ANALISES TOXICOLOGICAS E AMBIENTAIS UNID 2

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08/11/2022 20:54 Analises Toxicológicas e Ambientais
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Autoria: Dra. Symara Rodrigues Antunes 
Revisão técnica: Ma. Lisiane da Silva Vaz
ANALISES TOXICOLÓGICAS E
AMBIENTAIS
MEDICAMENTOS E
DROGAS
08/11/2022 20:54 Analises Toxicológicas e Ambientais
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Introdução
A toxicologia é uma área de estudos que se correlaciona com várias outras.
Nesse sentido, ao longo desta unidade, iremos aprender que as bases da
toxicologia são as farmacológicas, com diversos conceitos correlacionados.
Aliás, provavelmente você já se perguntou o porquê de algumas pessoas
tomarem determinados medicamentos e acabarem se viciando nele, não é? Ou,
então, já parou para pensar no porquê de o mesmo medicamento que salva uma
pessoa de certa doença ser o que pode matá-la se mudarmos a dose? Além
disso, em uma situação dessas, qual seria o tratamento mais adequado?
Para respondermos e entendermos esses questionamentos, precisamos,
inicialmente, entender alguns conceitos importantes. Por exemplo, já
descobrimos que a substância tóxica pode ser chamada de toxicante, agente
tóxico ou xenobiótico. Trata-se de uma substância química capaz de agir de
maneira nociva no organismo humano — assim como no animal —, provocando
alterações morfofuncionais ao ser introduzida. Assim, devemos compreender que
não há remédios livres de efeitos colaterais ou integralmente seguros. Sendo
uma substância exógena ao nosso corpo, esta gerará, consequentemente, uma
modi�cação em nossas estruturas e nosso funcionamento.
Neste material, portanto, chegaremos à conclusão de que precisamos ter
informações acerca de como determinada substância realizará essas mudanças
para manejarmos da melhor maneira seus efeitos colaterais e, principalmente,
sabermos qual dose de tratamento deve ser considerada. É justamente nisso que
a toxicologia atua: de�nindo qual a dose tóxica que irá impor riscos à saúde que
não compensam os benefícios.
Por �m, compreenderemos que um toxicante pode ter características de efeitos
dependendo da dose, da disposição individual (sensibilidade e tolerância do
indivíduo) e frequência de exposição. Aprenderemos as bases para a
identi�cação dessas características, a toxicidade de medicamentos e a de drogas
de abuso.
Bons estudos!
 
Tempo estimado de leitura: 57 minutos.
2.1 Fundamentos da toxicologiamedicamentosa
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Hoje, indiscutivelmente, sabemos que uma mesma substância pode ser
considerada um medicamento e um tóxico, dependendo unicamente de sua
dosagem. Desse modo, estudos de toxicologia se misturam aos estudos de
farmacologia, tanto do ponto de vista técnico quanto do ponto de vista teórico.
Conforme Whalen, Finkel e Panavelil (2016), a de�nição de que determinada
substância deve ser considerada um tóxico ou um fármaco, na maioria das
vezes, está relacionada à sua dosagem. Não podemos ignorar que algumas
substâncias são essencialmente tóxicas, sem haver vantagem farmacológica
conhecida.
Os medicamentos têm uma faixa de concentração considerada de atuação
farmacológica, em que há a resposta corporal favorável. Em outras palavras,
uma faixa de concentração em que os benefícios de seu uso superam os
malefícios. Extrapolar tal faixa signi�ca que a substância passa a ser
considerada um tóxico, com respostas corpóreas que resultarão em malefícios
ao organismo e que, a depender da dosagem, podem ser imprevisíveis.
Paracelsus já nos dizia que “somente a dose diferencia um veneno de um
remédio”.
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Figura 1 - Uma substância pode ser um tóxico ou um fármaco
Fonte: totojang1977, Shutterstock, 2021.
#PraCegoVer
Na figura, temos a fotografia de substâncias
químicas em vidros de diferentes tamanhos.
Alguns estão em organizados em um
compartimento (à esquerda), enquanto outros
estão em cima da mesa.
Nesse sentido, reside a importância de estudos de toxicocinética e
toxicodinâmica.   Podemos de�nir, resumidamente, que a toxicocinética é o
estudo de como o organismo irá se comportar frente à presença da substância
química, enquanto a toxicodinâmica será o que o tóxico fará com o organismo
(OLSON, 2013). 
O envenenamento por uma substância que é considerada um medicamento traz
consigo alguns desa�os. Apesar de conhecermos a farmacocinética da
substância quando em sua dose de tratamento, seu comportamento pode diferir
quando se excedem as dosagens seguras. As mudanças podem di�cultar o
tratamento ao envenenamento e tornar o prognóstico imprevisível. Dessa
maneira, a toxicocinética e toxicodinâmica de uma mesma substância podem
diferir da sua farmacocinética e farmacodinâmica (WHALEN; FINKEL;
PANAVELIL, 2016).
2.1.1 Aspectos toxicocinéticos e toxicodinâmicos
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Os estudos de toxicocinética se centram em descrever a absorção, a distribuição,
o metabolismo e a excreção (eliminação) da substância em questão. 
A absorção de uma substância tem importância muito grande na forma como
ela irá atuar no organismo. Não podemos nos esquecer de que qualquer
substância que adentre o organismo terá que passar por membranas. Estas, a
nível celular, compartimentalizam a célula e o seu interior — recorde que temos
inúmeras organelas membranosas nas células eucarióticas! Assim, a absorção
de determinada substância estará atrelada ao modo como ela conseguirá
adentrar as células para desempenhar um efeito (WHALEN; FINKEL; PANAVELIL,
2016).
A natureza lipofílica dessas membranas permite que substâncias lipídicas e
pequenas moléculas apolares sejam mais facilmente absorvidas. Outras
substâncias, no entanto, precisarão de transportadores para que consigam
adentrar as células.
Toxicologicamente, as vias de absorção ambientais de toxicantes mais
importantes se dão pelos tratos respiratório, cutâneo e gastrointestinal. Os
modelos animais experimentais, entretanto, trazem outros modelos a serem
A absorção é a entrada da substância no
organismo.
A substância será distribuída pelo corpo, seja por
via linfática, seja por via hematológica.
Com a distribuição da substância, ela acumulará
em tecidos e órgãos. 
A eliminação, por sua vez, é a remoção do
organismo do xenobiótico, que irá se subdividir
em biotransformação (metabolismo com
consequência formação de metabólitos) e
excreção.
Absorç
ão
Distrib
uição
Metab
olismo
Excreç
ão
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considerados, como administração via intravenosa, intraperitoneal ou
intramuscular.
Uma vez que devemos sempre pensar que a natureza química da substância irá
in�uenciar na sua absorção, conhecer a via de administração se faz necessário.
Isso porque determinada substância pode não ser absorvida ou ser parcialmente
absorvida por certa via, o que gera uma resposta toxica diversa se ela for
administrada em outra via para ser totalmente absorvida.
A quantidade de substância absorvida, o tempo de contato e o número de doses,
também têm papel importante nas consequências �siológicas. A concentração
plasmática irá diferir de acordo com as mudanças nessas variáveis, gerando
respostas distintas. Prever quando ocorrerá a concentração plasmática máxima
poderá incorrer em mudanças na abordagem clínica de atendimento do paciente
em casos de intoxicação. Também iráditar a forma como o organismo
responderá à agressão, pois ele poderá ter tempo para metabolizar e eliminar os
metabólicos resultantes, diminuindo o impacto no organismo (OLSON, 2013). 
Shakespeare era um importante escritor anglo-saxão que escreveu
inúmeras peças, as quais falavam de paixões ardentes, amores proibidos,
traições e uso de poções mágicas e venenos poderosos. Com o advento
de análises toxicológicas mais modernas e a ampliação dos
conhecimentos acerca das substâncias, a leitura das obras do autor
trouxeram dúvidas e questionamentos sobre a origem e ação real das
substâncias químicas descritas. No texto Shakespeare Lives nas Ciências
- Venenos, Poções e Drogas: as Receitas Shakespearianas Funcionam na
Vida Real?, há uma análise detalhada dos possíveis venenos e
substâncias químicas que poderiam ser, de fato, usadas pelos
personagens das obras shakespearianas. Para saber mais,
acesse: https://www.britishcouncil.org.br/atividades/shakespeare-
lives/venenos-pocoes-drogas/
(https://www.britishcouncil.org.br/atividades/shakespeare-lives/venenos-
pocoes-drogas/).
VOCÊ SABIA?
https://www.britishcouncil.org.br/atividades/shakespeare-lives/venenos-pocoes-drogas/
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Dois modelos tentam explicar como ocorre a concentração e distribuição de
substâncias em nosso organismo, a saber: monocompartimento ou modelo de
compartimento único e modelo de dois compartimentos.
O modelo de monocompartimento simpli�ca o ser humano como um único
compartimento bem homogeneizado. Nesse caso, as concentrações do plasma
seriam iguais às concentrações em tecidos e órgãos. No entanto, há um modelo
mais complexo, que é o de dois compartimentos, em que existiria um
compartimento central (plasma) e os compartimentos periféricos seriam o
agrupamento dos tecidos e órgãos. Esses compartimentos periféricos só
receberiam a substância pela distribuição a partir do compartimento central.
Ainda no modelo de dois compartimentos, pode ocorrer uma redistribuição do
xenobiótico, caso ele �que represado em um compartimento e, depois, seja
reconduzido ao compartimento central e redistribuído.
A eliminação de substâncias químicas é subdividida em dois processos, como já
mencionados: biotransformação e excreção. Tais substâncias, após serem
absorvidas e distribuídas, ao passarem pelo fígado, sofrem transformações
químicas que as converterão em resíduos metabolitos da substância original. 
Entender em qual dos grupos está o composto químico em questão é crucial para
se traçar um plano de tratamento e suporte ao paciente.
Alguns compostos químicos só se tornam tóxicos quando
bioconvertidos, pois sua toxicidade está relacionada aos
resíduos de seu metabolismo.
Outros compostos, por sua vez, aumentam sua toxicidade pela
produção de resíduos devido à bioconversão, que
potencializará seus danos ao organismo.
Temos, também, alguns compostos químicos que perdem seu
potencial tóxico ao serem bioconvertidos.
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A bioconversão somente é possível se o organismo dispuser de enzimas que
realizem as reações químicas necessárias. Caso o organismo não tenha uma
enzima para realizar o processo ou tenha em pouca quantidade, pode resultar em
um quadro de envenenamento prolongado ou, até mesmo, irreversível. Aliás, esse
processo de bioconversão é feito principalmente no fígado, que possui enzimas
especí�cas para este �m, como o citocromo P450.
Figura 2 - O fígado é o principal centro da bioconversão
Fonte: Natali _ Mis, Shutterstock, 2021.
#PraCegoVer
Na figura, temos a fotografia de um médico com
as duas mãos estendidas e aproximadas, com as
palmas para cima, em formato de concha.
Dentro, encontramos uma ilustração digital de
um fígado saudável.
A grande maioria dos compostos precisam ser bioconvertidos em produtos
químicos para que possam ser excretados pelo organismo. Normalmente, eles
são convertidos em moléculas menores, que podem ser �ltradas pelos rins,
excretadas pelas fezes ou até pela expiração ou transpiração.
O organismo ainda pode lançar mão de re�exos �siopatológicos protetores, a
�m de eliminar o mais rapidamente possível potenciais tóxicos que causarão
danos. O principal exemplo é o vômito. Olson (2013) nos explica que, no caso de
intoxicação por bebida alcoólica, por exemplo, o corpo procura eliminar as
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grandes quantidades de álcool que estejam presentes no interior do estômago,
evitando que seja absorvido, diminuindo a carga de substância que será
necessária processar.
Quando o toxicante entra em contato com o organismo e é absorvido, ele é
entregue ou distribuído pelo corpo. Assim, pode executar duas ações ao mesmo
tempo: interação com uma molécula-alvo e modi�cação do ambiente biológico
do organismo, causando disfunções. Tais alterações podem ocorrer a nível
molecular ou nível sistêmico. O mecanismo de toxicidade ainda pode ser devido
a um defeito no processo de reparo, que leva ao acúmulo do toxicante no
organismo, gerando lesões. O toxicante causará o efeito de toxicidade
interagindo com uma molécula-alvo. Esta pode ser qualquer uma presente no
organismo. A função que ela desempenha indicará quais os efeitos do agente
tóxico.
Podemos agrupar as moléculas-alvo em dois grandes grupos: moléculas de
regulação celular, as quais realizam a sinalização; e moléculas de manutenção
celular (KLAASSEN; WATKINS III, 2012).
Pela descrição dos dois grupos, já podemos imaginar que modi�cações neles
podem acarretar desregulação de expressão gênica, de sinalização celular e
comunicação interna, alteração da manutenção interna e/ou externa de células,
tecidos e órgãos, resultando em alterações na homeostase corpórea.
O artigo Interação Medicamentosa: um Agravo à Saúde Fragilizada, escrito
por Kledson Lopes Barbosaa e Karina Crislane da Silva de Medeiros,
trabalha um tema muito importante para a sociedade: o risco da interação
medicamentosa. De forma geral, os medicamentos são testados quanto à
toxicidade isolada e pouco se sabe acerca de combinações entre eles,
especialmente as feitas sem orientação adequada. Para se aprofundar no
assunto, clique no botão abaixo e leia o texto!
Acesse
(https://seer.uscs.edu.br/index.php/revista_ciencias_saude/article/view/5
290/pdf)
VOCÊ QUER LER?
https://seer.uscs.edu.br/index.php/revista_ciencias_saude/article/view/5290/pdf
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Como podemos perceber, então, os efeitos esperados dos xenobióticos no
organismo dependem de inúmeros fatores, como dose, mecanismo de absorção,
molécula-alvo, mecanismos de bioconversão e eliminação.
Como já mencionado, o que difere uma substância de exercer um papel bené�co
ou nocivo ao corpo é a dose. Contudo, algumas substâncias fogem à regra,
exercendo, basicamente, uma ação destrutiva quando em contato com os
sistemas orgânicos. Assim, a toxicologia social é um ramo da toxicologia que
estuda como nós, seres humanos, lidamos com as substâncias químicas.
2.1.2 Aspectos sociais
O fígado é o principal órgão associado ao papel
de bioconversão. Nele, há inúmeras enzimas
com funções para processar xenobióticos que,
porventura, sejam inseridos no organismo.
Diante disso, realize uma pesquisa sobre quais
são as principais enzimas presentes no fígado,
responsáveis por essa função de bioconversão,
e quais moléculas elas são responsáveis por
converter. Depois, compartilhe seus resultados
com seus colegas e debata sobre o assunto!
VAMOS PRATICAR?08/11/2022 20:54 Analises Toxicológicas e Ambientais
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São várias as substâncias químicas que diariamente entramos em contato,
sendo que poderíamos quase a�rmar que todas têm potencial de nos causar
danos devido à sua toxicidade. Algumas são os medicamentos que usamos com
o intuito de melhorar a saúde; outras são substâncias legalizadas, cujo consumo
é liberado sob determinadas circunstâncias e para determinado grupo, mas que
causam agressão e prejuízos à saúde. As substâncias ilícitas, não liberadas para
consumo, constituem um grupo à parte, cujos mecanismos de danos nem
sempre estão completamente elucidados e causam diversos malefícios ao
organismo, não trazendo, na maioria dos casos, benefício farmacológico.
As políticas públicas de saúde devem dispor de mecanismos de conscientização
dos riscos do abuso de substâncias químicas, sejam elas quais forem. Os
medicamentos, contudo, quase sempre são ignorados nessas políticas. Muitos
causam dependência química nos usuários e devem, logicamente, serem
utilizados com cautela e sob orientação de pro�ssionais habilitados.
Os mecanismos que levam a essa dependência estão associados ao sistema de
recompensa do cérebro. De forma simpli�cada, as substâncias geram, de alguma
maneira, um bem-estar no indivíduo, cujo cérebro passa a buscar cada vez mais
daquela sensação a que ele foi submetido. Nesse sistema de recompensa, é
liberada a dopamina, um neurotransmissor relacionado ao bem-estar.
O artigo Análise dos Óbitos Decorrentes de Intoxicação Ocorridos no
Brasil de 2010 a 2015 com Base no Sistema de Informação sobre
Mortalidade (SIM), de Rosany Bochner e Marina Moreira Freire, nos traz
uma análise dos óbitos brasileiros devido a intoxicações registradas no
Sistema de Informação de Mortalidade. Vale a pena conferir e observar os
casos para entender melhor quanto ao tema. Clique no botão abaixo e leia
o conteúdo na íntegra!
Acesse (https://www.scielo.br/j/csc/a/Rd9Rj5YhWFTKCkfCxx9nqqk/?
format=pdf&lang=pt)
VOCÊ QUER LER?
https://www.scielo.br/j/csc/a/Rd9Rj5YhWFTKCkfCxx9nqqk/?format=pdf&lang=pt
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Figura 3 - A molécula de dopamina
Fonte: Zerbor, Shutterstock, 2021.
#PraCegoVer
Na figura, temos a representação química da
molécula de dopamina, cuja constituição é de
oito átomos de carbono, 11 átomos de
hidrogênio, um de nitrogênio e dois átomos de
oxigênio.
A liberação de dopamina causa prazer, euforia e bem-estar. Estes �cam
condicionados a certa substância, muitas vezes um remédio que foi indicado
para o tratamento de uma condição patológica especí�ca, porém que tem seu
uso interrompido com a melhora do quadro. A interrupção abrupta, sem manejo,
pode levar a uma queda drástica de dopamina no indivíduo, resultando em
depressão e tristeza. A pessoa passa, com isso, a buscar novamente por aquela
substância, a qual o corpo reconhece como fornecedora do que é necessário para
as sensações positivas (WHALEN; FINKEL; PANAVELIL, 2016).
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Whalen, Finkel e Panavelil (2016) nos trazem que alguns sistemas de
farmacodependência foram descobertos ao longo dos anos. Os
benzodiazepínicos, por exemplo, ao elevarem a secreção de GABA, deprimem o
chamado “sistema de punição”, levando a um alívio do estresse, da ansiedade,
das frustrações e do medo. O indivíduo, então, atinge um estágio de paraíso
arti�cial, que também causa dependência.
Contudo, esses mecanismos, por si só, não explicam o porquê de certas pessoas
terem maior probabilidade de se tornarem dependentes de medicamentos que
outras. Questões de fragilidade social, psicológicas individuais, fatores
ambientais e fatores biológicos devem ser levados em consideração. 
Os efeitos indesejáveis de determinados fármacos nem sempre podem ser
considerados nocivos ao ser humano. Vamos relembrar, aqui, o caso do citrato
de sildena�la, vendido comercialmente sob o nome de Viagra. O medicamento foi
pensando primariamente para ser usado em tratamentos de angina, uma doença
cardíaca, porém, nos testes clínicos, um efeito foi reportado insistentemente: os
homens relataram que houve uma melhora na disfunção erétil. Isso ocorria
devido ao remédio aumentar a irrigação sanguínea no pênis. A descoberta fez
com que a produção e indicação do medicamento fosse redirecionado, sendo
descoberto o primeiro remédio para tratar a disfunção erétil.
2.1.3 Aspectos clínicos
James Old (1922-1976) foi um psicólogo e Peter Milner (1918-2018) foi
um neurocientista, autores de um estudo que revelou ao mundo o sistema
de recompensa no cérebro, publicado em 1954. Na época, Old estava
fazendo seu pós-doutorado na Universidade de McGill, no Canadá, e é
considerado o “pai” da neurociência moderna. Sua descoberta
proporcionou um maior entendimento dos processos de
farmacodependência.
VOCÊ O CONHECE?
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Figura 4 - O citrato de sildenafila foi o primeiro remédio para disfunção erétil
Fonte: nito, Shutterstock, 2021.
#PraCegoVer
Na figura, temos a fotografia de um médico com
a mão estendida a um paciente. Ele tem na
palma um medicamento azul.
Entretanto, alguns efeitos colaterais dos medicamentos podem ser nocivos aos
indivíduos, também conhecidos como efeitos adversos ou tóxicos. Estes
acabaram por ser um alvo de estudo da toxicologia.
Uma reação de hipersensibilidade a uma substância química, a chamada
alergia química, por exemplo, pode ocorrer por uma sensibilização prévia do
indivíduo, resultando em uma reação adversa quando houver uma nova
exposição. Essa reação adversa é, muitas vezes, considerada grave e
potencialmente fatal. Há, ainda, uma variabilidade de respostas dependendo da
dose a que foi exposta e das características do próprio indivíduo.
Já as chamadas reações idiossincráticas são causadas devido a mutações
genéticas que o indivíduo apresenta e que o faz processar de maneira distinta
determinado fármaco. Diferentemente da alergia química, há certa semelhança
nas reações entre os indivíduos com a mesma modi�cação. Elas podem ser
desde a sensibilidade a baixas concentrações do fármaco à insensibilidade
extrema quando em contato com altas concentrações.
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Devemos, ainda, observar as respostas à exposição a um fármaco causando
uma toxicidade imediata ou tardia. Normalmente, usos de doses acima do
recomendado para determinado remédio causam reações tóxicas imediatas, mas
alguns poucos causam uma reação toxica tardia ou retardada.
Os efeitos desencadeados podem ser reversíveis ou irreversíveis. A
característica de efeito tóxico está intimamente ligada à capacidade de
renovação e regeneração do tecido atingido. Além disso, deve ser observada se a
toxicidade é local ou sistêmica. Há uma dependência da quantidade absorvida e
da via de administração para se distinguir entre as exposições de apresentações
clínicas.
A toxicologia tem por intuito analisar como determinada substância causa
efeitos nocivos ao organismo. Muitas delas também são utilizadas como
medicamentos, tendo efeito bené�co quando introduzidas de forma
correta e na dosagem recomendada. Nesse sentido, no vídeo Como o seu
Corpo Processa o Remédio?, vemos como nosso corpo processa os
medicamentos, o que pode ser a chave para entendermos de que modo
ocorrem disfunções se houver aumento da absorção fora dos limites
seguros.Clique no botão abaixo e ative a legenda em português!
Acesse (https://www.youtube.com/watch?v=uOcpsXMJcJk)
VOCÊ QUER VER?
https://www.youtube.com/watch?v=uOcpsXMJcJk
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Por último, mas não menos importante, devemos nos atentar às interações
medicamentosas. Muitas vezes, um medicamento isolado não tem o potencial
de toxicidade, porém, quando combinado a outro, pode ter a sua toxicidade
potencializada. Desse modo, pode-se perceber que há diferentes apresentações
clínicas das reações toxicológicas dos medicamentos. 
A toxicologia precisa se basear em análises de resposta malé�cas ao organismo
que determinada substância pode provocar. Dessa forma, todo fármaco, quando
em fase de testes, necessita passar por diversas análises para que ocorra a
avaliação de risco quanto à sua utilização.
2.1.4 Aspectos analíticos
HRF, sexo feminino, 25 anos, sofreu um pequeno acidente doméstico e
fraturou a tíbia. Precisou de uma intervenção cirúrgica, que foi bem-
sucedida. Foi encaminhada para casa, para realizar o restante do
tratamento após três dias da cirurgia. Como ela relatou apresentar alergia
à Dipirona e seus derivados, foi receitado que ela tomasse Paracetamol
para o controle de dor.
Após um dia em casa, ela passou a sentir muitas dores na perna fraturada
e usou o Paracetamol. Seguindo a prescrição médica, HRF ingeriu o
medicamento com a dosagem máxima e o espaçamento de tempo
mínimo entre as doses, mas a dor não abrandava. No segundo dia em
casa, devido às intensas dores, ela resolveu duplicar a dose prescrita e
assim manteve até o terceiro dia em casa.
No quarto dia, passou a apresentar a pele amarelada, hipotensão e
bradicardia. Sua mãe a levou ao serviço de emergência, sendo notado que
ela já começava a apresentar um tom amarelado na pele e nas escleras.
Feitos os exames iniciais e após a escuta da história clínica, foi
constatado que a paciente teve um quadro de intoxicação por
paracetamol. A paciente foi tratada com carvão ativado e n-acetilcisteína.
Gradualmente, os sinais de lesão hepática foram desaparecendo.
Importante mencionar que a dose considerada tóxica para adultos é de
uso superior a 150 mg/Kg ou uso de 10 g/dia durante dois dias. 
ESTUDO DE CASO
08/11/2022 20:54 Analises Toxicológicas e Ambientais
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As primeiras avaliações e os testes analíticos devem ser realizados nos estudos
acerca da estrutura e composição química do fármaco. Tais estudos são
facilitados atualmente pelo acúmulo de informações sobre inúmeras
substâncias e avanço dos modelos computacionais de testes de possíveis
interações entre o fármaco e as estruturas biológicas. As análises podem poupar
anos de pesquisas e muito dinheiro na testagem em modelos animais.
Os testes in vitro de curta duração complementam essas avaliações
computacionais. Eles conseguem mimetizar alguns microambientes biológicos
que permitem realizar previsões de como será o comportamento in vivo. 
Figura 5 - Os testes in vitro preveem comportamentos in vivo
Fonte: Kzenon, Shutterstock, 2021.
#PraCegoVer
Na figura, temos a fotografia de um
equipamento microscópico para análise de um
teste in vitro. Há um recipiente com uma gota de
substância dentro.
Em seguida, podem-se ser executados testes em animais. Estes são mais
complexos e requerem uma excelente estruturação, bem como análises éticas
para não in�igir sofrimento desnecessário. A etapa não é obrigatória, pois muitos
testes in vitro já substituem satisfatoriamente os testes em animais, com
resultados de toxicidade mais precisos que aqueles feitos em seres vivos.
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Devemos ter em mente que a extrapolação dos resultados obtidos com os testes
em modelos animais pode ser feita para humanos quando executados de
maneira propriamente quali�cada. Por exemplo, nem sempre os xenobióticos que
causam câncer em animais irão causar em humanos, mas eles são classi�cados
como potencialmente carcinogênicos para nós.
Outro ponto que deve ser observado é que os animais utilizados para testes
recebem altas doses do produto, a �m de validar o estudo, pois os efeitos tóxicos
de fármacos estão associados ao aumento de dose acima da dose de efeito
farmacológico. Diante disso, vale ressaltar que o uso de elevadas doses nos
testes de toxicidade em animais é necessário e válido.
Com isso, os testes de toxicidade têm por objetivo principal saber quais são os
efeitos tóxicos que determinado fármaco apresenta, uma vez que xenobióticos
de maneira geral sempre irão apresentar efeitos adversos.
Figura 6 - Testes laboratoriais para avaliação da toxicidade de medicamentos
Fonte: eldar nurkovic, Shutterstock, 2021.
#PraCegoVer
Na figura, temos a fotografia de três mulheres em
um laboratório, realizando avaliações
laboratoriais de substâncias. Elas estão vestindo
roupas brancas, toucas, luvas, máscaras e
óculos de proteção.
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Infelizmente, não há um conjunto pré-de�nido de testes que devem ser feitos em
todos os produtos químicos que queiram adentrar o mercado para consumo
humano, mas cada produto deve ser testado de acordo com a natureza química e
as possíveis reações adversas que possam produzir devido ao produto em si e
seus subprodutos de degradação.
O teste de letalidade aguda, em geral, é realizado como primeiro teste em muitas
avaliações de produtos químicos. É feito como uma aplicação de dose da
substância a ser testada a partir de qualquer via de administração previamente
estabelecida. O modelo animal a ser utilizado pode ser variado, misturando-se
espécies para melhor avaliação de resultados.
Os animais são testados e avaliados diariamente, com anotação de quantos vão
ao óbito até o período de 14 dias. A concentração aguda é calculada para uma
estimativa de letalidade de 50% de mortalidade dos animais intoxicados. 
Figura 7 - Curva dose resposta mostrando a DL 50
Fonte: Elaborada pela autora, 2021.
#PraCegoVer
Na figura, temos um gráfico de dose-resposta.
No eixo Y, apresenta-se a porcentagem de
animais respondendo à dose, sendo que 50% dos
animais foram a óbito, representados no eixo X.
Os resultados obtidos com esse teste de letalidade aguda são capazes de
identi�car alguns pontos interessantes. Vejamos a seguir!
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Veri�cam-se os sintomas da intoxicação aguda.
São analisados os órgãos-alvos afetados em uma intoxicação
aguda.
Analisa-se a susceptibilidade de diferentes espécies.
Estabelecem parâmetros de possíveis formas de
reversibilidade.
Estabelecem uma dose de intoxicação aguda que orientará os
demais testes.
Ponto 1
Ponto 2
Ponto 3
Ponto 4
Ponto 5
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As questões éticas discutíveis em relação a esse tipo de teste são inúmeras, uma
vez que há variáveis envolvidas no processo de identi�cação da letalidade do
produto químico, sendo imprescindível que sejam feitos em modelos animais. De
fato, os estudos prévios diminuem o número de cobaias utilizadas, e muitos
esforços estão sendo feitos para que se estabeleçam novos testes com a mesma
e�cácia, sem o uso de animais.
Como são vários os fatores que podem in�uenciar no teste (idade do animal,
peso,tipo de alimentação, entre outros), considera-se somente a testagem para
se descobrir a letalidade aguda que acabe por levar a óbito de 50% da população
aplicada, em uma escala entre 5 a 50 mg/kg, 50 a 500 mg/kg, e assim por diante.
Temos, também, o teste de Draize ou teste de irritação dérmica e ocular, o qual
já tem sido satisfatoriamente substituído, em muitos casos, por modelos de
culturas de células que oferecem dados acerca da toxicidade do produto químico
para a pele e os olhos. No teste com animais, normalmente é utilizado o coelho
como modelo experimental. A aplicação ocorre em um olho, e o outro é utilizado
como controle negativo. Na pele, o produto é aplicado em uma área intacta e em
duas áreas escari�cadas, �cando cobertas por quatro horas. São avaliados
vermelhidão, edema, formação de cicatriz e ação corrosiva. 
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Figura 8 - Teste de reações tóxicas intradérmicas executadas em coelho
Fonte: unoL, Shutterstock, 2021.
#PraCegoVer
Na figura, temos a fotografia de um coelho sendo
testado. Ele tem sua cabeça segura por um
acrílico, enquanto o profissional injeta um
produto em suas orelhas. Há outros coelhos na
mesma situação atrás.
Os testes de sensibilização, por outro lado, são feitos com porquinhos da índia,
que recebem uma dose aplicada em via dérmica. Após duas a três semanas do
primeiro contato, os animais são expostos a doses não irritantes do produto
testado, sendo avaliado o surgimento de reações de eritema.
Os ensaios subagudos também podem ser realizados em busca de informações
de toxicidade de determinado produto com doses repetidas, assim como ser
executado para se testar quais são as doses para o teste subcrônico. Os ensaios
subcrônicos tem duração de cerca de 90 dias e buscam estabelecer o LOAEL
(Lowest Observed Adverse Effect Level), a menor dose com efeito detectável; e o
NOAEL (No Observed Adverse Effect Level), a maior dose que não apresenta
efeito adverso identi�cável. São feitas três doses:
uma de alta toxicidade, mas que não cause mais que 10%
de morte dentro da população;
uma dose baixa;
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Os animais são avaliados diariamente com relação a quaisquer sinais de efeitos
tóxicos a níveis clínico e laboratorial.
A �m de garantir resultados con�áveis e preservar eticamente os animais em
experiência, quaisquer sintomas de sofrimento devem levar ao encaminhamento
do animal ao sacrifício, tanto para preservar os tecidos para futuras análises
quanto para poupar o animal de maior sofrimento.
Os ensaios crônicos têm uma duração mais elevada, com período de exposição
entre seis meses e dois anos. O objetivo é avaliar o potencial carcinogênico do
produto químico testado e a toxicidade cumulativa. As regulamentações de
vários países indicam que a dose do produto seja a chamada dose máxima
tolerável. São aplicadas, comumente, duas outras doses, com 50% da dose
inicial e outra com 25%. As avaliações se baseiam na busca de formações
tumorais (tanto malignas quanto benignas), reportadas para análise.
Agora, antes de prosseguirmos com o conteúdo, vamos realizar uma atividade
para testar os conhecimentos adquiridos? Acompanhe a proposta a seguir!
uma dose intermediária.
A avaliação de toxicidade de um xenobiótico é planejada para
caracterizar que tipo de efeito tóxico uma substância química
produz no organismo. Dessa forma, inúmeros testes
laboratoriais podem ser empregados para a testagem das
(ATIVIDADE NÃO PONTUADA)
TESTE SEUS CONHECIMENTOS
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Retomando nossos estudos, mais recentemente surgiram testes de toxicologia
molecular, que avaliam a interação do tóxico com genes e outras moléculas
intracelulares, sendo a bioinformática uma importante aliada nessas análises.
Tais testes visam garantir a segurança dos produtos químicos e medicamentos
de forma geral. Aliás, importante mencionar que a comunidade cientí�ca tem se
esforçado para encontrar substitutos satisfatórios dos testes in vivo que não
diversas substâncias que entramos em contato diariamente. O
objetivo não é avaliar se a substância é segura, mas os efeitos
tóxicos que ela causa e em quais dosagens.
Diante disso, com base em nossos estudos a respeito do
assunto, marque a alternativa correta quanto à tal avaliação.
a. Os testes de avaliação de toxicidade são planejados para
demonstrar que um xenobiótico é seguro para utilização.
b. Nos testes toxicológicos, podem ser utilizados animais ou testes
in vitro, sendo estes empregados para diminuir a mortalidade
animal observada no desenvolvimento dos testes.
c. Nas avaliações de toxicidade animais, devem ser utilizados ao
menos um de espécie não roedora, permitindo melhor análise e
caracterização toxicológica do xenobiótico.
d. O estabelecimento da dose de não observação de efeito (NOEL)
é desenvolvido nos testes de toxicidade aguda, mais propriamente
no teste de dose �xa.
e. Os testes de toxicidade podem ser feitos integralmente sem a
utilização de animais, mas a indústria farmacêutica é resistente a
essa modi�cação.
VERIFICAR
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necessitem da utilização de animais, minimizando o sofrimento.
A toxicologia tem inúmeras áreas de atuação. Uma delas é a toxicologia social.
Seu foco de estudo e análise são os usos não medicinais de drogas e fármacos
que causam prejuízos ao indivíduo que faz uso dessas substâncias, assim como
2.2 Fundamentos da toxicologia social
O uso de animais em testes toxicológicos é alvo
de críticas por parte da sociedade. Não por
menos, inúmeras ações de resgate de animais
são feitas em laboratórios sob a justi�cativa de
que estão sofrendo maus tratos. Entretanto, no
Brasil, há uma rígida legislação que deve ser
seguida para se realizar trabalhos com animais,
inclusive testagens toxicológicas. Assim,
pesquise quais são as regulamentações que
regem as pesquisas e testagens com animais
no país e compartilhe seus achados com os
colegas para que possam discutir sobre o
tema! 
VAMOS PRATICAR?
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a própria sociedade. Olson (2013) cita que, hoje, temos um vasto catálogo de
substâncias que podem ser utilizadas nesse �m, muitas com aprovação de uso
para outros motivos e algumas até ilegais.
A sociedade sente os impactos desses abusos. Não é difícil conhecermos
histórias ou vermos reportagens sobre o impacto que o abuso de substâncias
químicas causa na vida das pessoas. É um problema de saúde pública que
necessita de empenho dos governos para implementação de complexos
programas de recuperação de usuários e famílias (KLAASSEN; WATKINS III,
2012).
Devemos dividir o foco em dois grupos de substâncias: as substâncias de uso
médico e as substâncias de uso não médico. 
Para melhor compreendemos os fundamentos da toxicologia social, nos
próximos itens estudaremos sobre aspectos moleculares, principais drogas de
abuso, antídotos e tratamentos. Con�ra o conteúdo!
Você provavelmente já escutou uma história de algum conhecido em que, para
determinado remédio fazer efeito, é necessário aumentar a dosagem de tanto
que já tomou. O fenômeno é chamado de tolerância, quando é necessária uma
dose maior do fármaco ou da substância de abuso para produzir uma resposta.
Sub
stân
cias
de
uso
méd
ico
1
Sub
stân
cias
de
uso
não
méd
ico
2
2.2.1Aspectos moleculares da dependência e adicção
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Há a tolerância inata, em que o indivíduo apresenta naturalmente uma
resistência ao tóxico desde a primeira vez que entra em contato com ela,
necessitando de doses mais elevadas que o usual. As variações entre indivíduos
podem se dar devido a polimor�smos genéticos em genes que codi�cam os
receptores que serão utilizados pelo xenobiótico no corpo ou em genes
envolvidos em quaisquer uma das etapas de absorção, metabolização ou
excreção.
Tomemos como exemplo a sensibilidade ao álcool: existem pessoas que, com
um ou dois drinques, já sentem os efeitos agradáveis do álcool ou até sedação,
enquanto outros necessitam de mais drinques para terem o mesmo efeito. Nesse
contexto, especialistas alertam que, adultos jovens naturalmente apresentam
tolerância mais elevada ao álcool, com mais chances de desenvolverem um
quadro de alcoolismo no futuro (KATZUNG; MASTERS; TREVOR, 2014).
Figura 9 - Tolerância ao álcool e chances de alcoolismo
Fonte: Oksana_Slepko, Shutterstock, 2021.
#PraCegoVer
Na figura, temos a fotografia de alguns copos de
drinques do lado direito. Tratam-se de drinques
coloridos em copos de vidro pequenos.
A tolerância adquirida é desenvolvida com o passar do tempo. O primeiro
mecanismo relacionado é o aumento da expressão de enzimas associadas com
o metabolismo da substância, tornando o metabolismo a esta mais acelerado.
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Muitas vezes, a aceleração é atribuída a um aumento do citocromo P450. Nesses
casos, a concentração plasmática da droga diminui rapidamente frente a
qualquer dosagem (WHALEN; FINKEL; PANAVELIL, 2016).
O segundo — e talvez mais importante — mecanismo é o que envolve alteração
na interação droga-receptor. As alterações podem envolver diminuição da
expressão do receptor ou modi�cações na via de transdução de sinal. A curto
prazo, pode haver inativação de receptores por fosforilação. A longo prazo, a
inativação pode ser por uma regulação da expressão gênica desses receptores
(OLSON, 2013).
Klaassen e Watkins III (2012) nos explicam que a tolerância aprendida não tem
relação com efeitos biológicos, mas com alterações do padrão de
comportamento para esconder os efeitos da toxicidade da droga utilizada.
Podemos citar como exemplo uma pessoa embriagada que consegue modi�car
seu comportamento para não aparentar a embriaguez.
Devemos ter um olhar atento na relação entre tolerância e dependência.
Mencionamos anteriormente que a tolerância pode levar a adaptações
farmacodinâmicas, com alterações de vias de transdução de sinais e podendo
levar, a longo prazo, à supressão de expressão de genes que fazem a transdução
de sinal. Quando a droga que causou a adaptação é retirada, o corpo terá menor
quantidade daquelas moléculas de transdução de sinal, levando a uma
subestimulação (KATZUNG; MASTERS; TREVOR, 2014). 
Como já citado, temos inúmeras classes de drogas de abuso. Os opioides, por
exemplo, dizem respeito a uma classe que engloba a mor�na, codeína e
oxicodona, utilizados como analgésicos; e a heroína, que é uma droga ilícita.
2.2.2 Principais drogas de abuso
Os mecanismos de tolerância estão associados aos mecanismos de
dependência física. Dessa maneira, o corpo necessita da droga para o seu
“funcionamento normal”. Quando não há a droga, o indivíduo passa a
apresentar sintomas de abstinência.
VOCÊ SABIA?
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Katzung, Masters e Trevor (2014) citam que essa classe utiliza o receptor µ-
opióide de ação agonista, causando de maneira geral euforia imediata com
posterior sedação e depressão respiratória. 
Figura 10 - Oxicodona: exemplo de droga com função farmacológica
Fonte: Steve Heap, Shutterstock, 2021.
#PraCegoVer
Na figura, temos a fotografia de três frascos de
oxicodona com pílulas sobre a mesa. Um dos
frascos está mais à frente, deitado.
Os benzodiazepínicos e barbitúricos utilizam o GABA como receptor, causando
sedação e depressão respiratória. Estão no primeiro grupo o triazolam,
lorazepam e diazepam; enquanto no segundo grupo encontramos fenobarbitol e
pentobarbitol. São comumente usados como ansiolíticos e antidepressivos.
O álcool e a nicotina são drogas legalizadas na maioria dos países, com
restrições de quem pode usar e comprar. O álcool (etanol) também utiliza o
receptor GABA com ação modulatória e o antagonista NMDA. Pode causar
intoxicação, sedação e perda de memória. A nicotina, por outro lado, presente no
tabaco, utiliza os receptores nicotínicos de acetilcolina com ação agonista.
Causa sinais clínicos de alerta e relaxamento muscular (KATZUNG; MASTERS;
TREVOR, 2014). 
A
A
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A cafeína não é considerada uma droga e di�cilmente se comenta que cause
adicção, mas o exagero no uso pode resultar em tremores e estado de alerta.
Os psicoestimulantes, como a cocaína e anfetamina, utilizam receptores de
dopamina, adrenérgico e serotonina (inibidor da recaptação). Causam um estado
de euforia, hipertensão e paranoia. O crack é resultado da mistura da cocaína
com bicarbonato de sódio ou amônia. Os sintomas clínicos do uso são os
mesmos, modi�cando a forma de utilização. Enquanto a cocaína é consumida
na forma de pó aspirado ou diluída e injetada; o crack tem a apresentação em
forma de “pedras” e é fumado em cachimbos rudimentares (KLAASSEN;
WATKINS III, 2012).
Os canabinóides, que incluem a maconha, causam divisão de opiniões. Há
inúmeros estudos atualmente acerca da utilização medicinal e produção de
compostos farmacológicos, com aplicações clínicas de sucesso em controle de
quadros graves de epilepsia e convulsões. Seu uso tem sido legalizado em
diversos países. O abuso causa alterações do humor, fome e instabilidade.
O grande problema do consumo desses compostos canabinóides, quando não
legalizados, principalmente, é a qualidade apresentada. Como há várias
variedades da planta, a Cannabis sativa, com concentrações variadas dos
canabinóides, pode ser misturada com outras substâncias desconhecidas do
usuário (KLAASSEN; WATKINS III, 2012).
Temos, também, os agentes psicodélicos, que incluem o LSD, DMT e psilocibina,
os quais causam alucinações. Olson (2013) menciona que esses agentes
utilizam o receptor agonista parcial 5-HT . Os inalantes como tolueno, nitrato de
amila e óxido nitroso causam tontura e intoxicação.
2
Mitch Zeller é o diretor do Centro de Produtos de Tabaco do FDA (U.S. Food
and Drug Administration), uma agência de regulação de alimentos e
medicamentos americana. No vídeo The Past, Present and Future of
Nicotine Addiction, ele comenta sobre o passado, presente e futuro da
adicção em nicotina, uma droga legalmente aprovada em vários países.
Clique no botão abaixo e ative a legenda!
Acesse (https://www.youtube.com/watch?v=yfLp_vueUxY)
VOCÊ QUER VER?
https://www.youtube.com/watch?v=yfLp_vueUxY
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As drogas supracitadas são as mais comuns fora da sua ação farmacológica
(quando há). Como já mencionado, constituem um problema de saúde pública
que necessita de campanhas de conscientização de seus riscos, bem como
controle de venda e acompanhamento médico criterioso dos pacientes que
precisam fazer uso com �nalidade farmacológica (BRUNTON; CHABNER;
KNOLLMANN, 2012).
Figura 11 - Drogasde abuso
Fonte: Monika Gruszewicz, Shutterstock, 2021.
#PraCegoVer
Na figura, temos a fotografia de uma mesa com
diversos comprimidos espalhados por cima, de
diferentes formatos, cores e tamanhos.
Desde os anos de 1980, vemos a chegada no mercado de narcóticos das
chamadas designer drugs, que são drogas sintéticas desenhadas
especi�camente para burlar a legislação vigente. Entre as mais conhecidas
dessas drogas, temos o LSD e as metanfetaminas. Hoje em dia, essas drogas
sintetizadas arti�cialmente são idealizadas e formuladas em laboratórios
clandestinos e com o único intuito de causar dependência no indivíduo ao
desencadear efeitos psicoativos.
Normalmente, essas drogas geram desinibição, aumento da comunicabilidade e
empatia. Além dos riscos óbvios de causar dependência e gerar deterioração do
corpo do usuário, elas são difíceis de serem rastreadas e identi�cadas nos
usuários. Anualmente, várias dessas drogas sintéticas chegam ao mercado.
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Quando há a situação de um indivíduo com suspeita de intoxicação a qualquer
produto químico, farmacológico ou não, a pessoa deve ser encaminhada a um
serviço de atendimento imediatamente, preferencialmente com o frasco da
substância ingerida ou que entrou em contato.
Infelizmente, muitos tóxicos não têm um antidoto conhecido. Nesses casos, são
tomadas algumas providências de tratamento de suporte, baseados tanto na
avaliação clínica quanto nos resultados de exames laboratoriais. São feitas
dosagens séricas do xenobiótico, análise de marcadores renais (ureia e
creatinina), marcadores hepáticos (TGO, TGP, gama GT, fosfatase alcalina, entre
outros), solicitação de gasometria para análise de eletrólitos, análises
hematológicas para avaliar acometimento das células do sangue etc. (OLSON,
2013).
Deve-se imediatamente ser analisado se há como retardar a absorção posterior
do tóxico. Lavar o paciente para retirar o excesso de agente tóxico da pele ou das
mucosas (caso seja absorção cutânea) e retirar roupas e vestimentas
contaminadas. Indução de vômitos, lavagem gástrica e administração de carvão
ativado podem ser ações que diminuem a absorção via gastrointestinal
(KLAASSEN; WATKINS III, 2012). 
Antes de �nalizarmos, vamos realizar mais uma atividade? Acompanhe a seguir!
2.2.3 Antídotos e tratamentos
A cocaína é extraída da folha da espécie Erytroxylum coca Lam.,
sendo sua plantação permitida por �ns culturais em alguns
países da América Latina, não sendo permitido o seu
re�namento. A cocaína é considerada uma droga ilícita e teve
(ATIVIDADE NÃO PONTUADA)
TESTE SEUS CONHECIMENTOS
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seu consumo registrado desde a década de 1930, contudo, no
Brasil, seu consumo desenfreado ocorreu no início da década de
1980, quando foi modi�cando seu padrão de uso.
Quanto à essa droga de abuso, analise as a�rmativas a seguir.
I. Para utilização da droga, a via oral é a mais empregada devido
à sua facilidade de acesso e ao aproveitamento do xenobiótico.
II. A variante da cocaína, o crack, é uma das formas mais usadas
como droga de abuso. Por volatilizar quando aquecida, é
fumada em cachimbos rudimentares.
III. As denominadas “drogas de rua” têm vários aditivos
utilizados para adulterar e “diluir” a droga original.
IV. A cocaína é utilizada para acalmar o indivíduo, que busca
uma sensação de calma e relaxamento.
Está correto o que se a�rma em:
a. I, III e IV.         
b. II e IV.             
c. I, II e IV.
d. I e III.
e. II e III.
VERIFICAR
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Retomando o conteúdo sobre antídotos e tratamentos, pode ser feito, também,
um aumento da eliminação do agente toxico. Alcalinização da urina, hemodiálise
e hemo�ltração são possibilidades de tratamento.
O aumento do pH urinário auxilia na ionização de ácidos fracos e evita a
reabsorção tubular da molécula. As técnicas de diálise — como a hemodiálise —
servem como uma �ltração externa do sangue e retirada do agente tóxico por
membranas �ltrantes. A hemo�ltração tem o mesmo princípio da diálise, com a
diferença que o sangue não é passado por uma membrana �ltrante, mas é
colocado em contato com uma substância para absorção — como o carvão
ativado.
Klaassen e Watkins III (2012) complementam que o uso de antídotos é bem
limitado. Não há uma grande quantidade disponível no mercado. Por isso, as
medidas de suporte ao paciente devem ser feitas, assim como ações que visem
melhorar o quadro geral do paciente.
CONCLUSÃO
O abuso de uso de drogas é um problema de
saúde público muito sério e precisa de
empenho de inúmeras frentes de campanha,
que envolvem vários segmentos da sociedade.
Assim, pesquise quais são os principais
problemas de abuso de drogas na sua cidade
ou região. Com base nos dados levantados,
quais são os prováveis impactos para a saúde
dos usuários?
VAMOS PRATICAR?
08/11/2022 20:54 Analises Toxicológicas e Ambientais
https://student.ulife.com.br/ContentPlayer/Index?lc=pIQAXKdszFiX7noG031lEw%3d%3d&l=Hn3qMEOjdteqqc8WJWWQeA%3d%3d&cd=RKvA72pR2G… 35/37
Chegamos ao �m de mais uma unidade de estudos. Aqui, aprendemos que a
toxicologia envolve o estudo de efeitos tóxicos que podem estar relacionados
aos medicamentos e às drogas de abuso. O vício pode vir de uso excessivo de
substâncias que tem uso farmacológico, mas que podem causar uma resposta
de adicção por parte do usuário.
Nesta unidade, você teve a oportunidade de:
entender quais são os fundamentos da toxicologia
medicamentosa;
aprender que os aspectos toxicocinéticos e
toxicodinâmicos são semelhantes aos aspectos
farmacocinéticos e farmacodinâmicos;
aprender que normalmente o efeito tóxico é dose-
dependente;
compreender que as drogas de abuso podem ser
substâncias com função farmacológica ou não;
identi�car que nem sempre há um antidoto para combater
uma intoxicação e que se deve utilizar mecanismos para
diminuir os efeitos tóxicos.
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Referências
08/11/2022 20:54 Analises Toxicológicas e Ambientais
https://student.ulife.com.br/ContentPlayer/Index?lc=pIQAXKdszFiX7noG031lEw%3d%3d&l=Hn3qMEOjdteqqc8WJWWQeA%3d%3d&cd=RKvA72pR2G… 36/37
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