Martins - Clínica Médica (Volume 5)_Parte87

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Tu mo res hi po fi sá rios
Os tu mo res hi po fi sá rios per ten cem a um gru po de
tu mo res he te ro gê neos que, em decorrência da si mi la ri -
da de fi sio pa to ló gi ca, apresentam di fe ren tes qua li da des,
de pen den do do tipo fun cio nal. Al guns são se cre to res e
ou tros são cli ni ca men te não fun cio nan tes. En tre os se -
cre to res, os pro lac ti no mas são os mais fre qüen tes. Além
dis so, cada tipo de tu mor pode ex pres sar ca rac te rís ti cas
va riá veis em di fe ren tes pa cien tes17.
Tu mo res so ma to tró fi cos
Os tumores so ma to tro fos com preen dem cer ca de
40% das cé lu las ade no-hi po fi sá rias. A hi per se cre ção de
GH leva ao qua dro clí ni co de acro me ga lia e/ou gi gan tis -
mo. A sín te se e a se cre ção do GH são mo du la das pelo
GHRH, cujo re cep tor per ten ce à fa mí lia dos re cep to res
aco pla dos à pro teí na G. Mu ta ções de pon to da su bu ni -
da de alfa da pro teí na G (de tec ta das em cer ca de um
terço des ses tu mo res) po dem le var à ati va ção cons ti tu ti -
va (li gan te-in de pen den te) do re cep tor, com ele va ção do
cAMP e hi per se cre ção de GH18. Es sas mu ta ções ocor rem
em um sub gru po de ade no mas so ma to tró fi cos, com
pre va lên cia va riá vel de 10% em ja po ne ses e 30 a 40% em
cau ca sia nos e co rea nos19. Em es tu dos de al te ra ções cro -
mos sô mi cas por Com pa ra ti ve Ge no mic Hybri di za tion
(CGH), o ga nho de ma te rial cro mos sô mi co, em es pe cial
do cro mos so mo 19, onde se lo ca li za o gene que co di fi ca
a su bu ni da de gama do ner ve growth fac tor (NGF), foi
ob ser va do em gran de par te des ses tu mo res, as sim como
per da do cro mos so mo 13q20. A ex pres são di mi nuí da de
NM23 (pu ri ne-bin ding fac tor) cor re la cio na-se como fe -
nó ti po in va si vo desses tu mo res21. A ex pres são au men ta -
da do PTTG tam bém se cor re la cio na com o grau de in -
va são dos ade no mas so ma to tró fi cos19.
Nes ses tu mo res, ob ser va-se tam bém um maior ní -
vel de ex pres são do RNAm (RNA men sa gei ro) e do
EGF-R (epi der mal growth fac tor – re cep tor)15. Esse acha -
do tam bém é ob ser va do em tu mo res de pa cien tes acro -
me gá li cos com re ci di va, o que su ge re que o EGF po de
es tar re la cio na do à agres si vi da de de tu mo res hi po fi sá -
rios, em par ti cu lar, os se cre to res de GH19.
So ma to tro fi no mas de ocor rên cia fa mi liar
A acro me ga lia/gi gan tis mo pode ocor rer as so cia da a
duas sín dro mes fa mi lia res: NEM1 (neo pla sia en dó cri na
múl ti pla) e CNC (com ple xo de Car ney). A NEM1 é uma
sín dro me au tos sô mi ca do mi nan te ca rac te ri za da por tu -
mo res na pa ra ti reói de, pân creas en dó cri no e ade no-hi -
pó fi se. Os ade no mas hi po fi sá rios ocor rem em cer ca de
me ta de des ses pa cien tes, sen do o pro lac ti no ma o sub ti -
po mais fre qüen te, se gui do pelo so ma to tro fi no ma22.
Essa sín dro me é cau sa da por mu ta ções no gene NEM1,
lo ca li za do na re gião cro mos sô mi ca 11q13. O pro du to
des se gene é a pro teí na nu clear me nin, que pa re ce es tar
en vol vi da na re gu la ção de fa to res de trans cri ção, como o
JunD, e da pro teí na su pres so ra de me tás ta se Nm23. O
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com ple xo de Car ney é ca rac te ri za do pela as so cia ção de
ma ni fes ta ções di ver sas, como mi xo mas (car día co, de
pele e de mama), pig men ta ção mu co cu tâ nea, tu mo res
su pra-re nais (dis pla sia no du lar pig men ta da), ti reoi dia -
nos, tes ti cu la res e hi po fi sá rios. Os so ma to tro fi no mas,
ge ral men te ma croa de no mas, es tão pre sen tes em 10 a
21% dos pa cien tes por ta do res do com ple xo de Car ney,
po den do es tar as so cia dos a gi gan tis mo ou acro me ga -
lia23. O de fei to ge né ti co do com ple xo de Car ney foi ma -
pea do por uma aná li se de li ga ção aos cro mos so mos
2p15-16 e 17q23-24 em di fe ren tes fa mí lias24,25. Cu rio sa -
men te, os pa cien tes com acro me ga lia fa mi liar iso la da
(não li ga da a NEM1) tam bém po dem apre sen tar per da
de he te ro zi go se na re gião 11q13, mas, nes ses ca sos, não
fo ram de tec ta das mu ta ções do gene me nin26. Dessa for -
ma, é pro vá vel que es teja en vol vi da uma mu ta ção em
um ou tro gene pró xi mo ao ló cus NEM1. Re cen te men te,
mu ta ções en vol ven do o gene AIP (aryl hydro car bon re -
cep tor in te rac ting pro tein), que ma peia a re gião 11q13,
fo ram as so cia das à pre dis po si ção fa mi lial aos ade no mas
hi po fi sá rios. Um to tal de 14 mu ta ções ger mi na ti vas nes -
se gene foi re por ta do, e, en tre es sas, foi ob ser va do a mu -
ta ção Y268X, em uma si tua ção de acro me ga lia fa mi liar,
en vol ven do quatro mem bros, na po pu la ção bra si lei ra27.
Pro lac ti no mas
Os ade no mas pro du to res de pro lac ti na são os mais
pre va len tes den tre os ade no mas hi po fi sá rios se cre to res e
os mais co muns (> 50%) en tre os tu mo res da hi pó fi se
as so cia dos a NEM1. No en tan to, a ocor rên cia de pro lac -
ti no mas fa mi lia res iso la dos não é tão bem es ta be le ci da
como no caso do acro-gi gan tis mo28. Os me ca nis mos
que le vam ao de sen vol vi men to dos ade no mas lac to tró -
fi cos não estão bem es ta be le ci dos. Den tre os mais re la -
cio na dos es tão o PTTG e o HST (he pa rin-bin ding se cre -
tory trans for ming gene), em que am bos, pro va vel men te,
atuam via fa to res de cres ci men to de fi bro blas tos (FGF-2
e FGF-4, res pec ti va men te), in du zin do a an gio gê ne se29.
Os es tró ge nos pa re cem exer cer um pa pel fun da men tal
nes ses me ca nis mos, visto que medicamentos com ação
an ties tro gê ni ca ini bem a ex pres são do PTTG em pro lac -
ti no mas in vi tro e o seu cres ci men to in vivo30. Re cen te -
men te, vá rios es tu dos têm de mons tra do o de sen vol vi -
men to de pro lac ti no mas em ca mun don gos com
knock-out do re cep tor D2 (do pa mi ne re cep tor), sen do
esse fe nó ti po mais in ten so e de mais rá pi da evo lu ção nas
fê meas e nos ani mais tra ta dos com es tró ge nos. No en -
tan to, até o mo men to, não fo ram en con tra das mu ta ções
no gene do re cep tor D231. Ou tros me ca nis mos po ten -
cial men te en vol vi dos na tu mo ri gê ne se dos pro lac ti no -
mas são a re du ção na ex pres são de LIF (leu ke mia inhi bi -
tory fac tor)32 e de NGF (ner ve growth fac tor)33. O BMP-4
(bone mor pho ge ne tic pro tein-4), mem bro da fa mí lia de
TGF-beta, é hi pe rex pres so em di fe ren tes mo de los de
pro lac ti no mas. A pro teí na SMAD, ati va da pe los fa to res
de cres ci men to, tan to TGF quan to BMP, in te ra ge com os
re cep to res de es tró ge nos para es ti mu lar a pro li fe ra ção
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