Tolerância Imunológica e autoimunidade - Doenças Autoimunes, tolerância central e periférica, Imunoglobulinas, distúrbios, interleucina, linfócito T e B, células, anemia perniciosa, doença de graves,

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Tolerância imunológica e autoimunidade.
Em algum momento a inflamação precisa parar para não ocorrer inflamação crônica. 
Tolerância imunológica
Não responsividade ao antígeno. As células ao encontrarem os antígenos podem ficar 
inativados ou serem eliminadas. É um mecanismo de tolerância para que o organismo não 
reaja a todos os antígenos, antígenos próprios do corpo e não causar doenças autoimunes.
Antígenos tolerógenos: antígenos próprios do organismo. Ativa mecanismos de tolerância.
Antígenos imunógenos: estranhos, provenientes de micro-organismos. Induzem a 
proliferação e diferenciação para que ocorra a resposta imunológica.
Mecanismo de ativação: organismo tolera o antígeno, não responde pelo os mecanismos 
de: morte do linfócito T e anergia. O mecanismo de tolerância também faz o controle de 
respostas inflamatórias excessivas. 
Via pulmonar e alimentar são vias comuns de entrada de antígenos.
Substrato genético: resposta TH2 é mais fácil por via pulmonar.
Perda de tolerância: indivíduo se torna alérgico, adquire intolerância à certo antígeno.
Interleucina IL10: Bloqueia a ativação dos anticorpos contra o próprio organismo. Importante 
citocina anti-inflamatória e imunossupressora. Produzida por linfócitos T (CD8+) e B, células 
monocíticas, células Natural Killer, células dendríticas, eosinófilos e neutrófilos.
Autoimunidade
Perda da auto tolerância, resposta as próprias células. 
Doença auto-imune
Doença causada pela falha da auto-tolerância com consequente lesão tecidual; pode ser 
localizada ou sistêmica.
Aspectos da tolerância imunológica 
Indivíduos normais são tolerantes aos seus antígenos, porque os linfócitos que os 
reconhecem são destruídos ou inativados.
A exposição de antígenos estranhos aos linfócitos em desenvolvimento induz tolerância a 
esses antígenos.
A tolerância imunológica depende da propriedade do antígeno, estado de maturação dos 
linfócitos e dos tipos de estímulos recebidos quando o linfócito encontra o antígeno próprio.
 Alguns tumores ou micro-organismos podem evitar o ataque imune, induzindo a falta de 
responsividade em linfócitos específicos. Podemos através de tratamentos, induzir a 
tolerância. Exemplo: prevenção de rejeição de órgãos/células tronco; tratamento de doenças 
alérgicas, tratamento de doenças imunes.
Tumores: Perda de tolerância imunológica.
Transplantes: corpo vai querer atacar essa célula estranha. Para que isso não ocorra se 
induz a auto tolerância por meio de fármacos imunossupressores. 
Tipos de tolerância
Tolerância central
Ocorre durante a maturação dos linfócitos nos órgãos centrais. Linfócitos auto-reativos 
imaturos encontram o antígeno e podem ocorrer três mecanismos: 
1. Mudança do receptor do linfócito.
2. Apoptose - ocorre a seleção negativa/deleção que leva a morte celular por apoptose;
3. Diferenciação de células TCD4 em células T reguladoras (Treg), subtipo do CD4, que 
migram para a periferia e impedem respostas a autoantígenos.
Tolerância periférica 
Os linfócitos maduros da periferia reconhecem antígenos e com isso: 
1. Anergia - tornam-se incapazes de responder a esses antígenos;
2. Apoptose - são induzidos a morte celular por apoptose;
3. Transformação dos linfócitos T em Treg - são ativamente suprimidas por células Treg.
Anergia: células apresentam um bloqueio de transdução de sinal induzido pelo TCR. Há 
reconhecimento do antígeno próprio, há envolvimento dos receptores inibitórios (ex: CTLA4 e 
PD1)ou bloqueio da sinalização para, assim, a célula T ser não responsiva (anérgica).
Supressão por células T reguladoras (Treg): são um subtipo da TCD4, as agem para não 
induzir resposta imune. Ocorre reconhecimento do antígeno próprio e as células Treg 
induzem a inibição das células T e das funções das células T efetoras. 
Características fenotípicas das células T reguladoras: são essenciais para se manter a 
tolerância imunológica, usam IL2 e TNF-beta para sobreviverem. 
Os linfócitos T reguladores (Treg) são um subtipo de linfócitos T CD4+ (auxiliar/helper) que 
têm a função de regular a resposta imune e manter a autotolerância. Simplificando, são 
linfócitos que regulam outros linfócitos.
Eles são gerados por meio do reconhecimento de antígenos próprios no timo e pelo 
reconhecimento de antígenos próprios e não próprios nos órgãos linfoides periféricos.
Tregs produzem o fator de crescimento TGF-beta e il 10.
Cd25: O antígeno CD25, a subunidade alfa do receptor de IL2. Após a ativação das células T, 
a IL-2 é rapidamente sintetizada e secretada.
TGF-beta: proteína que controla a proliferação, diferenciação celular e outras funções na 
maioria das células. 
IL10: citocina anti-inflamatória.
IL2: alimenta, interleucina que induz a maturação de linfócitos B e maturação de células T.
Foxp3: crescimento, um fator transcricional que atua modulando a resposta imune e 
alterando o desenvolvimento e a progressão de doenças.
Citocinas produzidas pelo Treg.
Fator de transformação do crescimento (TGF-Beta)
Faz tudo contrário, inibe a proliferação e as funções efetoras de células T e a ativação de 
macrófagos. Estimula a produção de anticorpos IGA, induzindo células B a alternar para esse 
isotipo. Promove o reparo do tecido depois que as reações inflamatórias e imunológicas 
diminuem. Estimula a expressão de FoxP3.
Interleucina 10
Inibe a produção IL12 (IL12 alimenta a proliferação de linfócitos B tradicionais principalmente 
TH1), inibe a expressão de coestimuladores e de moléculas do MHC II em células dendríticas 
e macrófagos, não ocorre resposta imune.
Tolerância periférica dos linfócitos B
Os linfócitos B que reconhecem antígenos próprios nos tecidos periféricos na ausência de 
células T auxiliares podem se tornar irresponsivos (anergia), ou podem sofrer deleção 
(apoptose), ou pode ocorrer alteração de receptores (receptores inibitórias). 
Fatores que determinam o grau de tolerância dos antígenos protéicos 
• Depende da molécula e qual é o antígeno.
• Quanto menor as moléculas mais fácil de serem toleradas.
• Medicação subcutânea é mais propensa a ter reação imunológica do que oral. 
• Exaustão Clonal: Tolerância induzida por antígenos protéicos estranhos. Algumas 
infecções sistêmicas podem iniciar resposta imunológica, sendo esta diminuída antes que 
o vírus seja removido, resultando em infecção persistente; isso é chamado de exaustão 
clonar, sugerindo que após uma resposta inicial ficam anérgicos ou “esgotados”;
Autoimunidade
Ocorre por um mecanismo de falha na autotolerância das células T ou B. 
• Defeitos na apoptose de células B ou T; números e funções defeituosas de linfócitos T 
reguladores; função inadequada de refletores inibitórios; ativação de APC, que supera 
mecanismos reguladores e resulta em ativação excessiva de células T.
 Os principais fatores que contribuem para a autoimunidade são a susceptibilidade 
genética e causas ambientais. Atualmente: genética + ambiente + alimentação.
 Outro fator: inflamação e infecções -> doenças autoimunes.
 A formação de imunocomplexos circulantes produz doenças sistêmicas; 
 Respostas de anticorpos ou linfócitos T contra antígenos teciduais restrito leva a doenças 
órgão específicas;
Doenças autoimunes: Tireoidite de Hashimoto, Doença de Graves, Anemia perniciosa, DM 
insulinodependente, Pênfigo, Doença Celíaca, Anemia Hemolítica Autoimune, Cirrose Biliar 
Primária, Hepatite Crônica Al, Síndrome Sjogren, Artrite Reumatóide, Dermatomiosite, 
esclerodermia, LES- Lúpus Eritematoso Sistêmico.
Tireoidite de Hashimoto/Hipotireoidismo 
• Hipersensibilidade tipo II
• Caracterizado por infiltrado linfo-plasmocitário do parênquima tireoidiano. 
• Predisposição genética e fatores ambientais (stress, infecção, drogas).
• A doença resulta da incapacidade dos linfócitos T supressores em destruir clones de 
linfócitos sensibilizados por antígenos tireoidianos. Ocorre citotoxidade mediada por 
células “natural killer” e interação de linfócitos T helper com linfócitos B, produzindo 
anticorpos contra componentes tireoidianos.
• Quebra da tolerânciaimunológica, resposta imune normal.
• Dosagem no exame de sangue: anticorpos contra a própria tireoide. 
• É uma das principais causas do hipotireoidismo, que é avaliado pela dosagem dos 
hormônios TSH e T4 livre. TSH recebe estímulo e produz o T4.
• No geral o TSH está elevado e o T4l abaixo do valor de referência. 
• Hipertireoidismo - o contrário: TSH baixo e T4 livre alto.
• Ultrasonografia de tireóide pode avaliar nódulos ou alterações locais.
• Paciente pode se queixar de sintomas de aumento da glândula tireóide que pode ser 
perceptível, ou sintomas clínicos de hipotireoidismo: cansaço, sono, aumento peso, 
perda de cabelos, inchaço nas extremidades, menstruação intensa ou prolongada, 
rigidez das articulações, ritmo cardíaco lento, sensibilidade ao frio ou tireóide aumentada
• <4,5 μUI/mL: níveis normais de TSH, baixa probabilidade de hipotireoidismo.
• de 4,5 a 10 μUI/mL: alteração no nível de TSH no sangue, podendo indicar um caso 
de hipotireodismo.
• >10 μUI/mL: nível alto de TSH, com grandes chances de hipotireoidismo.
Dosagem de anticorpos:
1. Antitireoperoxidase (anti TPO): Se vem alto na dosagem, há resposta autoimune.
2. Antitireoglobulina.
3. Anticorpo contra receptor do TSH (TRAb).
Doença de Graves/Hipertireoidismo
• Hipersensibilidade tipo II
• Excesso de função da tireoide. Produção excessiva de hormônios pela tireoide. O 
problema é mais comum em mulheres com menos de 40 anos.
• A doença de Graves é a principal causa de hipertireoidismo.
• É uma doença autoimune de etiologia não esclarecida, multifatorial e com evidente 
predisposição genética.
• Na doença de Graves, imunoglobulinas estimuladoras da tireoide produzidas pelos 
linfócitos B ligam-se e ativam o receptor de TSH, promovendo secreção de hormônio 
tireoidiano e crescimento da glândula tireoide.
• Níveis séricos detectáveis de anti-rTSH.
• TSH baixo, T3 e T4 altos (bem produzidos, manda Feedback para menor produção de 
TSH). Eco, cintilografia.
• Sintomas: perda de peso, exoftalmia (olhos saltados), bócio, palpitação, ansiedade, 
tremor das mãos, sensibilidade ao calor e tireoide aumentada.
• Tratamento: propiltiuracil ou metimazol, iodo radioativo, cirurgia.
Anemia perniciosa
• Hipersensibilidade tipo II
• Os auto-anticorpos (específicos anticélulas parietais contra o estômago) bloqueiam 
as células da mucosa gástrica, impedindo que a ligação entre a cobalamina e o fator 
intrínseco ocorra. 
• Isso ocasiona atrofia da mucosa do estômago, gerando ausência do ácido clorídrico livre 
no suco gástrico e diminuição da secreção do fator intrínseco (IF) importante para a 
absorção da vitamina B12 (colabonina). 
• Surge uma gastrite autoimune com infiltração de células mononucleares, como 
monócitos e linfócitos T Cd4+, na submucosa gástrica.
• A anemia perniciosa é uma anemia megaloblástica, que ocorre pela ausência de Fator 
Intrínseco (FI) secretado pelas células parietais da mucosa gástrica, há deficiência 
nutricional de cobalamina, levando à atrofia da mucosa gástrica. Deficiência de 
vitamina B12 e ácido fólico. 
• Alguns dos sintomas são fadiga, retardo no desenvolvimento, tremores e 
parestesias. As pessoas podem ter fadiga, perda de apetite, tontura, falta de ar, fraqueza 
muscular, palidez, perda de peso, sensação de formigamento, ou estômago inflamado
• Aumento VCM (Volume Corpuscular Médio): anemia macrocitica.
• Hemograma completo: esse teste mede os níveis de vitamina B12 e de ferro no sangue; 
Biópsia: pode ser necessário realizar um biópsia nas paredes do seu estômago a fim de 
verificar a anemia perniciosa; Teste de deficiência de IF: a deficiência de fator intrínseco é 
testada por meio de uma amostra de sangue. 
Doença celíaca
• Ocorre em pacientes geneticamente predispostos.
• O glúten, proteína alimentar presente nos cereais, trigo, centeio, cevada e aveia é o 
desencadeador externo da doença celíaca.
• Ocorre atrofia da mucosa do estômago devido processo inflamatório local, decorrente 
de uma resposta imunológica exarcebada contra componentes da mucosa intestinal do 
próprio indivíduo.
• A forma clássica da doença celíaca ocorre mais comumente na infância precoce, meses 
após a introdução do glúten na dieta, e é caracterizada pela diarreia crônica, perda de 
peso e distensão abdominal.
• Nas formas não clássicas: muito frequentes, podem ocorrer sintomas isolados: dor 
abdominal, constipação, baixa estatura, anemia crônica, retardo na menstruação, 
alteração no crescimento.
• Rastreio: Teste sorológico do anticorpo anti-transglutaminase.
• Necessário biópsia para confirmação. 
• Critérios diagnósticos: deve ser personalizado e adaptado a cada caso. É importante que 
o esforço de diagnóstico seja feito NÃO estando o indivíduo sob dieta isenta de glúten 
(DIG). O diagnóstico da DC deve ser apoiado em várias informações, nem sempre sendo 
fácil de o estabelecer: 
1. História clínica (sinais e sintomas sugestivos) 
2. Análises sanguíneas (sorologia)
• Anti-transglutaminase (TTG), IgA e/ou IgG – apresentam uma óptima relação 
sensibilidade/especificidade;
• Anti-gliadina desaminada, (AGA), IgA e/ou IgG – indicado para crianças com menos de 
4 anos;
• Anti-endomísio (AE), IgA e/ou IgG – apresentam melhor especificidade, servem para 
confirmar o resultado positivo obtido nos TTG.
3. Endoscopia digestiva alta com biópsias do duodeno (bulbo e segunda porção).
4. Teste genético (pesquisa de HLA DQ2 e DQ8)
• A doença celíaca está associada a muitas doenças imunes como Tireoide de Hashimoto, 
Osteoartrite, Lúpus, Artrite Reumatóide, Síndrome de Sjogren, Fibriomialgia, Hepatite 
Auto-imune, Diabetes tipo I.
Artrite reumatóide 
• Hipersensibilidade tipo IV
• Doença autoimune inflamatória e crônica. Caracterizada pela inflamação do tecido 
sinovial das múltiplas articulações, levando à destruição tecidual, dor, deformidades e 
redução da qualidade de vida.
• O diagnóstico de artrite reumatóide é feito quando pelo menos 4 dos seguintes critérios 
estão presentes por pelo menos 6 semanas:
1. Rigidez articular matinal durando pelo menos 1 hora
2. Artrite em pelo menos três áreas articulares
3. Artrite de articulações das mãos: punhos, interfalangeanas proximais (articulação do 
meio dos dedos) e metacarpofalangeanas (entre os dedos e mão)
4. Artrite simétrica (por exemplo no punho esquerdo e no direito)
5. Presença de nódulos reumatóides
6. Presença de Fator Reumatóide no sangue
7. Alterações radiográficas: erosões articulares ou descalcificações localizadas em 
radiografias de mãos e punhos
• A artrite reumatóide ocorre nas duas mãos, inflamação bilateral.
• Na avaliação laboratorial o fator reumatóide pode ser encontrado em cerca de 75% dos 
casos já no início da doença.
• Anticorpos contra filagrina/profilagrina e anticorpos contra peptídio citrulinado 
cíclico (PCC ou CCP) são encontrados nas fases mais precoces da doença mas 
apresentam um custo maior.
• Os anticorpos anti-CCP são produzidos localmente na membrana sinovial inflamada e no 
líquido sinovial de pacientes com AR.
• As provas de atividade inflamatória como o VHS e a proteína C reativa correlacionam-se 
com a atividade da doença da doença.
Dermatomiose 
• Doença do tecido conjuntivo que associa miopatia a manifestações cutâneas 
características, causa permanece desconhecida, sendo considerada doença idiopática.
• Associações com antígenos de histocompatibilidade, vírus, drogas e auto-imunidade.
• Apresenta critérios diagnósticos definidos por Bohan & Peter, podendo os pacientes ser 
classificados em cinco grupos: dermatomiosite juvenil, dermatomiosite primária 
idiopática, dermatomiosites amiopáticas, dermatomiosite associada a neoplasias e 
dermatomiosite associada a outras doenças do tecido conectivo.
• O sexo feminino é mais afetado, e a idade média do diagnóstico é 40 anos.
• Podem ser observadas neoplasias durante o seguimento da doença, sendo mais 
frequentes nos pacientes acima de 60 anos.
• A desidrogenase lática é a enzima muscular alterada na maioria dos casos.
• Pacientes com DM apresentammanifestações cutâneas e sistêmicas, sendo mais 
comuns: lesões em áreas fotoexpostas, fraqueza muscular proximal, alterações da 
musculatura respiratória - disfagia, dificuldade para engolir, nódulos de cálcio 
cutâneo.
• Na forma juvenil, há maior incidência de calcinose cutânea.
• O diagnóstico é realizado através da história + exame físico, sendo corroborado pelas 
enzimas musculares, biópsia muscular, biópsia cutânea, eletroneuromiografia (ENMG), 
ultra-sonografia (USG) e ressonância nuclear magnética (RNM).
• Também presença de autoanticorpos, exemplos: FAN, anti RNP, anti PMscl, ac 
antimiosite específicos.
•
• Enzimas musculares: São elas a creatinofosfoquinase (CK), alaninoaminotransferase 
(ALT), aspartatoaminotransferase (AST), desidrogenase lática (DHL) e aldolase. A CK é a 
mais sensível para o diagnóstico de DM.
• DM envolve microvasculopatia mediada por complemento, apresentando depósitos de 
complexos C5b-9 de ataque às membranas na junção dermoepidérmica e em vasos da 
derme. Ataque do sistema complemento e do sistema humoral - pele lesionada. 
• O mecanismo humoral é a base da microangiopatia muscular, com células CD4, células 
B, depósitos de imunoglobulinas e complemento, diferindo da polimiosite (PM), em 
que há atividade de células CD8 contra antígeno muscular específico.
• Complexos C5b-9 nas arteríolas musculares são os causadores dos microtrombos com 
infartos a distância. As alterações capilares precedem outras alterações das fibras 
musculares, estando o endotélio capilar no centro da resposta auto-imune.
• Há ativação endotelial pelas citocinas pró-inflamatórias.
• No infiltrado inflamatório dos músculos estão presentes a interleucina 1 (IL-1) e o fator 
de necrose tumoral (TNF) α. A IL-1 está presente nas células endoteliais capilares
• A ativação de células endoteliais evidencia-se pela presença de moléculas de adesão 
intercelular 1 (Icam-1) e moléculas de adesão de células vasculares 1 (VCAM-1).
• Há relação entre decréscimo da função muscular com aumento da expressão de IL-1 , 
moléculas de adesão nas células endoteliais e de MHC-I nas fibras musculares.
• A radiação ultravioleta (luz/sol) induz apoptose e translocação de auto-antígenos com 
formação de bolhas nas membranas plasmáticas e exposição de corpos 
apoptóticos ao sistema imune, causando respostas mediadas por células T e 
anticorpos. O mediador desse processo é o TNF α.
Esclerodermia
• A esclerodermia (skleros:duro e derma:pele) é uma doença que se caracteriza por 
fibrose (endurecimento) da pele. Na forma sistêmica pode ocorrer comprometimento 
dos órgãos internos,
• Pode ser apenas localizada – cutânea, exemplo de lesão é a morféia,
• Há alteração dos pequenos vasos sanguíneos e formação de anticorpos contra 
estruturas do próprio organismo (auto-anticorpos).
• Usualmente, a primeira manifestação clínica na esclerose sistêmica é o fenômeno de 
Raynaud, que ocorre em mais de 90% dos pacientes e constitui um achado bastante 
importante para o diagnóstico precoce da doença. Caracteriza-se por alterações da 
coloração das extremidades do corpo, que se tornam pálidas ou azuladas quando 
expostas à temperatura fria ou avermelhadas quando aquecidas.
• Outras manifestações são a morféia (placas de pele espessas e pigmentadas) e 
Golpe de Sabre.
• Geralmente, ocorre entre os 30 e 50 anos de idade.
• Os sintomas incluem enrijecimento da pele, dor nas articulações, reação exagerada ao 
frio (doença de Raynaud) e azia.
• Os tratamentos incluem medicação, fisioterapia e cirurgia.
• Vasodilatadores (nifedipina): são indicados para tratar o fenômeno de Raynaud;
• Inibidores de bomba de prótons (omeprazol): auxilia nos sintomas gástricos e de refluxo 
que o portador de esclerodermia pode ter;
• Anti-inflamatórios e corticoides: são utilizados na dor e rigidez articular;
Lúpus 
Hipersensibilidade tipo III. Não é Localizada, pode atingir diversos órgãos. Tipos: 
• Lúpus eritematoso cutâneo crônico: É a forma mais benigna e a que menos pode ser 
sistêmica. É Localizado, Generalizado, Hipertrófico, Túmido (urticária), Paniculite lúpica 
(profundo), Pérnio (dedos).
• Lúpus eritematoso cutâneo subagudo: relação maior com fotossensibilidade, 50% 
dos casos pode ser sistêmico; Lesões em áreas fotoexpostas. Pele fotossensível.
• Lúpus eritematoso cutâneo agudo: maior relação com a forma sistêmica (atinge 
órgãos).
 Lesão em asa de borboleta Lúpus discoide 
 
Critérios clínicos: alopecia, pode atingir o rim, anemia, baixa das plaquetas, alteração 
neurológica.
Critérios imunológicos: anticorpos circulantes: ANA ou FAN (fator contra o nucleoide 
célula) anti-DNA, anti-Sm, antifosfolipideos.
Exames básicos: hemograma C plaquetas, creatinina, ureia, Vsg, C3, C4, FAN e conforme 
necessidade outros anticorpos, EQU. 
Doenças autoimunes 
Tendem a ser crônicas, progressivas, e autoperpetuadoras, pois os antígenos próprios 
são persistentes.
Associações de alelos de MHC e autoimunidade: Entre os genes que são associados a
autoimunidade, as associações mais fortes são com MHC; A molécula do MHC/HLA pode 
apresentar um peptídeo próprio e ativar as células T patogênicas;
Papel das infecções na autoimunidade: Infecções virais e bacterianas podem contribuir 
para o desenvolvimento e exacerbação da autoimunidade. Microorganismos podem ativar as 
APCs e estas passam a apresentar antígenos próprios aos linfócitos
Microorganismos podem ativar as APCs e estas passam a apresentar antígenos próprios aos 
linfócitos.
MIMETISMO MOLECULAR: Alguns antígenos microbianos podem apresentar reações 
cruzadas com antígenos próprios.