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Universidade do Estado de Santa Catarina- UDESC
Centro de Ciências Tecnológicas – CCT
Departamento de Química – DQMC
Disciplina: Química Orgânica I
Professor: Samuel Rodrigues Mendes
SÍNTESE IN VITRO E IN VIVO DA ATIVIDADE ANTITUMORAL DOS HÍBRIDOS DE ESCOPOLETINA-ÁCIDO CINÂMICO.
Acadêmicos: Ângela G.L.L.Andrade
Denyane K. Moreira
Larissa Zenfe
Joinville, SC
2015
RESUMO
Neste trabalho é apresentado o estudo, em que uma série de híbridos de escopoletina e ácido trans-cinâmico foram sintetizados e avaliados in vitro e in vivo contra várias linhas celulares de tumores humanos, utilizando doxorrubicina como controle positivo. O composto 17b através dos resultados obtidos, mostrou possuir uma atividade antiproliferativa mais eficiente do que a doxorrubicina in vitro. In vivo este composto mostrou melhor desempenho quanto a diminuição da perda da massa corporal dos ratos se comparado a doxorrubicina. Portanto, com esta síntese comprovou-se a importância do estudo de rotas sintéticas alternativas para a melhoria no tratamento e prevenção de sarcomas.
SUMÁRIO
1 INTRODUÇÃO..................................................................................................4
2 OBJETIVOS......................................................................................................6
3 ROTA SINTÉTICA............................................................................................6
4 RESULTADOS E DISCUSSÃO........................................................................9
5 CONCLUSÃO.................................................................................................10
6 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS...............................................................10
1 INTRODUÇÃO
O crescimento e a metástase (migração por via sanguínea ou linfática de produtos patológicos: vírus, bactérias, parasitas e especialmente células cancerosas provenientes de uma lesão inicial) da maioria dos tumores varia de acordo com a formação de novos vasos sanguíneos. O desenvolvimento desses vasos sanguíneos num tecido vivo é chamado de angiogênese. Este processo depende da proliferação de células endoteliais, que são as células de revestimento dos vasos sanguíneos (RAFII et al., 2002).
A cumarina, que está presente em muitas plantas, tem sido muito estudada por possuir grande utilidade em uma ampla variedade de propriedades farmacológicas. A escopoletina (6-metoxi-7-hidroxicumarina) um de seus compostos (figura 1), vem sendo muito estudada nos últimos anos, devido a significância de sua atividade anti-angiogênica e anti-tumoral (ZHAO et al., 2014).
Figura 1: Estrutura da escopoletina
Estudos têm demonstrado que a escopoletina poderia induzir a detenção do ciclo celular e aumentar a apoptose ("auto-destruição celular" que ocorre de forma ordenada e demanda energia para a sua execução) em células de tumor da próstata humana e linhagem de células de leucemia humana através da ativação de caspase-3 e o bloqueio da angiogênese, inibindo o crescimento de células endoteliais. Muitos de seus derivados foram concebidos e sintetizados para aumentar sua atividade anti-tumoral (LI et al., 2015).
No entanto, tanto in vitro (processo biológicos que têm lugar fora dos organismos vivos) ou in vivo (experimentação efetuada dentro ou no tecido vivo de um organismo vivo) o efeito anti-tumoral da escopoletina é muito menos profundo, e uma taxa elevada de eliminação leva seu efeito in vivo de manter apenas por alguns minutos (ZHAO et al., 2014).
O ácido trans-cinâmico e seus derivados possuem vários efeitos biológicos no tratamento de muitas doenças. A atividade antioxidante, anticancerígena e propriedades antimicrobianas dos ácidos fenólicos simples, os derivados dos ácidos benzóico e trans-cinâmico, vem apresentando bons resultados em pesquisas recentes (NATELLA et al., 1999).
Figura 2: Estrutura do ácido trans-cinâmico
Estes compostos são onipresentes em frutas cítricas, óleos vegetais, maçãs, café, própolis e vinho, sendo grande quantidade destes consumida na dieta diária da maioria das pessoas. 
Neste trabalho é apresentado o estudo realizado por Li et al. (2015), em que uma série de híbridos de escopoletina e ácido trans-cinâmico foram sintetizados e avaliados in vitro e in vivo contra várias linhas celulares de tumores humanos, utilizando doxorrubicina como controle positivo.
A doxorrubicina é um dos quimioterápicos mais utilizados no tratamento de sarcoma. A impossibilidade de administrar doses maiores por toxicidade cardio-pulmonar tem comprometido os resultados alcançados em relação ao controle tumoral e sobrevida. A utilização de drogas associadas à quimioterapia, com objetivo de minimizar os danos produzidos, permite uma maior posologia (OBRIEN, 2006).
Figura 3: Estrutura da Doxorrubicina
O composto 17b (figura 4) sintetizado por Li et al. (2015) exibiu potente atividade citotóxica (propriedade nociva de uma substância em relação as células). O estudo in vivo mostrou significante repressão ao crescimento do tumor, sem causar a perda de peso corporal médio dos ratos, superiores a doxorrubicina. Indicando este composto como ideal no combate ao câncer. 
Figura 4: Estrutura do composto 17b sintetizado
2 OBJETIVOS
Compreender a rota sintética obtida através da síntese dos híbridos de escopoletina e ácido trans-cinâmico e sua eficácia antitumoral.
3 MECANISMO DE AULA
Ni 25oC 100 atm
2
+ H2 				 + H2 			 Ni 25oC 100 atm
 + H2 				Ni 25oC 100 atm
4 ROTA SINTÉTICA
 	 		A
A
B
(1)				 (2) 		 (3)				
C ( refluxo)
 (4)
Primeiramente o composto (1) reagiu com cloreto de alumínio (III), sendo que este atuou como ácido de Lewis (aquele que recebe par de elétrons), diclorometano seco (solvente) e ácido clorídrico concentrado. Percebe que o radical metil foi substituído por hidrogênios resultando no em (2). O composto (2) reagiu com ácido malônico, piridina e fenilamina,sendo este o catalizador da reação, houve a substituição do grupo funcional aldeido (CHO) e a umas das hidroxilas (OH) por um benzeno e como produto obteve-se (3). Como (3) é a molécula da escopoletina ligado a um grupo carboxílico, adicionou-se a este piridina sob refluxo (reação com um balão de ebulição e um condensador, com o decorrer da reação os vapores saem do balão com destino ao condensador voltando novamente para o balão) removendo assim o grupo carboxílico da molécula, formando composto (4).
				D
(5)				 		(6)
			
E
				
							(7)
Então análogos do ácido cinâmico, o ácido 3-fenilpropanoico reagiu com cloreto de tionila, usando dimetilformamida (DMF) como catalizador, assim o a hidroxila é removida sendo substituida por um átomo de cloro (Cl). Resultando em (6). Este composto (6) foi sintetizado para que reagisse com a escopoletina em piridina para formar hibridos da escopoletina-ácido cinamico.
		 G
F
	 (8) 						 (9)
			I
H
 (10)						 (11)
J
 			 (12)
(13)	
	
O composto (8) foi tratado com PhCH2Br, K2CO3, Dimetilformamida (DMF), então o hidrogênio do grupo hidroxila é removido sendo substituído por um radical ,o benzil, comumente abreviado pela sigla Bn. Desta reação gerou-se (9) que reagiu com KOH, MeOH2O, um grupo benzil foi protegido através da hidrolise do éster do (9) com hidróxido de potássio em metanol e água numa proporção de 9:1. Resultando no composto (10). (10) reagiu com benzeno, cloreto de tionila sob refluxo, assim a hidroxila é removida e substituida por um átomo de cloro. O proximo passo foi reagir (11) com piridina e escopoletina, onde o átomo de cloro foi substituido pela escopoletina sintetizada anteriormente, formando (12). O composto (12) reagiu cloreto d
	 	L
K
 (4)			 (13)			 (14)
			M
 (15)								(16)
		
		O
N
					(17)
	P
						(18)(19)
 A rota sintética do composto final foi iniciada a partir do composto (2) ao passo que condensou-se este composto com glicina em anidrido acético usando acetato de sódio como base.
4 RESULTADOS E DISCUSSÃO
Através da síntese do composto 2,4,5 trimetoxibenzaldeido, foi possível sintetizar compostos híbridos da escopoletina-ácido cinamico, sendo que estes possuíam eficiência no combate ao câncer. Através deste estudo descobriu-se que o composto 17b era mais eficiente. É necessário mais estudos para a comprovação deste fenômeno, para melhor qualidade de vida dos pacientes em questão.
5 CONCLUSÃO
Com o estudo da rota sintética dos híbridos da escopoletina e ácido trans-cinâmico, tornou-se possível o aprofundamento na análise dos compostos obtidos, possibilitando a partir disso determinar o método mais eficaz para o tratamento do câncer de pulmão.
Os híbridos 17a, 17b, 17c e 17g apresentaram grande inibição a proliferação de linhas de células de câncer. O composto 17b através dos resultados obtidos, mostrou possuir uma atividade anti-proliferativa mais eficiente do que a doxorrubicina in vitro. In vivo este composto mostrou melhor desempenho quanto a diminuição da perda da massa corporal dos ratos se comparado a doxorrubicina.
Portanto, com esta síntese comprovou-se a importância do estudo de rotas sintéticas alternativas para a melhoria no tratamento e prevenção de sarcomas, possibilitando aos pacientes uma maior perspectiva de cura e um acréscimo no seu tempo de vida.
6 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 
LI, Linhu et al. Synthesis, in vitro and in vivo antitumor activity of scopoletin-cinnamic acid hybrids. European Journal Of Medicinal Chemistry, [s.l.], v. 93, p.300-307, mar. 2015. Elsevier BV. DOI: 10.1016/j.ejmech.2015.01.040.
NATELLA, Fausta et al. Benzoic and Cinnamic Acid Derivatives as Antioxidants:   Structure-activity Relation. Journal Of Agricultural And Food Chemistry, [s.l.], v. 47, n. 4, p.1453-1459, mar. 1999. American Chemical Society (ACS). DOI: 10.1021/jf980737w.
O'BRIEN, Megan. Zebra Mussels vs. Quagga Mussels: Survival in Oxygen-Deficient Conditions. J. U.s. Sjwp, [s.l.], v. 1, p.59-77, 1 out. 2006.
RAFII, Shahin et al. Vascular and haematopoietic stem cells: novel targets for anti-angiogenesis therapy?. Nat Rev Cancer, [s.l.], v. 2, n. 11, p.826-835, nov. 2002. Nature Publishing Group. DOI: 10.1038/nrc925.
ZHAO, Peng et al. SC-III3, a novel scopoletin derivative, induces cytotoxicity in hepatocellular cancer cells through oxidative DNA damage and ataxia telangiectasia-mutated nuclear protein kinase activation. Bmc Cancer, [s.l.], v. 14, n. 1, p.987-1000, dez. 2014. Springer Science + Business Media. DOI: 10.1186/1471-2407-14-987.