04 Ciclo TCA e infeccoes virais en pt

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MINI REVISÃO
publicado: 14 de setembro de 2021 
doi: 10.3389/fcimb.2021.725043
Editado por:
Antonella Caputo,
Universidade de Ferrara, Itália
Revisados pela:
Wolfgang Eisenreich,
Universidade Técnica de Munique,
Alemanha
Cláudia Claus,
Universidade de Leipzig, Alemanha
* Correspondência:
Marı́a Maximina Bertha Moreno-
altamirano
bertha.moreno.altamirano@gmail.com
Seção de especialidade:
Este artigo foi submetido a
Vírus e Hospedeiro,
uma seção do jornal
Fronteiras no celular
e Microbiologia de Infecções
Recebido:14 de junho de 2021 
Aceitaram:16 de agosto de 2021 
Publicados:14 de setembro de 2021
Citação:
Sánchez-García FJ,
Pérez-Hernández CA,
Rodrı́guez-Murillo M e 
Moreno-Altamirano MMB (2021) O 
papel do ciclo do ácido tricarboxílico
Metabólitos em Infecções Virais. 
Frente. Célula. Infectar. Microbiol. 11:725043.
doi: 10.3389/fcimb.2021.725043
Fronteiras em Microbiologia Celular e Infeccio
Traduzido do Inglês para o Português - www.onlinedoctranslator.com
O papel dos metabólitos do ciclo do ácido 
tricarboxílico nas infecções virais
Francisco Javier Sánchez-Garcı́a, Celia Angélica Pérez-Hernández, Miguel 
Rodrı́guez-Murillo e Marı́a Maximina Bertha Moreno-Altamirano*
Laboratorio de Inmunorregulación, Departamento de Inmunologı́a, Escuela Nacional de Ciencias Biológicas, Instituto Politécnico Nacional, 
Cidade do México, México
O metabolismo da célula hospedeira é essencial para o ciclo de replicação viral e, portanto, para a infecção produtiva. A energia (ATP) é necessária para a ligação mediada por receptor de partículas 
virais a células suscetíveis e para sua entrada no citoplasma. As células hospedeiras devem sintetizar uma série de biomoléculas e se envolver em processos de tráfego intracelular para permitir que 
os vírus completem seu ciclo de replicação. O ciclo do ácido tricarboxílico (TCA) tem papel fundamental na produção de ATP, bem como na síntese das biomoléculas necessárias para a replicação viral. 
A montagem final e o processo de brotamento de vírus envelopados, por exemplo, requerem lipídios, e o ciclo do TCA fornece o precursor (citrato) para a síntese de ácidos graxos (FAS). Infecções 
virais podem induzir inflamação do hospedeiro e os intermediários metabólicos do ciclo do TCA participam desse processo, notadamente citrato e succinato. Por outro lado, infecções virais podem 
promover a síntese de itaconato a partir do TCA cis-aconitato. O itaconato possui propriedades anti-inflamatórias, antioxidantes e antimicrobianas. O fumarato é outro intermediário do ciclo do TCA 
com propriedades imunorreguladoras, e seus derivados, como o fumarato de dimetila (DMF), são candidatos terapêuticos para a contenção da hiperinflamação induzida por vírus e do estresse 
oxidativo. O ciclo do TCA está no centro da infecção e replicação viral, bem como da patogênese viral e da imunidade antiviral. Esta revisão destaca o papel do ciclo do TCA nas infecções virais e 
explora os avanços recentes no campo dinâmico do virometabolismo. propriedades antioxidantes e antimicrobianas. O fumarato é outro intermediário do ciclo do TCA com propriedades 
imunorreguladoras, e seus derivados, como o fumarato de dimetila (DMF), são candidatos terapêuticos para a contenção da hiperinflamação induzida por vírus e do estresse oxidativo. O ciclo do TCA 
está no centro da infecção e replicação viral, bem como da patogênese viral e da imunidade antiviral. Esta revisão destaca o papel do ciclo do TCA nas infecções virais e explora os avanços recentes no 
campo dinâmico do virometabolismo. propriedades antioxidantes e antimicrobianas. O fumarato é outro intermediário do ciclo do TCA com propriedades imunorreguladoras, e seus derivados, como 
o fumarato de dimetila (DMF), são candidatos terapêuticos para a contenção da hiperinflamação induzida por vírus e do estresse oxidativo. O ciclo do TCA está no centro da infecção e replicação viral, 
bem como da patogênese viral e da imunidade antiviral. Esta revisão destaca o papel do ciclo do TCA nas infecções virais e explora os avanços recentes no campo dinâmico do virometabolismo. O ciclo 
do TCA está no centro da infecção e replicação viral, bem como da patogênese viral e da imunidade antiviral. Esta revisão destaca o papel do ciclo do TCA nas infecções virais e explora os avanços 
recentes no campo dinâmico do virometabolismo. O ciclo do TCA está no centro da infecção e replicação viral, bem como da patogênese viral e da imunidade antiviral. Esta revisão destaca o papel do 
ciclo do TCA nas infecções virais e explora os avanços recentes no campo dinâmico do virometabolismo.
Palavras-chave: vírus, metabolismo da célula hospedeira, reprogramação metabólica, mitocôndrias, ciclo do ácido tricarboxílico
VISÃO GERAL DO CICLO TCA
Revisões abrangentes sobre as vias metabólicas, incluindo o ciclo do TCA e seu papel além do 
metabolismo, foram publicadas recentemente (Claus e Liebert, 2014;O'Neill et al., 2016;Williams e O
´Neill, 2018;mercadoemez-Reyes e Chandel, 2020;Choi et al., 2021). Resumidamente, o ciclo do TCA 
(também conhecido como ciclo de Krebs ou ciclo do ácido cítrico) ocorre dentro da mitocôndria e se 
inicia com uma reação catalisada pela enzima citrato sintase, levando à síntese de citrato a partir da 
condensação do oxaloacetato com acetil-coenzima-A . Este último é produzido fora da mitocôndria 
a partir do catabolismo de carboidratos, proteínas e ácidos graxos, bem como da quebra do citrato 
exportado da mitocôndria para o citosol. A partir do citrato, o ciclo do TCA passa por oito reações 
enzimáticas nas quais o citrato é convertido em cis-aconitato, cisaconitato em isocitrato, isocitrato 
ema-cetoglutarato,a-cetoglutarato em succinil-CoA, que é então convertido em succinato, succinato 
em fumarato, fumarato em malato e, finalmente, malato em oxaloacetato que, após condensação 
com acetil-coenzima-A, inicia um novo ciclo do TCA.
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Sánchez-García et al. Virometabolismo e Interação do Ciclo de Krebs
O ciclo do TCA está ligado à cadeia de transporte de elétrons 
(ETC) na succinato desidrogenase (SDH, complexo respiratório 
mitocondrial II). O ciclo do TCA produz NADH (nicotinamida 
adenina dinucleotídeo, em sua forma reduzida) e FADH2 (flavina 
adenina dinucleotídeo, em sua forma reduzida), que são 
oxidados pela ETC mitocondrial para a síntese de ATP.
Desvios metabólicos do ciclo do TCA podem ocorrer e, dessa 
forma, o citrato pode sair do ciclo do TCA e ser exportado para o 
citoplasma em troca de malato pelo transportador de soluto do 
membro 1 da família 25 (Slc25a1).
Citrato citossólico é convertido em oxaloacetato e acetil-CoA, 
que é convertido em malonil-coenzima-A para ser incorporado 
em colesterol ou ácidos graxos.Williams e O´Neill, 2018). Da 
mesma forma, o cis-aconitato pode ser desviado da síntese de 
isocitrato para produzir itaconato, por meio da enzima cis-
aconitato descarboxilase, o produto do gene responsivo imune 1 
(Irg1), posteriormente renomeado como Acod1 (Williams e 
OŃeill, 2018). Itaconatoé um inibidor de SDH, inibindo a 
conversão de succinato em fumarato (figura 1).
CICLO DE TCA E CICLO DE 
REPLICAÇÃO DE VÍRUS
A interação entre o metabolismo da célula hospedeira e os vírus pode 
ser abordada de diferentes, mas não excludentes, perspectivas: 1) 
metabolismo e ciclo de replicação do vírus 2) metabolismo e anti-
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imunidade viral 3) controle viral do metabolismo das células 
imunes para a subversão das respostas imunes antivirais 4) 
metabolismo e inibição da replicação viral e 5) patogenicidade 
viral dependente de metabólitos (Lewis e Scott, 1962;Landini, 
1984; Maynard e outros, 2010;Yu et al., 2011;Sanchez e Lagunoff, 
2015;Netea et al., 2016;Eisenreich e outros, 2019;Mayer e outros, 
2019; Moreno-Altamirano et al., 2019;Olagnier et al., 2020).
Trabalhos pioneiros analisando o papel do metabolismo da célula 
hospedeira na replicação viral remontam ao início dos anos 1950, quando 
Ackermann et al. observou pela primeira vez queex vivoA infecção pelo vírus 
influenza A de tecidos de camundongos foi prejudicada pela adição de 
inibidores químicos das enzimas do ciclo TCA (Ackermann e outros, 1951).
Os vírus requerem que suas células hospedeiras sintetizem 
lipídios, proteínas e ácidos nucléicos para garantir uma progênie viral 
e que produzam energia para conduzir a montagem e liberação viral.
Hui e Nayak, 2001;Claus e Liebert, 2014). A síntese de ácidos graxos 
requer glicólise, via das pentoses fosfato e intermediários 
metabólicos do ciclo do TCA. O citrato derivado do ciclo do TCA pode 
ser exportado da mitocôndria para o citosol, onde é convertido em 
acetil-CoA pela enzima ATP citrato liase e depois em malonil-CoA pela 
enzima acetil-CoA carboxilase, a partir de malonil-CoA, o 
alongamento dos ácidos graxos de cadeia linear procede 
sequencialmente por meio da ácido graxo sintase, em uma reação 
NADPH-dependente, até a formação do palmitato (C16); o 
alongamento adicional e a inserção de ligações duplas requerem 
outros sistemas enzimáticos. A síntese de ácidos graxos de cadeia 
ramificada requer aminoácidos de cadeia ramificada como 
substratos, e triacilgliceróis e fosfolipídios são sintetizados a partir da
FIGURA 1 |Ciclo do ácido tricarboxílico (TCA). O ciclo do TCA ocorre dentro da mitocôndria e é a fonte de precursores para a síntese de biomoléculas necessárias para a 
replicação viral, bem como de metabólitos com propriedades de sinalização que podem influenciar o resultado de infecções virais.
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Sánchez-García et al. Virometabolismo e Interação do Ciclo de Krebs
condensação de ácidos graxos com glicerol derivado da glicólise (
O'Neill e outros, 2016).
A glutamina é convertida em glutamato, que é incorporado ao 
ciclo do TCA comoa-cetoglutarato, fornecendo os precursores de 
ácido aspártico, asparagina, ácido glutâmico e prolina, bem como 
citrato. A captação celular de glutamina permite o fluxo de glicose 
para a via das pentoses-fosfato e a biossíntese de aminoácidos, 
nucleotídeos e ácidos graxos.Boroughs e DeBerardinis, 2015).
A replicação viral é altamente dependente da glicose, glutamina e 
do ciclo do TCA.Mayer e outros, 2019). Portanto, como os vírus 
podem assumir o controle desses substratos metabólicos e subverter 
o ciclo do TCA para apoiar seu ciclo de replicação parece ser uma 
questão fundamental. A esse respeito, as células infectadas pelo vírus 
herpes simplex-1 podem mudar o metabolismo da glicose para a 
síntese de nucleotídeos, em vez da glicólise ou do ciclo do TCA, 
enquanto a glutamina alimenta o ciclo do TCA, por meio da síntese 
dea- cetoglutarato (Vastag e outros, 2011;Mayer e outros, 2019). 
Outros vírus induzem a glicólise ou são beneficiados por uma célula 
hospedeira glicolítica, entre eles o vírus da dengue (DENV) (Fontaine 
e outros, 2015), vírus da hepatite C (VHC) (Ramiere et al., 2014), vírus 
da imunodeficiência humana (HIV) (Palmer e outros, 2014), 
adenovírus humano-2 (HAdV-2) (Guissoni et al., 2018), Zika vírus 
(ZIKV) (Singh et al., 2020) e SARS-CoV-2 (Bojkova e outros, 2020).
A infecção por HAdV-2 por adenovírus humano aumenta o 
consumo de glicose e a glicólise, bem como a glutaminólise, que 
repõem o ciclo do TCA, enquanto o próprio ciclo do TCA sofre um 
aumento de 1,5 vezes na produção de intermediários metabólicos.
Carinhas et al., 2017). A análise proteômica de células infectadas com 
HAdV-2 mostrou a regulação positiva da glicólise e das enzimas do 
ciclo TCA, juntamente com as de outras vias metabólicas (Guissoni et 
al., 2018). A infecção pelo vírus Zika regula positivamente vários 
genes envolvidos na glicólise, incluindo o transportador de glicose 1 
(GLUT1) e o transportador de monocarboxilato MCT4, que expulsa o 
lactato para fora das células (Singh et al., 2020). Além disso, a inibição 
da glicólise prejudica a replicação do vírus herpes simplex.Courtney e 
outros, 1973;Mayer e outros, 2019) e SARS-CoV-2 (Bojkova e outros, 
2020).
Além de seu papel como fonte de energia e precursores de 
biomoléculas para a montagem do vírus, os metabólitos do TCA podem 
servir como sinalizadores.Williams e O'Neill, 2018;Hooftman e outros, 
2020), que abrem novos caminhos para a compreensão da interação 
célula-vírus do hospedeiro e a visão do metabolismo celular como um 
possível alvo para a intervenção antiviral.
METABÓLITOS INTERMEDIÁRIOS TCA COM 
PROPRIEDADES DE SINALIZAÇÃO CONHECIDAS
Os intermediários metabólicos do ciclo TCA, citrato, succinato e 
fumarato, são conhecidos por abrigar propriedades de sinalização.
McGettrick e O'Neill, 2013;Mills e O'Neill, 2014;Williams e O'Neill, 2018
). Além disso, o itaconato, um derivado do cisaconitato do ciclo do 
TCA, também é uma molécula sinalizadora (O'Neill e Artyomov, 2019;
Hooftman e outros, 2020).
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CITRATO E SEU PAPEL NA INFECÇÃO 
VIRAL
O transportador de citrato mitocondrial exporta citrato para o citosol 
para ser convertido em acetil-CoA e oxaloacetato. Um papel 
fundamental da acetil-CoA no processo inflamatório é a acetilação de 
histonas, levando ao aumento da síntese de IL-1b,TNF-a,e IFN-g (
Ashbrook e outros, 2015;Mills e outros, 2017;Williams e O´Neill, 2018).
O citrato liga o metabolismo de carboidratos e ácidos graxos. A 
síntese de ácidos graxos é necessária para a replicação do vírus, uma 
vez que facilita a entrada viral, a replicação e a saída das células 
hospedeiras.Chukkapalli et al., 2012). A maioria dos vírus se replica 
em compartimentos membranosos específicos, que diferem de vírus 
para vírus. Os flavivírus, por exemplo, regulam ativamente a 
biossíntese lipídica para estabelecer seus sítios de replicação.
Rothwell e outros, 2009;Heaton e outros, 2010; Chukkapalli et al., 
2012). A dependência da síntese de ácidos graxos foi estudada em 
vários outros vírus, incluindo dengue, febre do Nilo e hepatite C.
Heaton e Randall, 2011; Alvisi et al., 2011;Zhang e outros, 2016;
Começando e van Kuppeveld, 2017).
O acetil-CoA derivado do citrato tem um papel na acetilação de 
histonas eucarióticas que pode ser regulado por infecções virais.Lu et 
al., 2003;Hancock e outros, 2010). Além disso, a acetil-CoA participa 
da acetilação de proteínas não histonas (Choudhary e outros, 2009;
Christensen e outros, 2019). A acetilação de proteínas é uma 
modificação pós-transcricional de lisina prevalente que regula a 
epigenética (acetilação de histonas) e a função de proteínas 
(acetilação de não histonas). A título de exemplo, as células NIH3T3 
infectadas com o vírus da leucemia murina Moloney e tratadas com 
inibidores da histona desacetilase (HDAC) aumentam a expressão de 
DNA retroviral não integrado, sem aumentar a quantidade de DNA 
integrado. Primeiro, apoiando a noção de que DNAs não integradosestão funcionalmente associados a nucleossomos e, em segundo 
lugar, que a acetilação de histonas aumenta a estabilidade do DNA 
não integrado, aumentando assim a disponibilidade do molde viral 
para transcrição.Wang e outros, 2016).
Por outro lado, alguns vírus podem regular a acetilação de várias 
proteínas do hospedeiro, contribuindo para a resposta antiviral do 
hospedeiro, bem como para a replicação viral.Murray e outros, 2018). 
Desta forma, a proteína induzida por interferon IFI16 é acetilada dentro 
de seu motivo de localização nuclear, determinando sua localização 
celular e, portanto, sua capacidade de iniciar a resposta imune inata 
antiviral do DNA (Li e outros, 2012).
Várias proteínas virais são alvos de acetilação, um processo que 
regula a localização celular do vírus, atividades de transcrição viral e 
virulência, tais proteínas incluem a proteína Tat do HIV, o antígeno 
nuclear associado à latência do herpesvírus associado ao sarcoma de 
Kaposi, a proteína E2 do papilomavírus humano, o H1N1 proteína 
NS1 do vírus influenza e os nucleocapsídeos do vírus da hepatite D e 
do vírus influenza (Ott et al., 1999;Mu et al., 2004;Lu e outros, 2006;
Quinlan e outros, 2013; Hatakeyama e outros, 2018;Ma et al., 2020) (
Figura 2). Análises de acetiloma duranteem vitroinfecção pelo 
citomegalovírus humano mostraram que entre as proteínas que 
apresentam aumento da acetilação estão a piruvato desidrogenase
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Sánchez-García et al. Virometabolismo e Interação do Ciclo de Krebs
(E1), diidrolipoamida S-acetiltransferase (E2) e 
diidrolipoamida desidrogenase (E3) componentes do 
complexo piruvato desidrogenase, que catalisa a oxidação do 
piruvato em acetil-CoA e CO2e curiosamente, a translocação 
dinâmica do complexo piruvato desidrogenase mitocondrial 
para o núcleo garante a produção nuclear de acetil-CoA 
necessária para acetilação de histonas e regulação 
epigenética (Murray e outros, 2018).
Proteínas virais específicas podem regular o ciclo do TCA. O vírus 
vaccinia, por exemplo, codifica um homólogo viral do fator de 
crescimento epidérmico chamado fator de crescimento viral que se 
liga ao receptor do fator de crescimento epitelial, ativa a sinalização 
MAPK e fosforila o transdutor de sinal e ativador da transcrição 3 
(STAT3) no local não canônico serina727. Desta forma, o vírus vaccinia 
induz um aumento de 3,3 vezes na produção de citrato e outros 
intermediários metabólicos do ciclo TCA em 8 horas após a infecção.
Pant et al., 2021), contribuindo assim para a síntese de ácidos graxos 
e acetilação de proteínas. Uma vez que a acetilação de proteínas 
regula a atividade enzimática, a estrutura da cromatina, a localização 
da proteína e a interação proteína-proteína.Murray e outros, 2018), a 
função de proteínas acetiladas específicas e seu impacto no ciclo de 
replicação viral ainda precisa ser analisado.
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ITACONATO E SEU PAPEL NA INFECÇÃO 
VIRAL
Usando perfis transcricionais-metabólicos integrados de alto 
rendimento durante a polarização de macrófagos murinos M1, 
Jha et al. (Jha et al., 2015) analisaram a quebra do ciclo do TCA na 
isocitrato desidrogenase, a etapa metabólica que converte o 
isocitrato ema- cetoglutarato, e demonstraram que na quebra do 
ciclo do TCA, o ácido cítrico é redirecionado para a síntese de 
ácido itacônico, pela regulação positiva do gene 
imunorresponsivo 1 (Irg-1, atualmente conhecido como Acod-1), 
que codifica a enzima cis-aconitato descarboxilase que catalisa a 
conversão de cisaconitato em itaconato (Michelucci e outros, 
2013;Neḿeth et al., 2016).
O itaconato inibe o SDH, regulando assim os níveis de 
succinato, a respiração mitocondrial e a produção de citocinas 
pró-inflamatórias.Cordes e outros, 2016;Lampropoulou et al., 
2016;Cordas e Metallo, 2021 See More). Além disso, o itaconato 
alquila resíduos de cisteína na proteína KEAP1 (Kelch-like 
ECHassociated protein 1), que normalmente se associa ao Nrf2 
(Nuclear factor erythroid 2 (NF-E2)-related factor 2), promovendo 
sua degradação. A alquilação de KEAP1 impede Nrf2
FIGURA 2 |Metabólitos derivados do ciclo do ácido tricarboxílico (TCA) e seu papel nas infecções virais. Os metabólitos intermediários do ciclo do TCA, citrato, succinato e fumarato, 
desempenham papéis fundamentais na replicação viral e no processo inflamatório induzido pelo vírus. Além disso, o itaconato, que é sintetizado a partir do TCA cis-aconitato, também é 
dotado de propriedades anti-inflamatórias e antivirais.
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Sánchez-García et al. Virometabolismo e Interação do Ciclo de Krebs
degradação, permitindo seu acúmulo, translocação nuclear e a 
ativação transcricional de programas antioxidantes e 
antiinflamatórios.Hayes e Dinkova-Kostova, 2014; Mills e outros, 
2018). Uma fonte extracelular de itaconato ou seus derivados 
pode regular os níveis de succinato, interferons tipo I e reduzir a 
expressão de pró-IL-1b,IL-6, IL-12 e iNOS em macrófagos (
Lampropoulou et al., 2016;Swain e outros, 2020). O itaconato 
pode modificar proteínas-alvo em resíduos de cisteína, 
contribuindo para o seu papel como imunomodulador (
Hooftman e O´Neil, 2019). Por outro lado, o itaconato induz 
estresse eletrofílico e inibição da IkBz-programa inflamatório 
mediado (Bambouskova e outros, 2018). EUkBzregula 
positivamente a expressão de genes de resposta secundária que 
aumentam as vias de sinalização de TLR/IL-1R levando à 
produção de citocinas (Yamamoto e outros, 2004;Ohto-Ozaki et 
al., 2020).
O derivado itaconato 4-octil-itaconato (4-OI) limita a resposta 
inflamatória do hospedeiro associada à infecção por SARS-CoV-2 
enquanto inibe a replicação do SARS-CoV-2, independentemente 
da sinalização do interferon tipo I (IFN) (Olagnier et al., 2020), 4-
OI também inibe a replicação do vírus herpes simplex 1 e 2 
(HSV-1 e HSV-2), vírus vaccinia (VACV) e vírus Zika (Olagnier et al., 
2020).
A infecção de camundongos com o vírus influenza A induz a 
expressão de Acod-1 e a síntese de itaconato que limita a inflamação 
pulmonar e a gravidade da doença, enquanto o tratamento com 
itaconato exógeno ou seu derivado dimetil-itaconato reduz as 
respostas de IFN e diminui a modulação de citocinas pró-
inflamatórias, também limitando a inflamação (Sohail et al., 2021). 
Por outro lado, o derivado itaconato 4-octil-itaconato suprime a 
replicação do vírus influenza A em PBMC (Sohail et al., 2021). Assim, o 
itaconato e seus derivados limitam a inflamação e patologias 
relacionadas e suprimem a replicação viral.
Anteriormente, usando um modelo murino de infecção por ZIKV, 
Daniels et al. mostraram que o ZIKV ativa uma via de sinalização 
envolvendo uma proteína quinase 3 de interação com o receptor 
(RIPK3), levando à regulação positiva de Acod-1 e à produção de 
itaconato, que suprime a replicação do ZIKV nos neurônios (Daniels e 
outros, 2019).
Foi recentemente demonstrado que a expressão do gene 
Nrf2 que regula a transcrição dos sistemas antioxidantes 
glutationa e tiorredoxina, desintoxicação, regeneração de 
NADPH e metabolismo do heme (Tonelli et al., 2018) é suprimido 
em biópsias obtidas de pacientes com COVID-19 (Olagnier et al., 
2020). Além disso, o itaconato induz estresse eletrofílico e 
inibição da IkBz-programa inflamatório mediado (Bambouskova 
e outros, 2018). EUkBzregula positivamente a expressão de 
genes de resposta secundária que aumentam as vias de 
sinalização de TLR/IL-1R levando à produção de citocinas (
Yamamoto e outros, 2004;Ohto-Ozaki et al., 2020).
Além de seus papéis antioxidantes e antiinflamatórios, o Nrf2também pode regular a detecção de DNA viral no citoplasma e, 
portanto, a liberação de IFNs antivirais tipo I, diminuindo a 
estabilidade do mRNA de STING, ligando a síntese de itaconato (ou 
tratamento celular com o derivado de itaconato 4-OI) com detecção 
de DNA citosólico antiviral (Olagnier et al., 2018) (Figura 2).
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SUCINATO E SEU PAPEL NA INFECÇÃO 
VIRAL
A ativação dos lipopolissacarídeos (LPS) dos macrófagos desloca 
o metabolismo celular para a produção de ATP glicolítico, 
liberando as mitocôndrias da produção de ATP possibilitando o 
aumento do potencial de membrana mitocondrial e síntese de 
succinato, cuja oxidação por SDH leva os macrófagos a um 
estado inflamatório. A estimulação de células dendríticas e 
macrófagos com LPS conduz a succinilação de gliceraldeído 3-
fosfato desidrogenase (GAPDH), lactato desidrogenase (LDH), 
malato desidrogenase (MDH) e transportador de glutamato 1 (
Tannahill e outros, 2013;Mills e outros, 2016).
O succinato é um metabólito pró-inflamatório, bem como 
um inibidor competitivo de váriosa-dioxigenases 
dependentes de cetoglutarato, como histona desmetilases e 
prolil hidroxilases. O receptor de succinato SUCNR1/GPR91, 
pode sinalizar em sinergia com o receptor Toll-like 3 e o 
receptor Toll-like 7 para aumentar a síntese de citocinas pró-
inflamatórias, enquanto a inibição de histonas demetilases e 
prolil hidroxilases contribui para a regulação epigenética.
Rubic et al., 2008;Xiao e outros, 2012).
Se a glicólise induzida por vírus está associada a outras características da 
glicólise induzida por ativação celular, como o metabolismo do succinato, 
requer uma análise mais aprofundada. No entanto, existem alguns casos em 
que a atividade SDH é alterada durante a infecção viral.Escoll e outros, 2019). A 
infecção de três linhagens diferentes de células humanas com o vírus da 
rubéola aumenta fortemente a atividade do SDH, juntamente com um leve 
aumento da atividade do complexo respiratório III e diminuição da atividade do 
complexo IV.Claus e outros, 2013;Escoll e outros, 2019), enquanto a infecção de 
uma linha celular de neuroblastoma de camundongo com o vírus Sindbis 
diminui a atividade do SDH, juntamente com o complexo respiratório I (Silva da 
Costa e outros, 2012;Escoll e outros, 2019).
Enquanto o papel do succinato como um sinal na comunicação entre 
células hospedeiras e bactérias patogênicas está sendo revelado (
Rosenberg e outros, 2021), o papel do succinato nas infecções virais é 
menos estudado (Figura 2).
FUMARATO E SEU PAPEL NA 
INFECÇÃO VIRAL
O fumarato é o produto da oxidação do succinato, pela enzima 
succinato desidrogenase. O fumarato e seus derivados 
monometil fumarato (MMF) e dimetil fumarato (DMF) são 
potentes imunomoduladores e antioxidantes que ativam o Nrf2 (
Cechini, 2003;Wilms e outros, 2010;Cruz e outros, 2011; Linker et 
al., 2011). DMF inibe a maturação de células dendríticas (DCs) (
Peng e outros, 2012) e impulsiona a produção de IL-10, IL-12 e 
IL-23 por DCs, assim, regulando negativamente os linfócitos T 
patogênicos (Schlöder et al., 2017), o DMF também inibe a 
transição de linfócitos Th1 para Th2, a sinalização de citocinas 
pró-inflamatórias, a translocação nuclear do fator de transcrição 
NF-kB e a expressão de moléculas de adesão celular em 
linfócitos e células endoteliais (Rubant e outros, 2008;Gillard e 
outros, 2015;McGuire e outros, 2016;Wu e outros, 2017).
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Sánchez-García et al. Virometabolismo e Interação do Ciclo de Krebs
O DMF foi aprovado para o tratamento da esclerose múltipla 
e também pode proteger contra complicações sistêmicas e do 
sistema nervoso central na infecção pelo HIV.Gil e Kolson, 2013). 
Em um estudo em macacos rhesus infectados com o vírus da 
imunodeficiência símia, o tratamento com DMF limitou o 
estresse oxidativo em todo o cérebro (Garcia-Mesa et al., 2021). 
Olagnier et ai. demonstraram que o DMF inibe a replicação do 
SARS-CoV-2 e a expressão de genes inflamatórios associados, 
propondo assim que o DMF poderia ser reaproveitado como um 
inibidor de moléculas pequenas da replicação do SARS-CoV-2 e 
da patologia associada à inflamação em pacientes com COVID-19 
(Olagnier et al., 2020;Tímpanos e Rybalka, 2021) (Figura 2). É 
provável que processos inflamatórios associados a outras 
infecções virais também possam ser tratados com DMF.
Como nota de cautela, o uso de DMF induz linfopenia em 
cerca de 3% dos pacientes assim tratados para esclerose múltipla 
remitente-recorrente, e pelo menos um caso de encefalite por 
herpes simples associado ao tratamento com DMF foi relatado (
Perini et al., 2018).
CONSIDERAÇÕES FINAIS
Além de seu papel na biossíntese e na produção de energia, que são 
essenciais para infecções virais, os metabólitos do ciclo do TCA, 
citrato, succinato e fumarato, bem como o itaconato, que é 
sintetizado a partir do cis-aconitato do ciclo do TCA, desempenham 
papéis importantes no pro- homeostase inflamatória/anti-
inflamatória, contribuindo tanto para a resposta imune antiviral 
quanto para a inflamação induzida por vírus e patologias associadas. 
O estudo desses metabólitos no contexto de infecções virais oferece 
a oportunidade de entender melhor a interação célula-vírus do 
hospedeiro e desenvolver novas ferramentas de avaliação 
fisiopatológica e terapêutica antiviral.
O uso de concentrações séricas de metabólitos do TCA como 
biomarcadores de infecção e patologia é uma estratégia promissora.
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abordagem. As concentrações séricas de succinato,a- cetoglutarato, 
fumarato e itaconato, por exemplo, têm sido utilizados para o 
acompanhamento clínico da sepse (Beloborodova et al., 2019) e, mais 
recentemente, o metaboloma sérico de pacientes com COVID-19 
informou que os níveis de succinato são mais altos e os níveis de 
citrato são mais baixos, em comparação com controles saudáveis, 
sugerindo que esses dois metabólitos junto com D-frutose e 2- 
palmitoil-glicerol são valiosos na patogênese e diagnóstico de 
COVID-19 (Shi e outros, 2021).
O papel específico dos metabólitos do ciclo do TCA no processo de 
infecção com determinadas espécies de vírus está sendo revelado, e 
análises comparativas avançarão nossa compreensão da biologia do vírus, 
bem como da interação vírus-célula hospedeira. Finalmente, o uso de 
metabólitos do TCA e seus derivados como moléculas anti-inflamatórias, 
antioxidantes e antivirais estão abrindo caminho para a intervenção 
terapêutica antiviral direcionada ao metabolismo. Prevemos um rápido 
desenvolvimento nesta área.
CONTRIBUIÇÕES DO AUTOR
FS-G: Concebeu a revisão, redigiu o manuscrito e aprovou a 
versão final. CP-H: Contribuiu com a redação, revisão e versão 
final aprovada MR-M: Contribuiu com o desenho das figuras, 
revisão e versão final aprovada MM-A: Concebeu a revisão, 
redigiu o manuscrito e aprovou a versão final. Todos os autores 
contribuíram com o artigo e aprovaram a versão submetida.
AGRADECIMENTOS
Agradecemos a Secretaria de Investigacioń y Posgrado (SIP-20210917) e 
COFAA-IPN. As figuras foram criadas com BioRender.com.
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Conflito de interesses:Os autores declaram que a pesquisa foi conduzida na ausência de 
quaisquer relações comerciais ou financeiras que possam ser interpretadas como um 
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https://doi.org/10.1038/nature02738
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https://doi.org/10.1016/j.tim.2011.04.002
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https://doi.org/10.1073/pnas.1519730113
http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
https://www.frontiersin.org/journals/cellular-and-infection-microbiology
http://www.frontiersin.org/
https://www.frontiersin.org/journals/cellular-and-infection-microbiology#articles
	The Role of Tricarboxylic Acid Cycle Metabolites in Viral Infections
	Overview of the TCA Cycle
	TCA Cycle and Virus Replication Cycle
	TCA Intermediate Metabolites With Known Signaling Properties
	Citrate and Its Role in Viral Infection
	Itaconate and Its Role in Viral Infection
	Succinate and Its Role in Viral Infection
	Fumarate and Its Role in Viral Infection
	Concluding Remarks
	Author Contributions
	Acknowledgments
	References
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