10 - padrões de herança de doenças monogênicas II_230910_161603

1 Genética méd ica \u2013 LM Parte II H E R A N Ç A L I G A D A A O S E X O \u2022 X e Y: cromoss omos que dif erem entre os sexos \u2022 Padrões específicos de herança \u2192 d iferenciaç ão entre os sexos \u2022 Grande numero de genes presentes no cromossomo X \u2015 800 genes codifican tes de proteínas \u2015 300 genes de RNA não codifican te \u2015 Mais de 300 genes ass ociados a doenças ligadas ao X As mulheres pode m ser: o Homozigotas X D X D o HeterozigotasX D X d Os homens têm apenas um X: o Hemizigotos: X D Y ou X d Y Os fenótipos determinados pelos genes do X tem uma distribuição característica e um padrão de herança identificável Podem ser recessiva s ou dominant es CARACTERÍST ICAS GERAIS: \u2022 Em mulh eres o corre a inativaçã o de um dos cromossomos X de forma aleatória (compensação de dose) \u2022 Mosaico dos alel os \u2022 Expressividade e manifestação dos sintomas bastante variável D I S T Ú R B I O M O N O G Ê N I C O S L I G A D O S A O X R E C E S S I V O a. Homens são mais fr equentemente af etados b. Prole de homens afetados não são afetados, mas as filhas serão todas portadoras \u2013 pu lo de g erações c. Metade dos filhos homens nascidos de mulheres portadoras são afetad os d. Nenhum filho de um homem afetado possuirá ou passará o gene para se u de scendentes e. Mulheres afetadas devem po ssuir pai afe tado e mãe, no míni m o portadora f. Homem afetad o filho de pais não-afetad os \uf0df mãe portadora g. Homem afetad o s podem ter 100% filhos não- afetados, se mãe é não-afetada ne m portadora Características também influenciadas pela inativação de um dos crom o ssomos X em mulh eres Mulheres heterozigotas em geral não são afetadas, mas algumas p o dem expressar a co ndição com gravidade variáv el: o Variabilidad e de expressão em mulheres heterozigotas o Inativação desfav o rável Apesar de doenças reces sivas ligadas a o X serem raras, pode o correr de mulheres, filhas de c asamentos consanguíneos, ser em homozigotas para a muta ção Exemplo I: He mofilia A Frequência: 1/50 0 0 \u2013 1/10000 ho mens Característic a s: Doença de coagulação com episódios recorrentes de sangramentos Caracterizada por sangramentos nos t ec ido moles, nos músculo e nas articulaç ões de sustentação do pes o O sangramento ocorre em horas ou dias após um trauma e, em geral, continua por dias ou semana s Base genética: \u2022 Mutação no gene do fator VIII da cascata de coagulação gene F8C \u2022 Mutação de F8C \u2192 deleções, inversões, inserções e mutaç ões de p onto \u2022 Mutação mais comum é a inversão do íntr o ns 22 que deleta t erm inal car boxila do fator VIII \u2022 25% de todas as he mofilias A \u2022 40 a 50% das he mofilias A graves Tratamento: rep o sição intra-venosa do fator 8 2 Genética méd ica \u2013 LM Exemplo II: daltonismo \u2756 Mutação em genes de pigmentos responsáveis pela percepção de cores nas células cone da retina Exemplo III: Dist rofia Muscular de Duchenne \u2756 Mutação no gene DMD (Xp21) \u2192 proteína estrutural distrofina Incidência: 1:3.50 0 nascimentos ma sculino s Início entre 3 e 5 anos de i dade Fraqueza muscular l enta e progressiva Caminhar desajeitad o , incapacidade para corre r rapidamente e dificuld ade de levantar-se do chão Perda de mobilidad e em média aos 12 an o s de idade D I S T Ú R B I O S M O N O G Ê N I C O S L I G A D O A O X D O M I N A N T E Homens afetados terão sempre filhas afetadas, mas não passarão o al elo para n enhum dos filhos homens Mulheres afetadas heterozigotas, casadas com homens normai s transmitem a característica para metade dos filho s (homens e mulheres) Mulheres afetadas homozi gotas terão todos os filhos (homens e mulh eres ) afetado Ocorrência em toda s as gerações Homem afetado com mulher não-afetada \u2192 100 % filhos não-afetad os e 100% filhas afetadas Filho afetado \uf0df mãe afetada: não há transmissão pai-filh o Mulher homozigota dominant e: 100% filhos(as) afetados O fen ótipo das mulheres heterozig o tas tende a ser m enos severo do que o das homozigotas dominantes e dos homens afetados Exemplo I: raqu itism o hipof osfatêmico Incidência: 1/20 0 00 Defeito relacionado com a absorçã o intestinal do cálcio ou com a reabsorç ão dos fósforo Perda renal inadequada de fosfa to , que leva a uma hipofosfatemia com fosfat úria elevada e mineralizaçã o óssea defeituosa Os pacientes apresentam raquitismo e osteomalácia , deformidades em membros inferio res, dores ósseas, baixa estatura, anor malidades dentárias e metabolismo alt erado da vitamina D Tratamento \u2013 altas do ses de vi tD e fosfato Mutação no gene PHE X (Xp22.1) Problema na absorção do cálcio e reabsorçã o de fósforo (fosfat o: \u2191 urina e \u2193 sangue) Exemplo II: Sínd r ome do X frágil Atraso no desenv o lvimen to intelectual (4 -8% dos homens), face alongad a, orelhas grandes, hepratividade Frequência: 1/2000 em h omens e 1/4000 em mulheres Repetições CGG na regiã o 5´do gene FMR1 ( Xq27,3 próximo ao telô m ero) Normal: 6-50 rep etições Pré-mutação: 50-2 0 0 repet içõ es Afetados: mais d e 200 repetições Gene com 80% d e penetrância em homens e 30% nas mulheres (inati v ação do cromoss omo X) H E R A N Ç A L I G A D A A O Y ( H O L Â N D R I C A ) : Herança de genes situados no cromossomo Y e restritos aos ho m ens Sem relação de do minância e recessividade Ex: Surdez ligada ao Y \u2013 gene DFNY1 3 Genética méd ica \u2013 LM H E R A N Ç A M I T O C O N D R I A L ( M A T E R N A ) Em animais, de modo geral, o zigoto recebe mitocôndrias apenas d o gameta materno Genes l o calizados n o genoma m itocondrial \u2192 transmitido de mod o exclusivamente materno O mtDAN: \u2022 Contém genes relacionados ao metabolismo oxidativo (respiraçã o celular e produção de energia) 13 genes \u2013 metabolis mo oxidativo (respiração e produção de energi a) 24 genes \u2013 RNA (22 t RNA + r RNA) \u2022 São conhecidas diversas doenças associadas a mutações em difer entes genes \u2022 Expressão variáv el devido à heteroplas m ia \u2022 Heteroplasmia: indica que a célula ou tecido contém ambos os genomas mitocondriais, nor m al e mutado \u2022 Presença de diferentes cópias do genoma mitocondrial e m uma mesma c élula \u2022 Condição patológica se manifesta a partir de um certo limiar (número d e genomas mitocondriais com o gene mutad o ) Divisão aleatória \u2192 descendentes diferem quanto à composição do mt D NA Mulheres homoplasmática para uma mutação \u2192 100% dos filhos(as) herdarão m utação Homens portadores de mutação homoplasmática \u2192 0% filhos(as) herdarã o a mutação O risco e a gravidade da doença podem variar dependendo da fração de mitocôndrias mutant es \u2013 heteroplasmia (provocada pela m utaçã o e segregaçã o aleatória) e limiar de expressão Diferentes tecid o s \u2013 diferentes quantidade d e AT P p ara função normal Alterações tolerável na quantidade de ATP \u2192 limiar para a sobrevivência celular Órgãos com grande necessidade de ATP são os mais afetados por doen ças mitocondria is Ex: SNC consome 20% do ATP gerado e é comumente afetad o Exemplo I: Neu r opatia hereditária óp tica de Leber Frequência: 1:10 0 00 indivíd uos Perda rápida d a visão como re sultado da morte d o nervo óptico F A T O R E S Q U E A F E T A M O R E C O N H E C I M E N T O D O P A D R Ã O D E H E R A N Ç A \u2022 Mutações novas \u2022 Penetrância \u2022 Expressividade \u2022 Pleitropia \u2022 Heterogeneidade g ênica ou de locus \u2022 Múltiplos alel o s (heteroge neidade alélica) \u2022 Idade do aparecim ento da condição patológica: - Antecipação - Mutações instáv eis \u2022 Imprinting e inati vação do X 1. M U T A Ç Õ E S N O V A S : Individuo sem his tórico familiar da d o ença Efeito de mutação nova, principalmente se a doença tem o padrão de herança autossômica dominant e Ex: acondroplasia 80% dos casos são m utaçã o nova Frequência = 1:10 000 2. P E N E T R Â N C I A : Proporção dos p o rtadores de genó tipo mutado que de fato expressa m a c aracterística fenotipicamente (no caso, a condição pat ológic a) Ex: Huntington, cânc er de mama 4 Genética méd ica \u2013 LM Ex: retinoblastoma \u2013 AD 10% dos portadores obrigatório não tem a doença Penetrancia inco m plenta ou redu zida de 90% 3. E X P R E S S I V I D A D E : Variação no grau de expressão fenotipicamente de um determinado genótipo (no caso, severidade da condição patológica ) Ex: neurofibroma to se I \u2013 AD Causas: efeitos a mbientais, interação modificadores, he terogeneidade alélica Pode se manifestar na íris até gran des nó dulos pelo corpo Ex: holoprosencefalia \u2013 AD Defeitos de for mação no prosencéfalo 9 tipos diferentes Também apresent a penetrância incompleta Por que existe diferenças entre as doenças em relação a penetrância e expressivid ade: Genes modificadores \u2192 afetam penetrância , dominância e expressivida de \u2192 alteram a transcrição alterando a expressã o do gene Variações alélica Fatores ambientais Interações ambient ais e genéticas 4. A N T E C I P A Ç Ã O : Influencia n a severidade da doença e extensã o de seus efeitos Promove a variaçã o da expressão clí nica da doenç a Algumas doenças se expressam cedo, ou tem expressão mais gra v e, que n as gerações anteriores Relacionada com instabilidade na transmissão dos alelos em relação ao número de cópias Ex,: Distrofia miotônica o u doença de Steinert ( 1 :8000) \u2013 AD Penetrancia incompleta e expressividade variável Dificuldade de relaxar os músculo depois de contrair Atrofia progressiva d o s músculo (face, pescoço, mãos, pés e ante braço) 5. H E T E R O G E N E I D A D E : Alélica \u2013 mutaçõ es diferent es Quando um mesmo locus possui diferentes alelos, com relações variáveis de dominância (complicações na interpretação de heredograma) Gênica ou de locus \u2013 genes diferentes A complementarid ade e/ ou redun dância dos sistemas faz com que mutações em diferentes genes (loci) produzam efeitos similares no fenótipo Ex: surdez congêni ta não sin drômica (isolada) Mecanismo AR \u2013 60 a 75% Mecanismo A D \u2013 20 a 30% Mecanismo recessi vo ligado ao X \u2013 2 a 3% Pode apresentar her ança mitocondrial Associada a aneuploidias cromossômicas 6. P L E I O T R O P I A : A interconec tividade entre os sistemas celulares e bioquímicos/metabóli cos faz com que a mutação em um único g ene afete diversas característica s fenotípicas; Genes que exercem efeitos em múltiplos aspectos da fisiologia ou anato mia 5 Genética méd ica \u2013 LM Um gene mutado \u2013 Efeit o s fenotípicos múltipl os \u2192 e x: Síndromes Exemplo: Síndro me de Mar fan Mutação no gene que codifica a fibrilina (componente do t ecido con juntivo ) Sintomas: miopia, deslocament o do cristalino, membros sup eriores e in feriores muito long os, tórax cavado, escolio se, aracnodactilia, defeitos na valva mitral Outros exempl o s: Doença de Waadenburg, tipo I -Mutação no gene PAX3; Fenilcetonúria \u2013 Mut ação no gene PHA 7. I M P R I N T I N G G E N Ô M I C O : Expressão exclusiva de gen es específic os herdado de um dos pais Região de 3-4 Mb no c romossomo 15 A herança depende se o gene mutado foi herdado d o pai ou da mãe Ex: Prader Willi \u2013 mutação herdade do pai Retardo mental, t ranstorno de ap rendizagem Necessidade in voluntária de c omer constantemente 1:15000 Ex: Angelman \u2013 m utação herdad a da mãe Retardo mental, ausência de fala, ataxia e microcefalia 1:100000 8. I N A T I V A Ç Ã O D O C R O M O S S O M O X : Gene XIST \u2013 tran scrito específico de inativação do X \u2013 codifica um produto de RNA que reveste o cromossomo X inativ o Metilação do cr omo ssomo \u2013 es tabilidade da inativação a longo prazo A inativação do cromossomo X é aleatória, fixada e incompleta Consequências da inati vação: Compensação da dosag em da expressão gênic a (quantidade d o produto formado por um único alelo no homem ou pelo par de alelos na m ulher se torna equivalente) Expressividade v ariável em mulh eres heterozigotas Mosaicismo de cr omossomos X inativados

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