Impacto prognóstico da expressão imuno-histoquímica do BRCA1 nos carcinomas mamários esporádicos

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Impacto prognóstico da expressão imuno-histoquímica
do BRCA1 nos carcinomas mamários esporádicos
Prognostic impact of BRCA1 immunohistochemistry expression in sporadic breast carcinomas
Alfredo Ribeiro-Silva1; Sérgio Britto Garcia1; Fernando Chahud2;Sérgio Zucoloto3
1. Professor-doutor do Departamento de Patologia da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo (FMRP/USP).
2. Médico-assistente do Serviço de Patologia do Hospital das Clínicas (SERPAT/HC) da FMRP/USP.
3. Professor titular do Departamento de Patologia da FMRP/USP.
Este trabalho contou com o apoio financeiro da Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP, processo 03/02532-8).
J Bras Patol Med Lab • v. 41 • n. 3 • p. 197-203 • junho 2005
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resumo
Introdução: Embora mutações no BRCA1 sejam raras nos carcinomas mamários não-familiares, é comum
haver perda de expressão da proteína codificada por esse gene. A importância prognóstica desse achado
não está bem estabelecida. Objetivos: analisar a expressão imuno-histoquímica do BRCA1 em carcino-
mas mamários esporádicos e comparar os resultados obtidos com dados clínicos e histopatológicos de
importância prognóstica. Material e método: 102 carcinomas ductais sem outras especificações foram
submetidos ao método imuno-histoquímico com os anticorpos BRCA1, RE, RP, p53, c-erbB-2 e Ki67.
Os dados clínicos foram obtidos dos prontuários médicos. Resultados: No epitélio normal, o BRCA1 
apresentou apenas marcação nuclear, enquanto os carcinomas apresentaram tanto marcação nuclear 
quanto a citoplasmática. Os carcinomas com baixa expressão imuno-histoquímica do BRCA1 foram
pouco diferenciados, com alta taxa proliferativa, negativos para receptores hormonais e positivos para
c-erbB-2. Não houve correlação da expressão do BRCA1 com idade, estado menstrual, tamanho tumo-
ral, acometimento de linfonodos, estadiamento patológico e expressão do p53. As sobrevidas média 
e livre de doença das pacientes cujos tumores expressaram menos e mais de 25% de marcação para 
o BRCA1 nas células neoplásicas foram de 4,2 e 3,9; e 7,8 e 6,3 anos, respectivamente. Conclusões: 
O BRCA1 pode ser considerado um marcador útil na identificação de carcinomas esporádicos de mau 
prognóstico que estão em alto risco de recorrência precoce.
BRCA1
Imuno-histoquímica
Fatores prognósticos
Mama
Câncer
abstract
Background: Although mutations in BRCA are rare in non familiar breast carcinomas, it is common the lost of 
expression of the protein codified by this gene. The prognostic importance of this finding is not well established.
Objectives: to analyze the immunohistochemistry expression of BRCA1 in sporadic breast carcinomas and to 
compare the results with clinical and histopathologic data of prognostic significance. Material and method: 102
NOS ductal carcinomas were submitted to the immunohistochemistry method with the antibodies BRCA1, ER, 
PR, p53, c-erbB-2 and Ki67. The clinical data were retrieved from medical files. Results: In normal epithelium,
BRCA1 showed only nuclear staining, while the carcinomas showed either nuclear or cytoplasmatic staining.
Carcinomas with reduced expression of BRCA1 were poorly differentiated, with high proliferative rate, negative 
for hormonal receptors, and positive for c-erbB-2. There was not correlation between BRCA1 expression with age, 
menstrual status, tumoral size, lymph nodes status, pathologic stage, and p53 expression. The mean survival 
and disease-free survival of patients which tumors expressed less and more of 25% of neoplastic cells stained for 
BRCA1 were 4.2 and 3.9; and 7.8 and 6.3 years respectively. Conclusions: BRCA1 may be considered a useful 
marker in identification of sporadic carcinomas of poor prognosis that is in high risk for precocious recurrence.
BRCA1
Immunohistochemistry
Prognostic factors
Breast
Cancer
Primeira submissão em 27/01/05
Última submissão em 19/04/05
Aceito para publicação em 21/04/05
Publicado em 20/06/05
ARTIGO ORIGINAL
ORIGINAL PAPER
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RIBEIRO-SILVA, A. et al. Impacto prognóstico da expressão imuno-histoquímica do BRCA1 nos carcinomas mamários esporádicos • J Bras Patol Med Lab • v. 41 • n. 3 • p. 197-203 • junho 2005
Introdução
O gene BRCA1, localizado no cromossomo 17q21, 
codifica uma proteína nuclear de 220 kDa que participa da 
regulação do ciclo celular das células epiteliais da glândula 
mamária. O BRCA1 é considerado um gene supressor tu-
moral porque mutações nele levam a um defeito no reparo 
de danos ao DNA e instabilidade genética que favorecem a 
tumorigênese(3). As mutações hereditárias no BRCA1 estão 
presentes em cerca de 80% dos casos de câncer de mama 
familiar(7). Os pacientes com mutação no BRCA1 apresentam 
menor tempo de sobrevida livre de doença e maior taxa 
de mortalidade, assim como maior tendência a bilaterali-
dade(17). Os carcinomas associados a mutações no BRCA1 
apresentam perfil fenotípico característico. Tipicamente são 
carcinomas pouco diferenciados, apresentam elevado grau 
nuclear e alta taxa proliferativa. Além disso, geralmente 
são negativos para receptores de estrógeno e c-erbB-2, 
mas positivos para o p53(10). Embora mutações no BRCA1 
sejam raras nos carcinomas mamários esporádicos, a perda 
de expressão do RNA mensageiro e da proteína codificada 
pelo BRCA1 é freqüente nos carcinomas não-familiares, 
provavelmente devido a fatores epigenéticos(8, 18, 19). A 
importância prognóstica desses achados, entretanto, ainda 
não está bem estabelecida.
Objetivos
O presente trabalho tem por objetivos analisar a ex-
pressão imuno-histoquímica do BRCA1 em carcinomas 
mamários esporádicos e comparar os resultados obtidos 
com dados clínicos e histopatológicos de importância prog-
nóstica, incluindo a expressão de receptores hormonais, 
p53, c-erbB-2 e Ki67.
Material e método
Casuística
Esse trabalho segue as normas éticas da Declaração 
de Helsinque (1972) e foi integralmente aprovado pelo 
comitê de ética local. Dos arquivos do Serviço de Pato-
logia do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina 
de Ribeirão Preto (SERPAT/HCFMRP/USP) foram revisados 
todos os laudos anatomopatológicos de carcinomas ma-
mários correspondentes aos anos de 1990 a 1992. Foram 
selecionados para o estudo apenas os carcinomas ductais 
invasores sem outra especificação, sendo sistematicamente 
excluídos os carcinomas lobulares e os medulares, assim 
como as variantes raras do carcinoma ductal. Com base 
nas lâminas arquivadas coradas por hematoxilina e eosina 
(HE), os carcinomas ductais foram classificados segundo a 
graduação de Scarff-Bloom e Richardson modificada por 
Elston e Ellis(5). Após a análise histológica os carcinomas 
ductais foram, portanto, divididos em três grupos: grau I 
(bem diferenciado), grau II (moderadamente diferenciado) 
e grau III (pouco diferenciado). Nos casos em que a paciente 
foi submetida a mais de um procedimento diagnóstico, foi 
considerada apenas a biópsia mais representativa da lesão 
em estudo. Para o estudo foram consideradas apenas bióp-
sias com material representativo do tumor, ou seja, só foram 
selecionados os carcinomas que apresentaram tumor em 
pelo menos dez campos de grande aumento (objetiva de 
40x). Além disso, foram excluídas as pacientes submetidas 
a qualquer esquema de tratamento prévio, como hormo-
noterapia, quimioterapia e radioterapia. Também foram 
afastadas todas as pacientes com história de câncer mamário 
familiar. De acordo com esses critérios, a casuística ficou 
com 102 casos (34 casos grau I, 39 grau II e 29 grau III). 
Para controle do trabalho foram utilizadas dez amostras de 
tecido mamário normal oriundas de pacientes submetidas 
a mastoplastia redutora durante o mesmo período.
Dos prontuários médicos das pacientes foram obtidos 
os seguintes dados: idade, estado menstrual, estadiamento 
patológico, tamanho do nódulo, acometimento linfonodal, 
presença de metástases, tempo de recorrência e sehouve 
óbito decorrente do carcinoma ou suas complicações. Todas 
as pacientes são do sexo feminino.
A sobrevida global foi definida como o tempo entre o 
diagnóstico do carcinoma e o óbito, sendo excluídas dessa 
análise as pacientes que foram a óbito por motivos não 
diretamente relacionados ao tumor e as que perderam o 
seguimento em menos de cinco anos após o diagnóstico. 
A sobrevida livre de doença foi definida como o tempo 
entre o diagnóstico e a recorrência ou o aparecimento de 
metástases. Foram consideradas para essa análise todas as 
pacientes com seguimento de cinco ou mais anos após o 
diagnóstico inicial e aquelas que tiveram recorrência ou 
metástase antes de cinco anos de seguimento.
Método imuno-histoquímico
A seleção foi feita através da análise de lâminas arqui-
vadas coradas por HE. A partir dos blocos de parafina cor-
respondentes aos fragmentos mais representativos de cada 
lesão foram feitos cortes histológicos de 3µm, que foram 
colocados em lâminas de vidro. Esses fragmentos foram 
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submetidos à técnica imuno-histoquímica pelo método de 
avidina-biotina-peroxidase, utilizando-se o kit universal da 
Novocastra® (Novostain Super ABC Kit Universal), segundo 
protocolo desenvolvido pelo Laboratório de Proliferação 
celular do Departamento de Patologia da FMRP/USP(12).
Foram utilizados os seguintes anticorpos primários, nas 
seguintes diluições: BRCA1 (1:100, clone MS13, Serotec®,
Oxford, UK), receptor de estrógeno (1:100, clone 6F11, 
Novocastra®, Newcastle Upon Tyne, UK), receptor de 
progesterona (1:150, clone 16, Novocastra®, Newcastle 
Upon Tyne, UK), p53 (1:100, clone DO-7, Novocastra®,
Newcastle Upon Tyne, UK), c-erbB-2 (1:200, clone CB11, 
Novocastra®, Newcastle Upon Tyne, UK ) e Ki67 (1:150, 
clone MM1, Novocastra®, Newcastle Upon Tyne, UK). Para 
revelação das reações foi utilizada a diaminobenzidina (DAB) 
(Sigma®). Após a reação, as lâminas foram cobertas por 
lamínula, com auxílio de Permount (Fischer®).
Todos os marcadores foram utilizados com controles 
externos positivos e negativos. Para BRCA1 e receptores 
hormonais os controles positivos foram amostras de tecido 
mamário normal. Para p53, c-erbB-2 e Ki67 foram utilizados 
como controle carcinomas mamários sabidamente positivos 
para esses marcadores. O controle negativo foi feito pela 
omissão do anticorpo primário.
As lâminas foram analisadas em microscópio de luz 
convencional, sendo consideradas células positivas aquelas 
coradas de marrom escuro após as reações. Para a inter-
pretação do BRCA1 foi considerada marcação tanto nuclear 
quanto citoplasmática. Os carcinomas foram graduados da 
seguinte maneira: 0/+ (negatividade ou positividade em 
menos de 25% das células neoplásicas), ++ (positividade 
entre 25% e 50% das células neoplásicas) e +++ (positivi-
dade em mais de 50% das células neoplásicas)(9). Para a 
análise de receptores hormonais e p53 foram considerados 
positivos os casos com 10% ou mais de positividade nuclear 
nas células neoplásicas para esses marcadores(4, 14). A análise 
do c-erbB-2 e do Ki67 foi feita conforme recomendações 
do Colégio Americano de Patologistas(5).
Análise estatística
Os resultados foram submetidos a análise estatística 
utilizando o software Graph Pad Prism 4.0 (San Diego, USA). 
Para verificar a correlação entre os parâmetros avaliados fo-
ram utilizados os testes exato de Fisher, para dois grupos de 
dados, e qui-quadrado, quando havia três ou mais grupos 
a serem analisados. As curvas de sobrevida foram feitas de 
acordo com o método de Kaplan-Meier, e a comparação 
entre as curvas, pelo teste log-rank. As diferenças estatísticas 
foram consideradas significantes para = 5%.
Resultados
No epitélio ductal e lobular normal, o BRCA1 apresentou 
apenas marcação nuclear, enquanto os carcinomas apre-
sentaram tanto marcação nuclear quanto a citoplasmática 
(Figura 1).
A expressão imuno-histoquímica do BRCA1 correlacio-
nou-se com o grau tumoral (p < 0,001). De acordo com 
a Tabela 1, observa-se que os carcinomas pouco diferen-
ciados (grau III) tiveram menor expressão do BRCA1 do 
que os bem diferenciados (grau I). Não houve correlação 
estatisticamente significante da expressão do BRCA1 com 
idade, estado menstrual, tamanho tumoral, acometimento 
de linfonodos e estadiamento patológico.
Figura 1 – Expressão imuno-histoquímica do BRCA1 em carcinomas mamários. 
A: marcação nuclear e citoplasmática (400x); B: marcação predominantemente 
citoplasmática (400x)
200
Segundo a Tabela 2, a expressão reduzida do BRCA1 
correlacionou-se com negatividade para os receptores de 
estrógeno e progesterona e positividade para o c-erbB-2.
Carcinomas com baixa expressão do BRCA1 também apre-
sentaram alta taxa proliferativa, conforme resultados obti-
dos pelo Ki67 (Tabela 2). Não houve associação estatística 
entre a expressão do BRCA1 e a do p53.
Das 102 pacientes incluídas no trabalho, 30 foram a 
óbito em decorrência do tumor. Trinta e três permanece-
ram vivas após cinco anos do diagnóstico, sendo que 25 
Expressão do BRCA1 em relação aos parâmetros clinicopatológicos avaliados
Característica BRCA1 -/+
n/%
BRCA1 ++
n/%
BRCA1 +++
n/%
p
Total 26 (25,5) 26 (25,5) 50 (49)
Idade (anos)
< 30 1 (0,9) 1 (0,9) 1 (0,9) 0,5857
30-50 8 (7,8) 6 (5,8) 17 (16,6)
50-70 9 (8,8) 15 (14,7) 24 (23,5)
> 70 8 (7,8) 4 (3,9) 8 (7,8)
Estado menstrual
Pré-menopausa 9 (8,8) 8 (7,8) 17 (16,6) 0,9546
Pós-menopausa 17 (16,6) 17 (16,6) 31 (30,4)
Histerectomizada 0 1 (0,9) 2 (1,9)
Tamanho tumoral (cm)
< 2 1 (0,9) 6 (5,8) 10 (9,8) 0,1706
2-5 15 (14,7) 12 (11,7) 30 (29,4)
> 5 10 8 10
Grau tumoral (B & R)
I 2 (1,9) 4 (3,9) 28 (27,4) < 0,0001
II 1 (0,9) 17 (16,6) 21 (20,6)
III 23 (22,5) 5 (4,9) 1 (0,9)
Linfonodos axilares
Negativo 7 (6,8) 10 (9,8) 16 (15,7) 0,8266
1-3 7 (6,8) 6 (5,8) 16 (15,7)
> 3 12 (11,7) 10 (9,8) 18 (17,6)
Estadiamento patológico
I 0 2 (1,9) 6 (5,8) 0,307
IIa 8 (7,8) 6 (5,8) 11 (10,8)
IIb 3 (2,9) 5 (4,9) 12 (11,7)
IIIa 7 (6,8) 5 (4,9) 9 (8,8)
IIIb 0 1 (0,9) 0
IIIc 7 (6,8) 7 (6,8) 7 (6,8)
IV 1 (0,9) 0 5 (4,9)
BRCA1 -/+: negatividade ou positividade em menos de 25% das células neoplásicas; BRCA1 ++: positividade entre 25% e 50% das células neoplásicas; BRCA1 +++: positividade 
em mais de 50% das células neoplásicas.
Tabela 1
delas tiveram sobrevida igual ou superior a dez anos após o 
diagnóstico inicial. Trinta e nove pacientes foram excluídas 
dessa análise porque não tiveram seguimento de cinco 
anos ou porque faleceram por motivos não-relacionados ao 
carcinoma. A sobrevida média das pacientes cujos tumores 
expressaram menos de 25% de marcação para o BRCA1 
nas células neoplásicas foi de 4,2 anos. As pacientes com 
expressão do BRCA1 em mais de 25% das células neoplási-
cas tiveram sobrevida média de 7,8 anos. Essa diferença foi 
estatisticamente significativa (p < 0,001) (Figura 2).
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Das 102 pacientes incluídas no trabalho, 46 apresenta-
ram recorrência ou metástase. Vinte e seis permaneceram 
livres da doença cinco anos após o tratamento, sendo que 
19 delas não tiveram recorrência nem metástases após dez 
anos do diagnóstico inicial. Trinta pacientes foram excluídas 
dessa análise porque não tiveram seguimento de cinco 
anos. A sobrevida livre de doença média das pacientes 
 Expressão do BRCA1 em relação aos marcadores imuno-histoquímicos avaliados
Característica BRCA1 -/+
n/%
BRCA1 ++
n/%
BRCA1 +++
n/%
p
Total 26 (25,5) 26 (25,5) 50 (49)
RE
Positivo 7 (6,8) 12 (11,7) 35 (34,3) 0,0012
Negativo 19 (18,6) 14 (13,7) 15 (14,7)
RP
Positivo 6 (5,8) 12 (11,7) 30 (29,4) 0,0092
Negativo 20 (19,6) 14 (13,7) 20 (19,6)
P53
Positivo 8 (7,8) 13 (12,7) 14 (13,7)0,1446
Negativo 18 (17,6) 13 (12,7) 36 (35,3)
c-erbB-2
0 12 (11,7) 11 (10,8) 35 (34,3) 0,0312
1+ 3 (2,9) 6 (5,8) 8 (7,8)
2+ 5 (4,9) 3 (2,9) 0
3+ 6 (5,8) 6 (5,8) 7 (6,8)
Ki67
< 10% 8 (7,8) 13 (12,7) 34 (33,3) 0,026
11-50% 11 (10,8) 7 (6,8) 12 (11,7)
> 51% 7 (6,8) 6 (5,8) 4 (3,9)
BRCA1 -/+: negatividade ou positividade em menos de 25% das células neoplásicas; BRCA1 ++: positividade entre 25% e 50% das células neoplásicas; BRCA1 +++: positividade 
em mais de 50% das células neoplásicas.
Tabela 2
Figura 3 – Taxa de sobrevida livre de doença em relação à porcetagem de 
expressão do BRCA1
Figura 2 – Taxa de sobrevida global em relação à reportagem de expressão do 
BRCA1
cujos tumores expressaram menos de 25% de marcação 
para o BRCA1 nas células neoplásicas foi de 3,9 anos. As 
pacientes com expressão do BRCA1 em mais de 25% das 
células neoplásicas tiveram sobrevida livre de doença média 
de 6,3 anos. Essa diferença foi estatisticamente significativa 
(p = 0,0095) (Figura 3).
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Discussão
Mutações hereditárias no gene BRCA1 estão asso-
ciadas ao câncer de mama familiar, que representa 5% 
a 10% de todos os carcinomas mamários. Entretanto, a 
grande maioria dos carcinomas mamários é de ocorrência 
esporádica, ou seja, não-familiar, e, mesmo nesses casos, 
pode-se observar diminuição dos níveis de RNA mensagei-
ro associada a menor expressão imuno-histoquímica do 
BRCA(6, 7). A baixa expressão imuno-histoquímica verificada 
nesses casos não está associada a mutações no gene, e sim 
a fatores epigenéticos, como metilação no DNA, perda da 
heterozigosidade e defeito no transporte intracelular do 
produto do gene BRCA1(11).
O padrão de marcação imuno-histoquímica do BRCA1 
é diferente nos carcinomas mamários em relação ao te-
cido mamário normal. Enquanto a marcação no epitélio 
normal é exclusivamente nuclear, a nos carcinomas pode 
ser exclusivamente nuclear, predominantemente nuclear, 
predominantemente citoplasmática ou exclusivamente 
citoplasmática(1, 18). Na célula normal a proteína codificada 
pelo BRCA1 é sintetizada no citoplasma e transportada até o 
núcleo, onde desempenha seu papel regulador do ciclo ce-
lular. Acredita-se que no carcinoma ocorra um defeito nesse 
transporte, justificando sua expressão citoplasmática(7).
Os carcinomas que apresentam expressão reduzida do 
BRCA1 tipicamente são pouco diferenciados(2, 16, 18). A baixa 
expressão do BRCA1 é encontrada em todas as variantes his-
tológicas do carcinoma mamário, incluindo os carcinomas 
lobulares, medulares, mucinosos e intraductais(8). O BRCA1 
correlaciona-se inversamente com o grau histológico, mas 
não há relação com o acometimento de linfonodos ou 
outros parâmetros prognósticos(19).
Em nossa casuística, 51% dos carcinomas apresentaram 
baixa expressão do BRCA1, o que está ligeiramente acima 
do esperado segundo a literatura (cerca de 40%)(16). De 
acordo com os nossos resultados, os carcinomas com ex-
pressão reduzida do BRCA1 são de alto grau histológico e 
apresentam alta taxa proliferativa, confirmada pela expres-
são do Ki67. São carcinomas negativos para os receptores 
de estrógeno e os de progesterona, mas positivos para o 
c-erbB-2. Não houve correlação estatisticamente signifi-
cativa entre expressão imuno-histoquímica do BRCA1 e 
idade, estado menstrual, tamanho tumoral, acometimento 
de linfonodos e estadiamento patológico. Ao contrário do 
esperado, segundo a literatura, não houve correlação entre 
a expressão do BRCA1 e o p53(10).
Não existe um consenso acerca do papel prognóstico 
da expressão imunoistoquímica do BRCA1 em carcinomas 
mamários, e os dados disponíveis são discrepantes entre 
si. Alguns autores afirmam que a expressão reduzida do 
BRCA1 está associada a pior prognóstico, enquanto outros 
alegam que o comportamento biológico dos carcinomas 
mamários não é alterado pela porcentagem de células tu-
morais positivas para esse marcador(3, 13, 19). Acirrando essa 
polêmica, Lambie et al. verificaram que, entre carcinomas 
de mesmo grau histológico, aqueles que apresentam perda 
da expressão do BRCA1 possuem maior tempo de sobrevida 
livre de doença, sugerindo que o BRCA1 não seja um fator 
prognóstico independente(6). Esses resultados, entretanto, 
foram refutados por Dorssers et al.(3).
De acordo com nossos resultados, os carcinomas com 
baixa expressão imuno-histoquímica do BRCA1 apresentam 
sobrevida global e tempo livre de doença (recorrência ou 
metástases) inferiores aos dos carcinomas com elevada 
expressão desse marcador. Esses dados justificam o uso do 
BRCA1 em painéis de imuno-histoquímica, visto que ele 
pode ser utilizado como um indicador de mau prognóstico. 
Além disso, a baixa expressão do BRCA1 está associada a 
metástases à distância nos carcinomas mamários não-fami-
liares, sugerindo que o BRCA1 possa exercer algum papel na 
progressão tumoral dos carcinomas esporádicos(15, 20).
Conclusão
O BRCA1 pode ser considerado um marcador útil na 
identificação de mulheres com carcinoma esporádico de 
mau prognóstico que estão em alto risco de recorrência 
precoce. A baixa imunoexpressão da proteína do BRCA1 
em carcinomas mamários esporádicos e sua correlação 
com fatores de mau prognóstico indicam que o grau de 
expressão desse gene pode desempenhar importante papel 
na patogênese do carcinoma mamário não-familiar.
Agradecimentos
Os autores agradecem o apoio técnico de Deisy Mara 
da Silva, Auristela de Mello Martins, Laura Midori Kawasse 
e Márcia Aparecida Ferreira Oliva.
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RIBEIRO-SILVA, A. et al. Impacto prognóstico da expressão imuno-histoquímica do BRCA1 nos carcinomas mamários esporádicos • J Bras Patol Med Lab • v. 41 • n. 3 • p. 197-203 • junho 2005
Endereço para correspondência
Alfredo Ribeiro-Silva
Departamento de Patologia – Laboratório de 
Patologia Ginecológica e Mamária
Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da 
Universidade de São Paulo
Av. Bandeirantes, 3.900 – Campus Universitário 
Monte Alegre
CEP 14049-900 – Ribeirão Preto-SP
Tels.: (16) 602-3119/602-3244
Fax: (16) 633-0095/633-1068
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