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El paso limitante del proceso es la reabsorción de NaCl en el asa ascendente, mediada por el Na+-K+-2Cl- (NKCC2), específico de esta zona, en el lado apical del epitelio tubular. Es importante resaltar que cualquier modificación que disminuya la capacidad de absorber NaCl en esta zona (por ejemplo, el uso del diurético furosemida, que inhibe específicamente el transportador NKCC2), afectará también la capacidad de concentrar la orina. Entre las condiciones patofisiológicas que producen este efecto se encuentran la insuficiencia adrenal y el síndrome de Bartter.
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