 100 U
NPH Novolin N (Novo Nordisk) Humana 100 U
Insulinas pré-misturadas
Novolin 70 NPH/30 regular (Novo Nordisk) Humana 100 U
Humulin 70 NPH/30 regular (Lilly) Humana 100 U
75/25 NPL Lispro (Lilly) Análoga humana 100 U
70/30 NPA, Asparte (Novo Nordisk) Análoga humana 100 U
Insulinas de ação longa
Insulina detemir, Levemir (Novo Nordisk) Análoga humana 100 U
Insulina glargina, Lantus (Aventis/Hoechst Marion Roussiel) Análoga humana 100 U
1Esses agentes (à exceção da lispro, da asparte, da detemir, da glargina, da glulisina e da Humulin regular 500U) estão disponíveis sem prescrição. Todas as insulinas são 
atualmente produzidas por tecnologia recombinante; devem ser refrigeradas e levadas à temperatura ambiente imediatamente antes de sua injeção.
NPL, protamina lispro neutra; NPA, protamina asparte neutra.
CAPÍTULO 41 Hormônios pancreáticos e fármacos antidiabéticos 729
A insulina asparte foi criada pela substituição da prolina na 
posição B28 por um ácido aspártico de carga negativa (Figura 
41-1). Essa modificação reduz a interação normal entre monô-
meros de ProB28 e GlyB23, inibindo, assim, a autoagregação da 
insulina. Sua absorção e perfil de atividade assemelham-se aos 
da lispro; além disso, exibe maior reprodutibilidade do que a 
insulina regular, porém apresenta propriedades de ligação, ca-
racterísticas de atividade e mitogenicidade semelhantes às da 
insulina regular, além de uma imunogenicidade equivalente.
A glulisina é formulada pela substituição da asparagina por 
lisina na posição B3 e de lisina pelo ácido glutâmico na posição 
B29. Sua absorção, ação e características imunológicas asseme-
lham-se àquelas de outras insulinas de ação rápida injetáveis. 
Após a interação de altas doses de glulisina com o receptor de 
insulina, observam-se diferenças distais na ativação da via IRS2 
em comparação com a insulina humana. A importância clínica 
dessas diferenças não está bem esclarecida.
2. Insulina de ação curta – A insulina regular é uma insulina 
zíncica cristalina solúvel, de ação curta, atualmente obtida por 
técnicas de DNA recombinante para produzir uma molécu-
la idêntica à da insulina humana. Seu efeito aparece dentro de 
30 minutos após injeção subcutânea, atinge um pico entre 2 e 3 
horas e, em geral, dura 5 a 8 horas. Em altas concentrações, por 
exemplo, no frasco, as moléculas de insulina regular sofrem auto-
agregação antiparalela, formando dímeros que se estabilizam ao 
redor de íons de zinco, produzindo hexâmeros de insulina. A na-
tureza hexamérica da insulina regular determina um início tardio 
de ação e prolonga o tempo levado para alcançar a ação máxima. 
Após uma injeção subcutânea, os hexâmeros de insulina são de-
masiado grandes e volumosos para que sejam transportados pelo 
endotélio vascular até a corrente sanguínea. À medida que a insu-
lina de depósito é diluída pelo líquido intersticial, e a concentra-
ção começa a diminuir, os hexâmeros sofrem decomposição em 
dímeros e, por fim, em monômeros. Esse processo resulta em três 
taxas de absorção da insulina injetada, com captação mais rápida 
da fase monomérica final a partir do local de injeção.
A consequência clínica, quando a insulina regular é admi-
nistrada nas horas das refeições, consiste em uma elevação mais 
rápida do nível de glicemia do que de insulina, com consequen-
te hiperglicemia pós-prandial precoce e risco aumentado de gli-
cemia pós-prandial tardia. Por conseguinte, a insulina regular 
deve ser injetada 30 a 45 minutos ou mais antes das refeições 
para minimizar o desequilíbrio. A exemplo de todas as formu-
lações de insulina mais antigas, tanto a duração de ação como o 
tempo de início e a intensidade de ação máxima aumentam com 
o tamanho da dose. Do ponto de vista clínico, isso representa 
um problema crítico, visto que a farmacocinética e a farmaco-
dinâmica de pequenas doses de insulina regular e insulina NPH 
diferem muito daquelas de grandes doses. A absorção tardia, a 
duração da ação dependente da dose e a variabilidade de absor-
ção (cerca de 25%) da insulina humana regular com frequência 
resultam em um desequilíbrio entre a disponibilidade de insu-
lina e sua necessidade, de modo que o seu uso está diminuindo.
Todavia, a insulina solúvel regular de ação curta constitui o 
único tipo de insulina passível de administração por via intra-
venosa, visto que a diluição determina a dissociação imediata 
da insulina hexamérica em seus monômeros. Mostra-se parti-
cularmente útil na terapia intravenosa no tratamento da ceto-
acidose diabética, bem como em casos nos quais a necessidade 
de insulina modifica-se rapidamente, como após cirurgia ou 
durante infecções agudas.
3. Insulinas de ação intermediária e de ação longa
a. Insulina NPH (protamina neutra Hagedorn ou isófana) – A 
insulina NPH tem ação intermediária, com absorção e início de 
ação retardados pela combinação de quantidades apropriadas 
de insulina e protamina, de modo que nenhum dos componen-
tes está presente em uma forma não complexada (“isófana”). 
Após injeção subcutânea, as enzimas teciduais proteolíticas de-
gradam a protamina, possibilitando sua absorção. A insulina 
NPH tem início de ação de cerca de 2 a 5 horas e duração de 
4 a 12 horas (Figura 41-5); em geral, é misturada com insulina 
regular, lispro, asparte ou glulisina e administrada 2 a 4 vezes ao 
dia para reposição do hormônio. A dose regula o perfil de ação; 
especificamente, pequenas doses apresentam picos mais baixos 
e mais precoces e curta duração, observando-se o inverso com 
o uso de grandes doses. A ação da insulina NPH é imprevisível, 
e a variabilidade de absorção é de mais de 50%. O uso clínico 
da NPH está declinando, em virtude de sua farmacocinética ad-
versa combinada com a disponibilidade de análogos de insulina 
de ação longa que apresentam ação mais previsível e fisiológica.
b. Insulina glargina – Aglargina é um análogo de insulina de 
ação longa, solúvel e “sem pico” (i.e., exibe um amplo platô de 
concentração plasmática). Esse produto foi desenvolvido para 
proporcionar uma produção de insulina basal reproduzível e 
conveniente. A fixação de duas moléculas de arginina à extremi-
dade carboxiterminal da cadeia B e a substituição da asparagina 
por glicina na posição A21 criaram um análogo que é solúvel em 
solução ácida, mas que precipita no pH mais neutro do corpo 
após injeção subcutânea. As moléculas individuais de insulina 
dissolvem-se lentamente do depósito cristalino e produzem bai-
xos níveis contínuos de insulina circulante. A glargina apresenta 
início de ação lento (1 a 1,5 hora) e alcança um efeito máximo 
depois de 4 a 6 horas. Essa atividade máxima é mantida por 11 a 
24 horas ou mais. Em geral, a glargina é administrada uma vez 
ao dia; todavia, alguns indivíduos muito sensíveis à insulina ou 
resistentes a ela beneficiam-se de doses fracionadas (2 vezes ao 
dia). Para manter a solubilidade, a formulação é extremamente 
ácida (pH de 4), e a glargina não deve ser misturada com outra 
insulina. É preciso utilizar seringas separadas para minimizar o 
risco de contaminação e perda subsequente da eficácia. O pa-
drão de absorção da glargina parece não depender do local ana-
tômico de injeção, e esse fármaco está associado a menor imu-
nogenicidade do que a insulina humana em estudos realizados 
em animais. A interação da glargina com o receptor de insulina 
assemelha-se ao da insulina nativa e não apresenta nenhum au-
mento de atividade mitogênica in vitro. Sua ligação é 6 a 7 vezes 
maior do que a da insulina nativa ao receptor do fator de cres-
cimento semelhante à insulina 1 (IGF-1), porém o significado 
clínico disso ainda não está bem esclarecido.
c. Insulina detemir – Trata-se do análogo de insulina de ação 
longa mais recentemente desenvolvido. A treonina terminal é 
suprimida da posição B30, e o ácido mirístico (cadeia de ácidos 
graxos C-14) é fixado à lisina na posição B29 terminal. Essas 
modificações prolongam a disponibilidade do análogo injeta-
do, aumentando tanto a autoagregação no tecido subcutâneo 
como a ligação reversível à albumina. A detemir é a que tem o 
efeito mais reproduzível entre as insulinas de ação intermediá-
ria e de ação longa, e o seu uso está associado ao menor grau de 
hipoglicemia do que a NPH. A detemir tem um início de ação 
dependente da dose de 1 a 2 horas, com duração de ação de 
mais de 12 horas. É administrada duas vezes ao dia para obten-
ção de um nível basal uniforme de insulina.
730 SEÇÃO VII Fármacos endócrinos
4. Misturas de insulinas – Como as insulinas NPH de ação 
intermediária necessitam de várias horas para alcançar níveis 
terapêuticos adequados, seu uso em pacientes diabéticos ge-
ralmente exige suplementos de insulina de ação rápida ou de 
ação curta antes das refeições. Para maior conveniência, essas 
insulinas são, com frequência, misturadas na mesma seringa 
antes da injeção. As insulinas lispro, asparte e glulisina podem 
ser misturadas de forma aguda (i.e., imediatamente antes de sua 
injeção) com insulina NPH, sem afetar a sua absorção rápida. 
Entretanto, as preparações pré-misturadas têm sido até hoje 
instáveis. Para remediar esse problema, foram desenvolvidas 
insulinas intermediárias compostas de complexos isófanos de 
protamina com lispro e asparte. Essas insulinas intermediárias 
foram denominadas “NPL” (protamina lispro neutra) e “NPA” 
(protamina asparte neutra), e sua ação dura o mesmo que a da 
insulina NPH. Elas têm a vantagem de permitir associações 
pré-misturadas de lispro e NPL e de NPA e asparte, as quais de-
monstraram ser seguras e efetivas em estudos clínicos. A FDA 
aprovou as formulações pré-misturadas de 75/25% de NPL/
insulina lispro e 70/30% de NPA/insulina asparte. Existem 
formulações com outras relações disponíveis fora dos Estados 
Unidos. A glargina e a detemir precisam ser administradas em 
injeções separadas. Não podem ser misturadas, nem adminis-
tradas em uma preparação pré-misturada com qualquer outra 
formulação de insulina.
Formulações pré-misturadas de 70/30% de insulina NPH/
regular continuam disponíveis. Todas essas preparações apre-
sentam as limitações da insulina regular, ou seja, perfis de far-
macocinética e farmacodinâmica altamente dependentes da 
dose e variabilidade na sua absorção. 
B. Produção de insulina
A produção em massa de insulina humana e dos análogos de 
insulina por técnicas de DNA recombinante é efetuada ao se 
inserir o gene da proinsulina humana ou o gene da proinsuli-
na humana modificado dentro de Escherichia coli ou em uma 
levedura e ao tratar a proinsulina extraída para que forme as 
moléculas de insulina ou de análogos.
C. Concentração
Todas as insulinas nos Estados Unidos e no Canadá estão dis-
poníveis em uma concentração de 100 U/mL (100 U). Dispõe-
-se de um suprimento limitado de insulina humana regular de 
500 U para uso em raros casos de grave resistência à insulina, 
quando são necessárias doses maiores do hormônio.
Sistemas de administração de insulina
A. Administração-padrão
O modo padrão de insulinoterapia consiste em sua injeção sub-
cutânea com agulhas e seringas convencionais descartáveis.
B. Injetores portáteis do tipo caneta
Para facilitar as múltiplas injeções subcutâneas de insulina, parti-
cularmente durante a insulinoterapia intensiva, foram desenvol-
vidos injetores portáteis do tamanho de uma caneta. Esses injeto-
res contêm cartuchos de insulina e agulha substituíveis.
Dispõe-se também de injetores descartáveis de insulina para 
formulações selecionadas. Incluem insulina regular, lispro, as-
parte, glulisina, glargina, detemir e várias misturas de NPH 
com insulina regular, lispro ou asparte (Tabela 41-4). Esses in-
jetores foram bem aceitos pelos pacientes, visto que eliminam a 
necessidade de transportar seringas e frascos de insulina para o 
trabalho e durante viagens.
C. Dispositivos de infusão subcutânea contínua 
de insulina (ISCI, bombas de insulina)
Os dispositivos de infusão subcutânea contínua de insulina 
consistem em bombas externas de alça aberta para a adminis-
tração de insulina. Os dispositivos apresentam uma bomba 
programável pelo usuário, que fornece doses de reposição ba-
sais individualizadas e em bolo de insulina, com base nos resul-
tados de automonitoração do nível de glicemia.
De modo geral, as taxas basais de 24 horas são pré-progra-
madas e relativamente constantes de um dia para outro, em-
bora possa ocorrer superposição de taxas temporariamente 
alteradas para ajuste de uma mudança em curto prazo nas ne-
cessidades. Por exemplo, talvez haja necessidade de diminuir a 
taxa de suprimento basal por várias horas, devido ao aumento 
da sensibilidade à insulina associada a uma atividade intensa.
As doses na forma de bolo são usadas para corrigir níveis ele-
vados de glicemia e para atender às necessidades de insulina nas 
refeições, com base no conteúdo de carboidratos dos alimentos e 
na atividade concomitante. As quantidades para administração 
em bolo são dinamicamente programadas ou usam algoritmos 
pré-programados. Quando os bolos são dinamicamente pro-
gramados, o usuário calcula a dose com base na quantidade de 
carboidrato consumida e no nível de glicemia atual. De modo 
alternativo, o algoritmo para doses nas refeições ou lanches (gra-
mas de carboidratos cobertos por uma unidade de insulina) e o 
fator de correção para sensibilidade à insulina ou nível de gli-
cemia (queda do nível de glicemia em resposta a uma unidade 
de insulina) podem ser pré-programados na bomba. Quando o 
usuário registra o conteúdo de carboidrato do alimento e o valor 
atual do nível de glicemia, a bomba de insulina calcula a dose 
mais apropriada do hormônio. As modernas bombas de insuli-
na também dispõem de um “quadro de insulina” que ajusta uma 
dose de correção de um elevado nível de glicemia para corrigir a 
atividade residual de doses em bolo anteriores.
A bomba tradicional – que contém um reservatóriode in-
sulina, o chip do programa, o teclado e o monitor – tem apro-
ximadamente o tamanho de um pager. Em geral, é colocado no 
cinto ou em uma bolsa, sendo a insulina infundida por meio 
de um tubo de plástico fino, conectado ao equipamento de in-
fusão inserido por via subcutânea. O abdome constitui o local 
preferido do equipamento de infusão, embora o flanco e a coxa 
também sejam utilizados. O reservatório de insulina, o tubo e 
o equipamento de infusão precisam ser trocados, utilizando-se 
uma técnica estéril, a cada 2 ou 3 dias. Na atualidade, apenas 
uma bomba não necessita de tubo. Nesse modelo, a bomba está 
fixada de forma direta ao equipamento de infusão. A progra-
mação é feita por uma unidade manual que se comunica sem 
fio com a bomba. O sistema de ISCI é considerado o método 
mais fisiológico de reposição da insulina.
O uso desses dispositivos de infusão contínua é incentivado 
em casos de indivíduos incapazes de obter o controle necessário 
com esquemas de múltiplas injeções ou em circunstâncias nas 
quais se deseja um controle excelente do nível de glicemia, como 
durante a gravidez. O uso ideal desses dispositivos requer parti-
cipação e compromisso do paciente. As insulinas asparte, lispro e 
glulisina foram especificamente aprovadas para uso em bombas 
e constituem as preferidas para esse tipo de aplicação, visto que as 
suas características farmacocinéticas favoráveis possibilitam um 
controle da glicemia sem aumentar o risco de hipoglicemia.
CAPÍTULO 41 Hormônios pancreáticos e fármacos antidiabéticos 731
D. Insulina inalada 
Atualmente, uma formulação em pó seco de insulina regular re-
combinante (insulina de tecnologia tecnosfera) foi aprovada para 
uso em adultos com diabetes. Após a sua inalação, a partir de um 
pequeno aparelho de uso individual, os níveis máximos são al-
cançados em 12 a 15 minutos e declinam para valores basais em 3 
horas, com início significativamente mais rápido e duração mais 
curta do que a insulina subcutânea. Nos ensaios clínicos reali-
zados, a insulina inalada combinada com insulina basal injetada 
foi tão efetiva para reduzir a glicose quanto a insulina de ação 
rápida injetada combinada com insulina basal. O efeito adver-
so mais comum da insulina inalada consistiu em tosse, afetando 
27% dos pacientes no ensaio clínico, de modo que a função pul-
monar deve ser monitorada. O fármaco está contraindicado para 
fumantes e pacientes com doença pulmonar obstrutiva crônica.
Tratamento com insulina
A classificação atual do diabetes melito identifica um grupo de 
pacientes que praticamente não apresenta nenhuma secreção 
de insulina, e cuja sobrevida depende da administração de in-
sulina exógena. Esse grupo dependente de insulina (tipo 1) re-
presenta 5 a 10% da população diabética nos Estados Unidos. 
A maioria dos pacientes com diabetes tipo 2 não necessita de 
insulina exógena para a sua sobrevida, porém muitos exigem 
uma suplementação exógena da secreção endógena para obten-
ção de um estado de saúde ideal.
Benefício do controle glicêmico no diabetes 
melito
O consenso da American Diabetes Association é o de que o 
controle intensivo da glicemia e a meta de obter um controle 
normal ou quase normal da glicose associado a um treinamento 
abrangente de autoadministração devem constituir a terapia-pa-
drão nos pacientes diabéticos (ver Quadro “Benefícios do con-
trole rigoroso da glicemia no diabetes”). As exceções incluem 
pacientes com doença renal avançada e indivíduos idosos, visto 
que, nesses grupos, os riscos de hipoglicemia podem superar o 
benefício de um controle normal ou quase normal da glicemia. 
Em crianças com menos de 7 anos, a extrema suscetibilidade do 
cérebro em desenvolvimento à lesão por hipoglicemia contrain-
dica qualquer tentativa de controle glicêmico intensivo.
Esquemas de insulina
A. Insulinoterapia intensiva
São prescritos esquemas intensivos de insulina para quase to-
dos os indivíduos com diabetes tipo 1 – associado à deficiência 
grave ou à ausência de produção endógena de insulina –, bem 
como para muitos pacientes com diabetes tipo 2.
Em geral, a necessidade diária total de insulina em unidades 
é igual ao peso em libras dividido por quatro, ou 0,55 vezes o 
peso da pessoa em quilogramas. Aproximadamente metade da 
dose diária total de insulina fornece uma cobertura para as ne-
cessidades basais do hormônio, ao passo que o restante fornece 
uma cobertura para as necessidades durante refeições e lanches, 
e correção dos níveis elevados de glicemia. Trata-se de um cál-
culo aproximado, que deve ser individualizado. Exemplos de 
necessidade reduzida de insulina incluem indivíduos recém 
diagnosticados e aqueles com produção contínua de insulina 
endógena, diabetes de longa duração com sensibilidade à in-
sulina, insuficiência renal significativa ou outras deficiências 
endócrinas. De modo geral, ocorre aumento das necessidades 
de insulina na obesidade, durante a adolescência, no último tri-
mestre de gravidez e em indivíduos com diabetes tipo 2.
Nos esquemas de insulina intensivos, os bolos para as refei-
ções ou lanches e para correção dos níveis elevados de glicemia 
são prescritos por fórmulas. O paciente utiliza as fórmulas para 
calcular a dose de bolo de insulina de ação rápida ou conside-
rar a quantidade de carboidrato consumida na refeição ou no 
lanche, o nível plasmático atual de glicose e o nível-alvo de gli-
cose. A fórmula para o bolo administrado nas refeições ou nos 
lanches é expressa como a razão entre insulina e carboidrato, 
que se refere à quantidade de carboidratos em gramas que será 
processada por 1 unidade de insulina de ação rápida. A fórmula 
para a correção do nível elevado de glicemia é expressa como 
queda prevista da glicose plasmática (em mg/dL), após a admi-
nistração de 1 unidade de insulina de ação rápida. As variações 
diurnas na sensibilidade à insulina podem ser ajustadas pela 
prescrição de diferentes taxas basais e doses de insulina em bolo 
durante o dia. Os dispositivos de infusão subcutânea contínua de 
insulina fornecem a reposição mais aprimorada e fisiológica de 
insulina.
B. Insulinoterapia convencional
A insulinoterapia convencional é prescrita apenas para certos 
indivíduos com diabetes tipo 2 que não obtêm nenhum benefí-
cio com o controle intensivo da glicose. O esquema de insulina 
varia de uma a muitas injeções diárias, utilizando a insulina de 
ação intermediária ou longa, isoladamente, ou com insulina de 
ação curta ou rápida ou insulinas pré-misturadas. Designados 
como esquemas em escala móvel, os esquemas de insulina con-
vencionais normalmente fixam a dose de insulina de ação in-
termediária ou longa, porém variam a insulina de ação curta ou 
rápida, com base nos níveis plasmáticos de glicose, antes da inje-
ção. O esquema de reposição de insulina pressupõe um esquema 
diário e um conteúdo de carboidratos nas refeições semelhantes.
Tratamento de situações especiais 
com insulina
A. Cetoacidose diabética
A cetoacidose diabética (CAD) é uma emergência médica poten-
cialmente fatal, causada por reposição inadequada ou ausente de 
insulina em indivíduos com diabetes tipo 1 e, raras vezes, naque-
les com diabetes tipo 2. Surge tipicamente em pacientes recém-
-diagnosticados com diabetes tipo 1 ou naqueles que tentaram 
interromper a reposição de insulina e, raramente, em pacientes 
com diabetes tipo 2 que apresentam condições concomitantes 
estressantes, como sepse ou pancreatite, ou que estão recebendo 
esteroidoterapia em altas doses. Os sinais e sintomas consistem 
em náuseas, vômitos, dor abdominal, respiração profunda e len-
ta (Kussmaul), alteração do estado mental, elevação dos níveis 
sanguíneos e urinários de cetonas e glicose, pH arterial inferior a 
7,3 e baixo nível de bicarbonato (< 15 mmol/L).
O tratamento fundamental para a CAD consiste em hidra-
tação intravenosa agressiva e insulinoterapia, além de manu-
tenção dos níveis de potássio e de outros eletrólitos. A hidrata-
ção e a insulinoterapia baseiam-se nas necessidades individuaisde cada paciente e exigem reavaliação e modificação frequentes. 
É preciso dispensar uma cuidadosa atenção à hidratação, ao es-
tado renal, aos níveis de sódio e potássio e à taxa de correção da 
glicose e da osmolalidade plasmáticas. Em geral, a hidratação 
começa com soro fisiológico normal. A insulina humana regu-
lar deve ser administrada por via intravenosa, com uma dose 
inicial habitual de cerca de 0,1 U/kg/h. 
732 SEÇÃO VII Fármacos endócrinos
B. Síndrome hiperosmolar hiperglicêmica
A síndrome hiperosmolar hiperglicêmica (SHH) é diagnos-
ticada em indivíduos com diabetes tipo 2 e caracteriza-se por 
hiperglicemia profunda e desidratação. A SHH está associada a 
hidratação oral inadequada, particularmente em pacientes ido-
sos; a outras doenças; e ao uso de medicamentos que causam 
elevação do nível de glicemia ou desidratação, como fenitoína, 
esteroides, diuréticos e β-bloqueadores, e diálise peritonial e 
hemodiálise. As características diagnósticas consistem em de-
clínio do estado mental e até mesmo crises convulsivas, nível 
plasmático de glicose acima de 600 mg/dL e osmolalidade sérica 
calculada de mais de 320 mmol/L. Os indivíduos com SHH não 
apresentam acidose, a não ser que ocorra também CAD.
O tratamento da SHH consiste em reidratação agressiva 
e restauração da glicose e dos eletrólitos; a taxa de correção 
dessas variáveis precisa ser monitorada rigorosamente. Pode 
haver necessidade de insulinoterapia em baixas doses.
Complicações da insulinoterapia
A. Hipoglicemia
1. Mecanismos e diagnóstico – As reações hipoglicêmicas 
constituem a complicação mais comum da insulinoterapia. Em 
geral, resultam de um consumo inadequado de carboidratos, de 
esforço físico incomum ou de uma dose de insulina demasia-
damente alta.
O rápido desenvolvimento de hipoglicemia em indivíduos 
com integridade do mecanismo de percepção da hipoglice-
mia provoca sinais de hiperatividade autônoma – simpáticos 
(taquicardia, palpitações, sudorese, tremor) e parassimpáticos 
(náuseas, fome) –, podendo evoluir para convulsões e coma se 
o paciente não for tratado.
Em indivíduos expostos a frequentes episódios de hipoglice-
mia durante o controle rigoroso da glicemia, os sinais autônomos 
de alerta da hipoglicemia são menos comuns ou até mesmo au-
sentes. Essa perigosa condição adquirida é denominada “incons-
ciência hipoglicêmica”. Quando o paciente carece dos sinais de 
alerta precoces de baixos níveis de glicemia, podem não se tomar 
as medidas corretivas no momento necessário. Em pacientes com 
hipoglicemia não tratada e persistente, podem surgir as manifes-
tações de excesso de insulina – confusão, fraqueza, comporta-
mento bizarro, coma, convulsões –, quando não são mais capazes 
de procurar ou de consumir com segurança alimentos contendo 
glicose. A percepção de hipoglicemia pode ser restaurada ao se 
evitar a ocorrência frequente de episódios hipoglicêmicos. Todo 
Benefícios do controle rigoroso da glicemia no diabetes
Um estudo prospectivo randomizado de longo prazo, envolven-
do 1.441 pacientes com diabetes tipo 1, em 29 centros médicos, 
relatou, em 1993, que “a quase normalização” do nível de glice-
mia resultou em retardo no aparecimento e em acentuada re-
dução da progressão das complicações microvasculares e neu-
ropáticas do diabetes durante períodos de acompanhamento 
de até 10 anos (Diabetes Control and Complications Trial [DCCT] 
Research Group, 1993). No grupo de tratamento intensivo, fo-
ram obtidos níveis médios de hemoglobina glicada (HbA1c) de 
7,2% (normal < 6%) e níveis médios de glicemia de 155 mg/dL, 
ao passo que, no grupo que recebeu tratamento convencional, 
o nível de HbA1c alcançou, em média, 8,9%, com nível médio de 
glicemia de 225 mg/dL. No decorrer do período de estudo, que 
se estendeu por 7 anos, foi observada uma redução de cerca de 
60% no risco de retinopatia, nefropatia e neuropatia diabéticas 
no grupo de controle rigoroso, em comparação com o grupo de 
controle convencional.
Além disso, o estudo DCCT introduziu o conceito de memó-
ria glicêmica, que compreende os benefícios em longo prazo de 
qualquer período significativo de controle glicêmico. Durante 
um período de acompanhamento de 6 anos, ambos os grupos 
de acompanhamento, isto é, intensivo e convencional, apresen-
taram níveis semelhantes de controle glicêmico, e ambos apre-
sentaram progressão na espessura da íntima-média da carótida. 
Todavia, no grupo de tratamento intensivo, a progressão da es-
pessura da íntima foi significativamente menor.
O United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) con-
sistiu em um estudo prospectivo randomizado de grande porte, 
conduzido com o objetivo de pesquisar os efeitos do controle 
intensivo da glicemia em vários tipos de terapias, bem como os 
efeitos do controle da pressão arterial em pacientes portadores 
de diabetes tipo 2. Ao todo, foram estudados 3.867 pacientes 
com diagnóstico recente de diabetes tipo 2, em um período de 
10 anos. Uma fração significativa desses pacientes apresentava 
sobrepeso e hipertensão. Os pacientes receberam tratamento 
dietético apenas ou terapia intensiva com insulina, clorpropami-
da, glibenclamida ou glipizida. A metformina foi uma opção para 
pacientes que tiveram resposta inadequada a outras terapias. O 
controle rígido da pressão arterial foi acrescentado como variá-
vel, com disponibilidade de um inibidor da enzima conversora de 
angiotensina, um β-bloqueador ou, em alguns casos, um bloque-
ador dos canais de cálcio para esse propósito.
Foi constatado que o controle rigoroso do diabetes, com re-
dução dos níveis de HbA1c de 9,1% para 7%, diminuiu o risco geral 
de complicações microvasculares em comparação com a terapia 
convencional (principalmente com dieta apenas, que diminuiu 
os níveis de HbA1c para 7,9%). Não foram observadas quaisquer 
complicações cardiovasculares com qualquer tipo de terapia em 
particular; o tratamento com metformina de forma isolada redu-
ziu o risco de doença macrovascular (infarto do miocárdio, aci-
dente vascular encefálico). A análise epidemiológica do estudo 
sugeriu que, para cada redução de 1% nos níveis de HbA1c, havia 
uma redução estimada de risco de 37% para complicações micro-
vasculares, 21% para qualquer parâmetro final relacionado com 
diabetes e morte por diabetes e 14% para infarto do miocárdio.
O controle rigoroso da hipertensão também teve um efeito 
surpreendentemente significativo sobre a doença microvascu-
lar (bem como sobre as sequelas mais convencionais relaciona-
das com a hipertensão) nesses pacientes diabéticos. A análise 
epidemiológica dos resultados sugeriu que cada redução de 10 
mmHg na pressão sistólica produziu uma redução estimada de 
risco de 13% de complicações microvasculares diabéticas, 12% 
de qualquer complicação relacionada com o diabetes, 15% de 
morte por diabetes e 11% de infarto do miocárdio.
A monitoração pós-estudo mostrou que, 5 anos depois da 
conclusão do UKPDS, os benefícios do tratamento intensivo so-
bre os parâmetros diabéticos finais foram mantidos, e a redução 
do risco de infarto do miocárdio tornou-se significativa. Os be-
nefícios da terapia com metformina foram mantidos.
Esses estudos mostram que o controle rigoroso da glice-
mia beneficia os pacientes portadores tanto do diabetes tipo 1 
como de diabetes tipo 2.
CAPÍTULO 41 Hormônios pancreáticos e fármacos antidiabéticos 733
diabético em uso de fármacos hipoglicemiantes deve ter uma 
pulseira, um colar ou um cartão de identificação na carteira ou 
na bolsa, bem como alguma glicose de absorção rápida.
2. Tratamento da hipoglicemia – Todas as manifestações da 
hipoglicemia são aliviadas com a administração de glicose. Para 
acelerar a absorção, deve-se administrar açúcar simples ou gli-
cose, de preferência na forma líquida. Para tratar a hipoglicemia 
leve em um paciente consciente e capaz de deglutir, podem-se 
fornecer comprimidos de glicose, gel de glicose ou qualquer lí-
quido ou alimento contendo açúcar. Se a ocorrência de hipo-
glicemia mais grave produzirperda da consciência ou torpor, o 
tratamento de escolha consiste na administração de 20 a 50 mL 
de solução de glicose a 50% por infusão intravenosa, durante um 
período de 2 a 3 minutos. Se não houver disponibilidade de tera-
pia intravenosa, a injeção de 1 mg de glucagon por via subcutâ-
nea ou intramuscular pode restabelecer a consciência em 15 mi-
nutos, permitindo a ingestão de açúcar. Se o paciente estiver em 
um estado torporoso e não houver possibilidade de glucagon, 
pequenas quantidades de mel ou de xarope podem ser introdu-
zidas na cavidade bucal. Todavia, em geral, a alimentação oral 
está contraindicada para pacientes inconscientes. Os serviços 
médicos de emergência devem ser procurados de imediato, para 
todos os episódios de grave comprometimento da consciência.
B. Imunopatologia da insulinoterapia
Durante a insulinoterapia, o paciente diabético pode produzir 
pelo menos cinco classes moleculares de anticorpos anti-insuli-
na: IgA, IgD, IgE, IgG e IgM. Nesses pacientes, são observados 
dois tipos principais de distúrbios imunes:
1. Alergia à insulina – A alergia à insulina, que constitui uma 
reação de hipersensibilidade de tipo imediato, é uma condição 
rara, em que a urticária local ou sistêmica resulta da liberação 
de histamina por mastócitos teciduais sensibilizados por anti-
corpos IgE anti-insulina. Nos casos graves, ocorre anafilaxia. 
Como a sensibilidade resulta, frequentemente, de contaminan-
tes proteicos não insulínicos, as insulinas humanas e análogas 
reduziram bastante a incidência de alergia à insulina, em parti-
cular nas reações locais.
2. Resistência imune à insulina – Na maioria dos pacientes 
tratados com insulina, observa-se o desenvolvimento de baixos 
títulos de anticorpos IgG anti-insulina circulantes, que neutra-
lizam, em grau insignificante, a ação da insulina. Raramente, os 
títulos de anticorpos anti-insulina resultam em resistência à in-
sulina e podem estar associados a outros processos autoimunes 
sistêmicos, como lúpus eritematoso.
C. Lipodistrofia nos locais de injeção
A injeção de preparações de insulina animal algumas vezes 
resultou em atrofia do tecido adiposo subcutâneo no local da 
injeção. Desde o desenvolvimento de preparações de insulinas 
humana e análogas com pH neutro, esse tipo de complicação 
imune quase nunca é observado. A injeção dessas preparações 
mais novas diretamente na área atrófica com frequência resulta 
em restauração dos contornos normais.
A hipertrofia do tecido adiposo subcutâneo continua sendo 
um problema se a insulina for injetada repetidamente no mes-
mo local. Todavia, esse problema pode ser corrigido ao se evitar 
um local específico de injeção ou com lipoaspiração.
D. Risco aumentado de câncer
Foi relatado um risco aumentado de câncer atribuído à re-
sistência à insulina e à hiperinsulinemia em indivíduos com 
resistência à insulina, pré-diabetes e diabetes tipo 2. O trata-
mento com insulina e sulfonilureias, as quais aumentam os ní-
veis circulantes de insulina, mas não com metformina, possivel-
mente exacerba esse risco. Essas observações epidemiológicas 
são preliminares e não modificaram as diretrizes de prescrição.
 � AGENTES ANTIDIABÉTICOS 
ORAIS
Atualmente, dispõe-se nos Estados Unidos de várias categorias 
de agentes antidiabéticos orais para o tratamento de indivíduos 
com diabetes tipo 2: (1) agentes que se ligam ao receptor de 
sulfonilureias e que estimulam a secreção de insulina (sulfoni-
lureias, meglitinidas, derivados da d-fenilalanina); (2) agentes 
que reduzem os níveis de glicose em virtude de suas ações sobre 
o fígado, o músculo e o tecido adiposo (biguanidas, tiazolidine-
dionas); (3) agentes que retardam principalmente a absorção 
intestinal da glicose (inibidores da α-glucosidase); (4) agentes 
que simulam o efeito da incretina ou que prolongam a sua ação 
(agonistas do receptor de peptídeo semelhante ao glucagon 1 
[GLP-1], inibidores da dipeptidil peptidase-4 [DPP-4]), (5) 
agentes que inibem a reabsorção de glicose no rim (inibidores 
do cotransportador de sódio-glicose [SGLT]), e (6) agentes que 
atuam por outros mecanismos ou mecanismos pouco definidos 
(pranlintida, bromocriptina, colesevelam).
FÁRMACOS QUE ESTIMULAM 
PRINCIPALMENTE A LIBERAÇÃO 
DE INSULINA POR MEIO DE SUA 
LIGAÇÃO AO RECEPTOR DE 
SULFONILUREIAS
SULFONILUREIAS
Mecanismo de ação
A principal ação das sulfonilureias consiste em aumentar a li-
beração de insulina do pâncreas (Tabela 41-5). Elas ligam-se a 
TABELA 41-5 Regulação da liberação de insulina em 
seres humanos
Estimulantes da liberação de insulina
Humorais: glicose, manose, leucina, arginina, outros aminoácidos, 
ácidos graxos (em altas concentrações)
Hormonais: glucagon, peptídeo semelhante ao glucagon 1(7 a 37), 
polipeptídeo insulinotrópico dependente de glicose, colecistocinina, 
gastrina 
Neurais: estimulação β-adrenérgica, estimulação vagal
Fármacos: sulfonilureias, meglitinida, nateglitinida, isoproterenol, 
acetilcolina 
Inibidores da liberação da insulina
Hormonais: somatostatina, insulina, leptina
Neurais: efeito α-simpatomimético das catecolaminas
Fármacos: diazóxido, fenitoína, vimblastina, colchicina
Adaptada, com autorização, de Greenspan FS, Gardner DG [editors]: Basic & Clinical 
Endocrinology, 6th ed. McGraw-Hill, 2001. Copyright © The McGraw-Hill Companies, Inc.
734 SEÇÃO VII Fármacos endócrinos
um receptor de sulfonilureia de alta afinidade de 140-kDa que 
está associado a um canal de potássio sensível ao ATP retifi-
cador interno da célula beta (Figura 41-2). A ligação de uma 
sulfonilureia inibe o efluxo de íons de potássio através do canal, 
com consequente despolarização. A despolarização abre um ca-
nal de cálcio regulado por voltagem, resultando em influxo de 
cálcio e liberação de insulina pré-formada.
Eficácia e segurança das sulfonilureias
As sulfonilureias são metabolizadas pelo fígado e, com a exce-
ção da acetoexamida, os metabólitos são fracamente ativos ou 
inativos. Os metabólitos são excretados pelos rins e, no caso 
das sulfonilureias de segunda geração, excretados em parte na 
bile. As reações idiossincrásicas são raras, ocorrendo erupções 
cutâneas ou toxicidade hematológica (leucopenia, trombocito-
penia) em menos de 0,1% dos casos. As sulfonilureias de segun-
da geração exibem maior afinidade pelo seu receptor, em com-
paração com os agentes de primeira geração. As doses efetivas 
e os níveis plasmáticos correspondentemente mais baixos dos 
agentes de segunda geração reduzem, portanto, o risco de inte-
rações medicamentosas com base na competição pelos locais de 
ligação plasmáticos ou pela ação das enzimas hepáticas. 
Em 1970, o University Group Diabetes Program (UGDP), 
nos Estados Unidos, relatou que o número de mortes causa-
das por doença cardiovascular em pacientes diabéticos trata-
dos com tolbutamida foi excessivo, em comparação com pa-
cientes tratados com insulina ou com placebo. Devido a falhas 
de planejamento, esse estudo e suas conclusões não foram, de 
modo geral, aceitos. No Reino Unido, o UKPDS não identificou 
qualquer efeito cardiovascular adverso associado ao uso das 
sulfonilureias no seu grande estudo em longo prazo. As sulfo-
nilureias continuam sendo amplamente prescritas, e seis estão 
disponíveis no Estados Unidos (Tabela 41-6).
SULFONILUREIAS DE PRIMEIRA 
GERAÇÃO
A tolbutamida é bem absorvida, porém metabolizada no fíga-
do com rapidez. A duração do efeito é relativamente curta (6 a 
10 horas), com meia-vida de eliminação de 4 a 5 horas, sendo 
mais bem administrada em doses fracionadas (p. ex., 500 mg 
antes de cada refeição). Alguns pacientes necessitam apenas de 
um ou dois comprimidos ao dia. A dose máxima é de 3.000 mg 
ao dia. Em virtude de sua meia-vida e inativação pelo fígado, a 
tolbutamida é relativamente segura para uso no idoso e em pa-
cientes com comprometimento renal. Raras vezes, foi relatada 
a ocorrência de hipoglicemia prolongada, principalmente em 
pacientes em uso de certas sulfonamidas antibacterianas (sul-
fisoxazol), fenilbutazona paraartralgias ou antifúngicos azois 
orais para o tratamento da candidíase. Esses fármacos inibem o 
metabolismo da tolbutamida no fígado e aumentam seus níveis 
circulantes.
A clorpropamida, cuja meia-vida é de 32 horas, é meta-
bolizada de forma lenta no fígado a produtos que conservam 
TABELA 41-6 Sulfonilureias
Sulfonilureias Estrutura química Dose diária
Duração de 
ação (horas)
Tolbutamida O
CNH NHH3 C SO2 (CH2 )3 CH3
0,5-2 g em doses 
fracionadas
6-12
Tolazamida
N
O
CNH NHH3C SO2
0,1-1 g em dose única ou 
em doses fracionadas
10-14
Clorpropamida O
CNH NHCl SO2 (CH2 )2 CH3
0,1-0,5 g em dose única Até 60
Glibenclamida 
(gliburida1) O
CNH NHSO2
O
Cl
C NH (CH2 )2
OCH3
1,25-20 mg 10-24
Glipizida 
(glidiazinamida)
H3 C
O
CNH NHSO2NH (CH2 )2
O
C
N
N
5-30 mg (20 mg em 
preparação de liberação 
prolongada)
10-242
Glimepirida
N CONHCH2CH2 SO2NHCONH CH3
O
H3C
H5C2
1-4 mg 12-24
1Nos Estados Unidos.
2Meia-vida de eliminação consideravelmente mais curta (ver o texto).
CAPÍTULO 41 Hormônios pancreáticos e fármacos antidiabéticos 735
alguma atividade biológica. Cerca de 20 a 30% são excretados 
em sua forma inalterada na urina. A dose de manutenção média 
é de 250 mg ao dia, administrados em dose única pela manhã. 
As reações hipoglicêmicas prolongadas são mais comuns em 
pacientes idosos, de modo que o fármaco está contraindicado 
para esse grupo etário. Outros efeitos colaterais incluem rubor 
hiperêmico após o consumo de álcool, em pacientes genetica-
mente predispostos, e hiponatremia, em virtude de seu efeito 
sobre a secreção e a ação da vasopressina.
A tolazamida é comparável à clorpropamida na sua potên-
cia, porém apresenta ação mais curta. A tolazamida é absorvi-
da mais lentamente do que as outras sulfonilureias, e seu efeito 
sobre a glicemia só aparece depois de várias horas. A meia-vida 
do fármaco é de cerca de 7 horas. A tolazamida é metabolizada 
a vários compostos que conservam os efeitos hipoglicemiantes. 
Se houver necessidade de mais de 500 mg/dia, a dose deve ser 
fracionada e administrada duas vezes ao dia.
A acetoexamida não está mais disponível nos Estados 
Unidos. A sua meia-vida é de apenas cerca de 1 hora, porém o 
seu metabólito mais ativo, a hidroxi-hexamida, apresenta uma 
meia-vida de 4 a 6 horas; por conseguinte, a duração de ação do 
fármaco é de 8 a 24 horas. Nos locais onde é disponível, a sua 
dosagem é de 0,25 a 1,5 g/dia em dose única ou em duas doses 
fracionadas. 
Hoje em dia, a clorpropamida, a tolazamida e a acetoexami-
da são raramente usadas na prática clínica. 
SULFONILUREIAS DE SEGUNDA 
GERAÇÃO
A glibenclamida (gliburida), a glipizida, a gliclazida e a glime-
pirida são 100 a 200 vezes mais potentes do que a tolbutamida. 
Devem ser usadas com cautela em pacientes com doença car-
diovascular ou idosos, nos quais a hipoglicemia seria particu-
larmente perigosa. 
A glibenclamida é metabolizada no fígado a produtos com 
atividade hipoglicemiante muito baixa. A dose inicial habitual é 
de 2,5 mg/dia ou menos, com dose de manutenção média de 5 
a 10 mg/dia, administrada uma única vez pela manhã. Não se 
recomenda o uso de dose de manutenção acima de 20 mg/dia. 
Dispõe-se de uma formulação de glibenclamida “micronizada” 
em comprimidos de diversas concentrações. Todavia, há dúvidas 
quanto a sua bioequivalência em relação às formulações não mi-
cronizadas, de modo que a FDA recomenda uma cuidadosa mo-
nitorização para retitulação da dose quando se efetua mudança 
das doses-padrão de glibenclamida ou de outras sulfonilureias.
A glibenclamida tem poucos efeitos colaterais, além de seu 
potencial em causar hipoglicemia. Raramente, foi relatada a 
ocorrência de rubor após a ingestão de etanol, e o composto 
aumenta um pouco a depuração de água livre. A glibenclamida 
está contraindicada na presença de comprometimento hepáti-
co, bem como em pacientes com insuficiência renal.
A glipizida é a que possui meia-vida mais curta (2 a 4 horas) 
entre os agentes mais potentes. Para obter um efeito máximo 
na redução da hiperglicemia pós-prandial, esse fármaco deve 
ser ingerido 30 minutos antes do desjejum, visto que sua ab-
sorção é retardada quando ingerido com alimentos. A dose ini-
cial recomendada é de 5 mg/dia, com administração de até 15 
mg/dia em dose única. Quando há necessidade de doses diárias 
mais altas, elas devem ser fracionadas e administradas antes das 
refeições. A dose total máxima diária recomendada pelo fabri-
cante é de 40 mg/dia, embora alguns estudos indiquem que o 
efeito terapêutico máximo é obtido com 15 a 20 mg do fármaco. 
Uma preparação com liberação prolongada proporciona ação 
de 24 horas após a administração diária de uma dose única pela 
manhã (máximo de 20 mg/dia). Todavia, essa formulação pare-
ce ter sacrificado a sua menor tendência a causar hipoglicemia 
grave em comparação com a glibenclamida de ação mais longa, 
sem demonstrar qualquer vantagem terapêutica visível sobre 
esta última (que pode ser obtida como medicamento genéri-
co). Pelo menos 90% da glipizida é metabolizada no fígado a 
produtos inativos, ao passo que o restante é excretado em sua 
forma inalterada na urina. Por conseguinte, a terapia com glipi-
zida está contraindicada para pacientes com comprometimento 
hepático significativo. Em virtude de sua menor potência e du-
ração de ação mais curta, é preferível à glibenclamida no idoso. 
A glimepirida foi aprovada para uso em dose única diária 
como monoterapia em associação à insulina. A glimepirida 
consegue reduzir o nível de glicemia com a menor dose de to-
das as sulfonilureias. Foi constatado que uma dose diária úni-
ca de 1 mg é eficaz, e a dose máxima diária recomendada é de 
8 mg. A meia-vida do fármaco com múltiplas doses é de 5 a 9 
horas. A glimepirida é totalmente metabolizada pelo fígado a 
metabólitos com atividade fraca ou sem atividade.
A glicazida (não disponível nos Estados Unidos) tem meia-
-vida de 10 horas. A dose inicial recomendada é de 40 a 80 mg 
ao dia, com dose máxima de 320 mg ao dia. Doses mais altas 
são geralmente fracionadas e administradas duas vezes ao dia. 
A glicazida é totalmente metabolizada pelo fígado a metabólitos 
inativos.
ANÁLOGOS DA MEGLITINIDA
A repaglinida é o primeiro membro do grupo de meglitinidas 
de secretagogos da insulina (Tabela 41-7). Esses fármacos mo-
dulam a regulação da insulina pelas células beta controlando o 
efluxo de potássio pelos correspondentes canais anteriormente 
discutidos. Observa-se uma superposição com as sulfonilureias 
no que concerne aos sítios moleculares de ação, visto que as 
metiglinidas apresentam dois sítios de ligação em comum com 
as sulfonilureias e um único sítio próprio de ligação.
A repaglinida apresenta um início de ação muito rápido, 
com concentração máxima e efeito máximo de aproximada-
mente 1 hora após a sua ingestão. Todavia, a duração de ação é 
de 4 a 7 horas. É depurada pela CYP3A4 hepática, com meia-
-vida plasmática de 1 hora. Em virtude de seu rápido início de 
ação, a repaglinida está indicada para uso no controle das ex-
cursões de glicose pós-prandiais. O fármaco deve ser tomado 
imediatamente antes de cada refeição, em doses de 0,25 a 4 mg 
(dose máxima de 16 mg/dia). Existe o risco de hipoglicemia 
se a refeição for adiada ou omitida, ou se o seu conteúdo de 
carboidratos for inadequado. A repaglinida pode ser usada em 
pacientes com comprometimento renal e no indivíduo idoso. A 
repaglinida foi aprovada como monoterapia ou em associação 
com biguanidas. Não existe enxofre na sua estrutura, de modo 
que o fármaco pode ser utilizado em indivíduos com diabetes 
tipo 2 que apresentam alergia ao enxofre ou às sulfonilureias.
A mitiglinida (não disponível nos Estados Unidos) é um 
derivado do ácido benzilsuccínico, que se liga ao receptor de 
sulfonilureias e que se assemelha à repaglinida nos seus efeitos 
clínicos. Foi aprovada para uso no Japão. 
736 SEÇÃO VII Fármacos endócrinos
DERIVADO DA D-FENILALANINA
A nateglinida, um derivado da d-fenilalanina, estimulaa libe-
ração rápida e transitória de insulina das células beta por meio 
do fechamento dos canais de K+ sensíveis ao ATP. É absorvida 
dentro de 20 minutos após a sua administração oral, alcançan-
do uma concentração máxima em menos de 1 hora. É metaboli-
zada no fígado pela CYP2C9 e CYP3A4, com meia-vida de cer-
ca de 1 hora. A duração global de sua ação é de cerca de 4 horas. 
É ingerida antes das refeições e diminui a elevação pós-prandial 
dos níveis de glicemia. É disponível em comprimidos de 60 e 
120 mg. Utiliza-se a dose menor em pacientes com elevações 
discretas da HbA1c. A nateglinida mostra-se eficaz quando ad-
ministrada de forma isolada ou em associação com fármacos 
orais não secretagogos (como a metformina). A hipoglicemia 
constitui o principal efeito colateral. A nateglinida pode ser usa-
da em pacientes com comprometimento renal e no idoso.
FÁRMACOS QUE REDUZEM 
PRINCIPALMENTE OS NÍVEIS DE 
GLICOSE POR MEIO DE SUAS 
AÇÕES SOBRE O FÍGADO, O 
MÚSCULO E O TECIDO ADIPOSO 
BIGUANIDAS
A estrutura da metformina é mostrada adiante. A fenformina 
(uma biguanida mais antiga) foi retirada do mercado nos Es-
tados Unidos, em virtude de sua associação à acidose láctica. 
A metformina é a única biguanida atualmente disponível nos 
Estados Unidos. 
Metformina
NH
NC C N
CH3
CH3
H2N
H2N
Mecanismos de ação
Uma explicação completa do mecanismo de ação das bigua-
nidas continua sendo evasiva, porém o seu principal efeito 
 consiste em ativar a enzima proteína-cinase ativada pelo AMP 
(AMPK) e reduzir a produção hepática de glicose. Os pacien-
tes com diabetes tipo 2 apresentam consideravelmente menos 
hiperglicemia em jejum, bem como menor hiperglicemia pós-
-prandial após a administração de biguanidas; todavia, a hi-
poglicemia durante a terapia com esses fármacos é rara. Por 
conseguinte, as biguanidas são mais bem denominadas como 
agentes “euglicemiantes”.
Metabolismo e excreção
A metformina, cuja meia-vida é de 1,5 a 3 horas, não se liga às pro-
teínas plasmáticas, não é metabolizada e é excretada pelos rins na 
forma do composto ativo. Em consequência do bloqueio da gli-
coneogênese pela metformina, o fármaco pode comprometer o 
metabolismo hepático do ácido láctico. Em pacientes com insufi-
ciência renal, as biguanidas acumulam-se e, portanto, aumentam 
o risco de acidose láctica, que parece constituir uma complicação 
relacionada com a dose. Nos Estados Unidos, o uso da metfor-
mina não é recomendado com níveis séricos de creatinina de 
1,4 mg/dL ou mais em mulheres e de 1,5 mg/dL nos homens. 
No Reino Unido, recomenda-se uma reavaliação de seu uso se o 
nível sérico de creatinina ultrapassar 1,5 mg/dL (taxa de filtração 
glomerular [TFG] estimada de < 45 mL/min/1,73 m2), com in-
terrupção do fármaco se a creatinina sérica ultrapassar 1,7 mg/dL 
(TFG estimada de < 30 mL/min/1,73 m2).
Uso clínico
As biguanidas são recomendadas como terapia de primeira li-
nha para diabetes tipo 2. Como é um agente poupador de in-
sulina, que não aumenta o peso corporal nem provoca hipogli-
cemia, a metformina oferece vantagens óbvias sobre a insulina 
e sobre as sulfonilureias no tratamento da hipoglicemia nesses 
indivíduos. O UKPDS relatou que a terapia com metformina 
diminui o risco de doença macrovascular, bem como microvas-
cular; isso contrasta com as outras terapias, que apenas modi-
ficam a morbidade microvascular. As biguanidas também são 
indicadas para uso em associação a secretagogos da insulina 
ou tiazolidinedionas em pacientes portadores de diabetes tipo 
2, nos quais a monoterapia oral é inadequada. A metformina 
mostra-se útil na prevenção do diabetes tipo 2; o Diabetes Pre-
vention Program, usado como referência, concluiu que a me-
tformina é eficaz na prevenção de início recente do diabetes 
TABELA 41-7 Outros secretagogos da insulina
Fármaco Estrutura química Dose oral t1/2
Duração de 
ação (horas)
Repaglinida
O
H3C
CH3
N
N
H
O
OH
O
CH3
0,25-4 mg antes das refeições 1 hora 4-7
Nateglinida
O
OHO
CH3
CH3NH
60-120 mg antes das refeições 1 hora 4
CAPÍTULO 41 Hormônios pancreáticos e fármacos antidiabéticos 737
tipo 2 em indivíduos obesos de meia-idade, com comprometi-
mento da tolerância à glicose e hiperglicemia em jejum. É inte-
ressante assinalar que a metformina não impede o desenvolvi-
mento de diabetes em indivíduos pré-diabéticos mais magros e 
de idade mais avançada.
Embora a dose máxima recomendada seja de 2,55 g ao dia, 
observa-se pouco benefício acima de uma dose total de 2.000 mg 
ao dia. O tratamento é iniciado com 500 mg com uma refeição 
e aumentado gradualmente em doses fracionadas. Os esque-
mas comuns consistem em 500 mg, uma ou duas vezes ao dia, 
com aumento para 1.000 mg, duas vezes ao dia. A dose máxi-
ma é de 850 mg, três vezes ao dia. Os estudos epidemiológicos 
sugerem que o uso da metformina pode reduzir o risco de al-
guns cânceres. Esses dados ainda são preliminares, e o supos-
to mecanismo de ação consiste em uma redução dos níveis de 
insulina (que também atua como fator de crescimento), bem 
como efeitos celulares diretos mediados pela AMPK. Outros 
estudos sugerem uma redução da mortalidade cardiovascular 
em seres humanos e um aumento de longevidade em camun-
dongos (ver Capítulo 60). 
Toxicidades
Os efeitos tóxicos mais comuns da metformina são gastrintesti-
nais (anorexia, náuseas, vômito, desconforto abdominal e diar-
reia) e ocorrem em até 20% dos pacientes. Esses efeitos estão 
relacionados com a dose, tendem a ocorrer no início da terapia 
e, com frequência, são transitórios. Entretanto, pode ser neces-
sário suspender a metformina em 3 a 5% dos pacientes devido à 
ocorrência de diarreia persistente.
A metformina interfere na absorção dependente de cálcio 
do complexo vitamina B12-fator intrínseco no íleo terminal, e 
pode ocorrer deficiência de vitamina B12 depois de muitos anos 
de uso do fármaco. Deve-se considerar uma triagem periódica 
para deficiência de vitamina B12, particularmente em pacientes 
com neuropatia periférica ou anemia macrocítica. Um aumen-
to no aporte de cálcio pode evitar a má absorção de vitamina B12 
induzida pela metformina. 
Algumas vezes, pode ocorrer acidose láctica durante a tera-
pia com metformina. É mais provável que ocorra em condições 
de hipoxia tecidual, quando há produção aumentada de ácido 
láctico, e na insuficiência renal, quando ocorre depuração di-
minuída da metformina. Quase todos os casos relatados envol-
veram pacientes com fatores de risco associados que deveriam 
ter contraindicado o seu uso (insuficiência renal, hepática ou 
cardiorrespiratória; alcoolismo). A administração de meios de 
contraste radiológicos pode causar insuficiência renal aguda 
em pacientes com diabetes e nefropatia incipiente. Por conse-
guinte, a terapia com metformina deve ser temporariamente 
interrompida no dia de administração do meio de contraste 
radiológico e retomada dentro de um ou dois dias após confir-
mação de ausência de deterioração da função renal.
TIAZOLIDINEDIONAS
As tiazolidinedionas atuam ao diminuir a resistência à insuli-
na. As tiazolidinedionas são ligantes do receptor gama ativa-
do por proliferador peroxissômico (PPAR-γ), que pertence 
à superfamília de receptores nucleares de esteroides e hormô-
nios tireoidianos. Esses receptores PPAR são encontrados no 
músculo, no tecido adiposo e no fígado. Os receptores PPAR-γ 
modulam a expressão dos genes envolvidos no metabolismo 
dos lipídeos e da glicose, na transdução de sinais de insulina 
e na diferenciação dos adipócitos e de outros tecidos. Os efei-
tos observados das tiazolidinedionas consistem em aumento 
da expressão do transportador de glicose (GLUT1 e GLUT4), 
diminuição dos níveis de ácidos graxos livres, diminuição do 
débito hepático de glicose, aumento da adiponectina, liberação 
diminuída de resistina dos adipócitos e diferenciação aumen-
tada dos pré-adipócitos em adipócitos. Foi também constata-
do que as tiazolidinedionas diminuem os níveis do inibidor do 
ativador do plasminogênio tipo 1, da metaloproteinase-9