Anticoagulantes, antiplaquetários, fibrinolíticos

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Fármacos aplicados no controle da fluidez do sangue
Agentes antiplaquetários
Inibidores da ciclo-oxigenase: ácido acetilsalicílico
→ Ácido acetilsalicílico: inibe a síntese de prostaglandinas e também a reação de liberação dos
grânulos das plaquetas, interferindo na agregação plaquetária normal
→ A ativação das plaquetas e células endoteliais induz a clivagem dos fosfolipídios de
membrana pela fosfolipase A2 (FLA2) e liberação do ácido araquidônico
● O ácido araquidônico é transformado em endoperóxido cíclico pela enzima COX
● Nas plaquetas o endoperóxido cíclico é convertido em tromboxano A2 (TxA2)
↳ TxA2 por meio de interação com seus receptores provoca vasoconstrição localizada e
age como indutor da agregação plaquetária e da reação de liberação de grânulos das
plaquetas
● Nas células endoteliais o endoperóxido cíclico é convertido em prostaciclina (PGI2) que
provoca vasodilatação localizada e inibe a agregação plaquetária e a reação de liberação
de grânulos
→ O ácido acetilsalicílico na enzima COX e inibe a síntese de endoperóxido cíclico
● Causa ausência de TxA2 e é possível observar redução da agregação plaquetária e da
reação de liberação dos grânulos das plaquetas
↳ Como as plaquetas não possuem núcleo, nem DNA ou RNA elas são incapazes de gerar
uma nova enzima COX após a inativação de toda a COX pelo ácido acetilsalicílico
↳ É irreversível: dura durante toda a sobrevida das plaquetas
↳ Apesar de o ácido acetilsalicílico inibir a enzima COX de células endoteliais, não possui
ação permanente, pois essas são capazes de gerar novas enzimas. Dessa forma, a
produção de prostaciclina pelas células endoteliais não é relativamente afetada pelo
ácido em doses baixas
→ O ácido acetilsalicílico é utilizado como agente antiplaquetário para evitar trombose arterial
Inibidores da fosfodiesterase
→ Nas plaquetas o aumento de AMPc leva a diminuição da agregação plaquetária
● Os níveis de AMPc plaquetários são regulados por TxA2 e PGI2
→ Os inibidores da fosfodiesterase inibem a degradação do AMPc diminuindo a agregação
plaquetária
→ É administrado em associação com:
● Varfarina: inibe formação de trombos em próteses valvares cardíacas
● Aspirina (ácido acetilsalicílico): reduz a possibilidade de trombose
Inibidores da via do receptor ADP: antagonistas de receptor de ADP
→ Ticlopidina e Clopidogrel inibem de forma irreversível a via de ativação das plaquetas
dependentes de ADP
● São profármacos
● → Inibem irreversivelmente P2Y12 inibindo a resposta ao ADP
→ Não afetam a via da COX
→ Efeito sinérgico quando administrados com aspirina ou antagonistas do receptor GP IIb/IIIa
● Clopidogrel + ácido acetilsalicílico para aumentar a inibição das plaquetas
→ A ticlopidina interfere com a ligação do FvW ao receptor membranar GP Ib
→ Tem absorção rápida e completa a partir do TGI
→ O efeito inibitório sobre as plaquetas só se obtém ao �nal de 4 dias
→ Metabolização extensa e excreção renal
→ Podem não ser tão e�cazes quando se deseja um efeito rápido
→ Cangrelor, Ticagrelor
● São análogos de adenosina
● Se ligam de forma irreversível ao P2Y12 inibindo sua atividade
● Cangrelor: administração intravenosa e tempo de meia vida curto, tem pouca vantagem
comparado ao clopidogrel
● Ticagrelor
Antagonistas dos receptores GP IIb/IIIa
→ Os receptores GPIIb-IIIa das membranas plaquetárias constituem a via comum �nal da
agregação plaquetária atuando para a ligação de moléculas de �brinogênio que estabelecem
pontes entre as plaquetas
→ Dessa forma, os antagonistas desses receptores impedem a ligação do �brinogênio ao
receptor GPIIb-IIIa
→ Esses fármacos atuam como anticorpos monoclonais para o receptor e são moléculas de
origem sintética
→ ABCIXIMAB: anticorpo monoclonal
● Inibe a ligação do �brinogênio a integrina
● Leva a menor formação de trombina (efeito antitrombótico)
● Efeitos adversos: hemorragia, trombocitopenia, imunogenicidade
● Indicado para pacientes de alto risco que serão submetidos a angioplastia
→ EPTIFIBATIDE:
● Inibe o sítio de ligação do �brinogênio
● Indicação: síndrome coronariana aguda e angioplastia coronariana
● A função plaquetária volta ao normal 2-4 horas após terminada a infusão do fármaco
→ TIROFIBAN
Agentes anticoagulantes
→ Usos:
● Heparina: trombose aguda
● Varfarina e inibidor de trombina: trombose crônica
→ Usados para prevenção de: trombose venosa profunda, embolia pulmonar, trombose e
embolização em pacientes com �brilação atrial, trombose em válvulas cardíacas
Varfarina
→ Antagonista de vitamina K
● A vitamina K é necessária para a síntese de fatores de coagulação (II, VII, IX e X) e das
proteínas C e S
● A carboxilação dependente de vitamina K é importante para a atividade enzimática dos
fatores de coagulação
→ Mecanismo de ação: atua sobre a via de carboxilação pelo bloqueio da epóxido redutase que
medeia a regeneração da vitamina K reduzida
● A depleção de vitamina K reduzida no fígado impede a reação de gama-carboxilação que é
importante para a síntese de fatores de coagulação
→ A dose é baseada no tempo de protrombina (via extrínseca)
→ Possui ligações com proteínas plasmáticas
● Interação medicamentosa
● Grande variação na resposta
● Estado de depleção de síntese proteica
→ Efeitos adversos: hemorragia
→ Contra-indicado em caso de gravidez: risco de aborto e anomalias fetais, alterações no SNC
→ Tem baixa margem de segurança e por isso é necessário testes sanguíneos para otimizar a
dose
→ Antídoto: vitamina K
Heparina: glicosaminoglicanos
→ Heparina não fracionada (UFH): preparadas a partir do pulmão bovino e da mucosa intestinal
suína, tem peso molecular de 5-30 KDa
→ Heparinas de baixo peso molecular: preparadas a partir de heparina não fracionada obtida por
despolimeração
● Fragmentada: Enoxaparina, dalteparina
● Pentassacarídeo sintético: fondaparinux
● Peso: 1-5 KDa
→ Mecanismos de ação
● Heparinas de baixo peso molecular: catalisam de modo e�ciente a inativação do fator Xa
pela antitrombina III, porém catalisam menos e�cientemente a inativação da trombina
pela antitrombina III
● Heparina não fracionada: conseguem se ligar simultaneamente a trombina e
antitrombina III e catalisar de modo e�ciente a inativação da trombina e do fator Xa pela
antitrombina III
Agentes �brinolíticos
→ Os �brinolíticos são utilizados no tratamento de: oclusão vascular periférica aguda, trombose
venosa profunda, embolia pulmonar
Estreptoquinase
→ Peptídeo obtido a partir da Streptococcus
● Causa alergia
→ Forma um complexo estável com o plasminogênio que expõe o sítio ativo do plasminogênio,
que consegue clivar outras moléculas de plasminogênio em plasmina
Uroquinase
→ É puri�cada a partir de células fetais humanas (rim)
→ Converte diretamente o plasminogênio em plasmina pela quebra da ligação arginina-valina
no plasminogênio
Anistreplase
→ Estreptoquinase modi�cada
→ Enzimaticamente inativo até sofrer desacetilação (após ser administrado)
Alteplase
→ Ativador do plasminogênio tecidual (t-PA) recombinante
→ Não é antigênico
→ Se liga a trombos recém formados provocando �brinólise no local do trombo
→ Antídoto: plasma fresco, fatores de coagulação
→ É mais efetiva que a estreptoquinase na dissolução do trombo porém causa mais
sangramentos
→ É administrada em 3 etapas: dose de ataque, outra dose em 30 minutos e outra dose menor
em 60 minutos