Aula4-Step1-Investigator_s-Hypothesis-and-Expression-of-its-Corresponding-Outcome

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Step-by-Step Biostatistics of a Clinical Trial
(Passo-a-passo da Bioestatística de um Ensaio Clínico)(Passo-a-passo da Bioestatística de um Ensaio Clínico)
ACH8612 Bioestatística
Step 1: Investigator’s Hypothesis and Expression of its 
Corresponding Outcome
(Passo 1: Hipótese do Investigador e Expressão de seu 
Correspondente Resultado)
18/04/2023
Investigação científica
1. Observar fenômeno;
2. Elaborar pergunta sobre um aspecto do fenômeno;
3. Formular uma hipótese baseada na pergunta;
4. Verificar a hipótese experimentalmente em condições 
controladas;
5. Elaborar conclusão.
Hipótese nula H0 (evento ocorreu ao acaso)Hipótese nula H0 (evento ocorreu ao acaso)
Hipótese alternativa H1 (evento não ocorreu ao acaso)
•Se a hipótese nula é rejeitada, baseando-se nos dados da 
amostra, então a hipótese alternativa é verdadeira.
•Se a evidência é insuficiente, conclui-se que não se pode rejeitar a 
hipótese nula.
Exemplo
Verificar a eficácia de um novo fármaco em pacientes com infarto do 
miocárdio
Pacientes divididos em dois grupos
Divisão aleatória
Duplo-Cego
Placebo
Critério de avaliação: medir mortalidade nos dois grupos
Pergunta: o fármaco reduz infarto do miocárdio?Pergunta: o fármaco reduz infarto do miocárdio?
H0 = não há diferença na mortalidade entre os dois grupos
H1 = há diferença na mortalidade entre os dois grupos
Observar diferença de mortalidade entre os dois grupos
Se a diferença for suficientemente maior que zero, rejeita-se H0
Se H0 foi rejeitada, então, aceita-se H1
UTI
Procedimento antigo (A): 4 h
Procedimento novo (B): 1h
H0 = procedimento B produz mesmo resultado do procedimento A
H1 = procedimento B não produz o mesmo resultado do procedimento A
A lógica acima faz o pesquisador querer “provar” a hipótese nula, mas 
não se prova a hipótese nula!
•Se a hipótese nula é rejeitada, baseando-se nos dados da 
amostra, então a hipótese alternativa é verdadeira.
•Se a evidência é insuficiente, conclui-se que não se pode rejeitar a 
hipótese nula.
Reformular H0
•H0 = procedimento B não produz o mesmo resultado do 
procedimento A
Tipos de Erros
O verdadeiro estado da natureza
Fármaco não tem efeito
H0 verdadeira
Fármaco tem efeito
H0 falsa
H1 verdadeira
H0 = não há diferença na mortalidade entre os dois grupos
H1 = há diferença na mortalidade entre os dois grupos
Decisões 
baseadas 
nos dados 
amostrais
Não rejeita H0
Sem efeito Não há Erro Erro Tipo II
Rejeita H0
(Aceita H1)
Efeito
Erro Tipo I Não há Erro
Não se eliminam os riscos de cometer os erros Tipo I ou Tipo II, mas 
pode-se reduzir as probabilidades de cometermos tais erros
m O verdadeiro estado da natureza
Fármaco não tem efeito
H0 verdadeira
Fármaco tem efeito
H0 falsa
H1 verdadeira
Decisões 
baseadas 
nos dados 
amostrais
Não rejeita H0
Sem efeito Não há Erro Erro Tipo II
Rejeita H0
(Aceita H1)
Efeito
Erro Tipo I Não há Erro
Efeito
A probabilidade de cometer o Erro do Tipo I é o 
nível de significância de um teste estatístico ()
Quando você lê na literatura “o resultado foi significante a nível 
0,05”; neste experimento, os resultados são tais que a 
probabilidade de cometer o Erro Tipo I é menor ou igual a 0,05.
ACH8612 Bioestatística
Step 2: n Estimation and n Assessment of a Published Trial
(Passo 2: Estimativa de “n” e Avaliação de “n” de um Ensaio 
Clínico Publicado)
25/04/2023
“n”
Fatores que influenciam a determinação de “n”
1. Fatores Empíricos
• Dados históricos de estudos prévios
• Dados de estudo piloto, quando não há dados históricos
• Dados derivados de modelos experimentais
• Efeito do tamanho , que pode representar diferença 
relevante do ponto de vista clínicorelevante do ponto de vista clínico
• Características biológicas da condição estudada
• Viabilidade de recrutamento nos centros de pesquisa
• Tipo de estudo
• Critério de eligibilidade, para se obter populações 
homogêneas
• Tempo disponível para completar o estudo
Fatores que influenciam a determinação de “n”
2. Fatores Matemáticos
Poder do teste estatístico (capacidade de rejeitar H0, quando 
falsa)
Efeito do tamanho (diferença entre os resultados dos grupos)
Magnitude do efeito do tamanho
Quanto menor a magnitude, maior é o “n”
Grau de dispersão dos resultados do estudo
Fatores que influenciam a determinação de “n”
2. Fatores Matemáticos
Efeito do tamanho (diferença entre os resultados dos grupos)
Direção do teste
Unidirecional: Somente um tipo de resultado é possível.
Exemplo: Poderia uma profilaxia com antibióticos reduzir incidência 
de infecções pós-cirurgia?
Bidirecional: Duas respostas opostas são possíveis (requer maior “n”)
Exemplo: Qual seria o efeito de profilaxia com antibiótico na Exemplo: Qual seria o efeito de profilaxia com antibiótico na 
incidência de infecção pós-cirurgia? (aumenta ou diminui?)
Valor p
Quanto menor o valor de p exigido, maior o “n” requerido para o 
experimento
Recusa e Desistência
Fatores que influenciam a determinação de “n”
2. Fatores Matemáticos
Recusa e Desistência
n’ = n após considerar recusas e desistências
q = proporção esperada entre recusas e desistênciasq = proporção esperada entre recusas e desistências
Exemplo:
Durante o planejamento de um estudo, um n de 65 foi estimado, e uma 
proporção de recusas e desistências de 10% é esperada.
Se o estudo começar com 72 pessoas terminará com 65.
Determinação de “n”
(para grupos de mesmo tamanho)
1. Estudos com objetivo de analisar a diferença entre duas médias
Etapa 1: Determinação da diferença padronizada
30
40
50
60
70
80
90
A
B
Exemplo: ensaio de fármaco 
anti-hipertensivo, diferença 
desejada 15 mmHg e desvio 
padrão + 25 mmHg:
0
10
20
30
Dados históricos
Estudo pilotoEtapa 2: Determinação de “n”
pa
ra
 d
et
er
m
in
aç
ão
 d
o 
ta
m
an
ho
 d
e 
am
os
tr
a 
pa
ra
 p
< 
0,
05
p < 0,05n = 80 (40 por grupo)N
or
m
og
ra
m
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pa
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m
an
ho
 d
e 
am
os
tr
a 
pa
ra
 
Cálculo de n de um grupo individual
(fórmula para tamanho de amostra)
ni= n de grupo individual
d = diferença padronizada
Cp,power = constante definida pelo valor de p e poder do teste
Cp,powerCp,power
 n = 88
Determinação de “n”
(para grupos de mesmo tamanho)
2. Estudos com objetivo de analisar a diferença entre duas proporções
Exemplo:
Dados históricos e empíricos
Taxa de sobrevivência após 1 ano de tratamento de tumor com
Gupro A: Cisplatina + gemcitabina = 42%
Grupo B: Oxaliplatina + raltitrexed = 32%
Etapa 1: Determinação da diferença padronizada
pA = proporção do grupo A
pB = proporção do grupo B
p’ = (pA + pB)/2
Etapa 2: Determinação de “n”
pa
ra
 d
et
er
m
in
aç
ão
 d
o 
ta
m
an
ho
 d
e 
am
os
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a 
pa
ra
 p
< 
0,
05
N
or
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og
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a
pa
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 d
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aç
ão
 d
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ta
m
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ho
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am
os
tr
a 
pa
ra
 
p < 0,05n = 800 (400 por grupo)
Cálculo de n de um grupo individual
(fórmula para tamanho de amostra)
pA = proporção do grupo A
pB = proporção do grupo B
Cp,power = constante definida pelo valor de p e poder do teste
Cp,powerCp,power
 n = 712
Avaliação do n de um ensaio clínico publicado
(para grupos de mesmo tamanho)
1. Estudos com objetivo de analisar a diferença entre duas médias
Etapa 1: Determinação da diferença padronizada
Exemplo
n = 200 com doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC)
Alocação aleatória em dois grupos
Grupo A (n = 95): broncodilatadores + O2 nasal
Grupo B (n= 105): somente broncodilatadoresGrupo B (n= 105): somente broncodilatadores
Comparar pO2
p = 0,05
pO2 média
Grupo A : 95 mmHg
Grupo B: 93 mmHg
Dados da literatura: desvio padrão da pO2 de pacientes tratados
com broncodilatadores é + 5 mmHg
Etapa 2: Determinação de “n”
pa
ra
 d
et
er
m
in
aç
ão
 d
o 
ta
m
an
ho
 d
e 
am
os
tr
a 
pa
ra
 p
< 
0,
05
•Poder do teste: 80% (0,8)
•Diferença padronizada = 0,4
•p = 0,05
N
or
m
og
ra
m
a
pa
ra
 d
et
er
m
in
aç
ão
 d
o 
ta
m
an
ho
 d
e 
am
os
tr
a 
pa
ra
 
p < 0,05n = 200 (100 por grupo)
Avaliação do n de um ensaio clínico publicado(para grupos de mesmo tamanho)
2. Estudos com objetivo de analisar a diferença entre duas proporções
Etapa 1: Determinação da diferença padronizada
Exemplo
n = 390 pacientes com osteoartrite bilateral moderada
Alocação aleatória em dois grupos
Grupo A (189): terapia com atividade física
Grupo B (201): fármacoGrupo B (201): fármaco
Comparar melhora do sintoma de dor
p = 0,05
Grupo A : 38% dos pacientes apresentaram melhora
Grupo B: 29% dos pacientes apresentaram melhora
Etapa 2: Determinação de “n”
pa
ra
 d
et
er
m
in
aç
ão
 d
o 
ta
m
an
ho
 d
e 
am
os
tr
a 
pa
ra
 p
< 
0,
05
•Poder do teste: 65% (0,65) 
•Diferença padronizada = 0,2
•p = 0,05
 n = 590
N
or
m
og
ra
m
a
pa
ra
 d
et
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m
in
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ão
 d
o 
ta
m
an
ho
 d
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am
os
tr
a 
pa
ra
 
Se aumentar o poder do teste para 0,8
n = 800
p < 0,05
Biliografia
Practical Biostatistics / Mendel Suchmaker and Mauro Geller - 1st. ed. - Academic 
Press (Elsevier) - London, UK – 2012.