Morte celular - NECROSE med_rabiscos

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RESUMO DE PATOLOGIA – TAISE TERRA @MED_RABISCOS
morte celular: necrose
MORTE CELULAR
• Acontece quando as funções vitais de uma célula são
interrompidas
• Tipos mais relevantes: necrose e apoptose
• Necrose ® processo patológico
• Apoptose ® auxilia muitas funções normais e não é,
necessariamente, associada à lesão celular
• A persistência com o dano faz a lesão se tornar irreversível
de oxigênio do sangue (anemia, envenenamento com
monóxido de carbono, após grave perda sanguínea)
AGENTES FÍSICOS
Trauma mecânico, extremos de temperatura, alterações
bruscas da pressão atmosférica, radiação e choque elétrico
AGENTES QUÍMICOS E DROGAS
Substâncias simples (glicose
hipertônicas podem lesar
eletrolítico; perigo: arsênio, cianeto, sais mercúricos
e
sal) em concentrações
a
célula afetar equilíbrio
e
o
AGENTES INFECCIOSOS: alguns exemplos de agentes biológicos
causando a lesão ® riquétsias, bactérias, fungos, etc.
REAÇÕES IMUNOLÓGICAS
NECROSE
• Definição: um tipo de morte onde as funções vitais são
interrompidas/paralisadas de forma irreversível. Ou seja,
uma sequência de eventos irreversíveis para aquela célula
• Morte celular: de uma ou mais células; não significa
perda de função por inteiro, nem do indivíduo
• Forma “acidental” e desregulada de morte celular,
resultante de danos às membranas celulares e perda
da homeostase de íons
•
Reações lesivas aos autoantígenos endógenos (doenças
autoimunes)
•
Reações imunes a agentes externos (vírus e substâncias
ambientais)
DEFEITOS GENÉTICOS: causam lesão devido à deficiência de
proteínas funcionais, como os defeitos enzimáticos dos erros
inatos do metabolismo ou o acúmulo de DNA ou proteínas
modificadas, entre outros, disparando morte celular quando são
irreparáveis
• Lesão nas membranas grave faz com que as enzimas
lisossômicas entrem no citoplasma para digerir a
célula
• Reação inflamatória da necrose: decorrente dos
conteúdos celulares perdidos através da membrana
lesada, para o espaço extracelular, causando uma
reação no hospedeiro ® inflamação
DESEQUILÍBRIOS NUTRICIONAIS
•
Deficiência
proteico-calórica
(mais
em
população
desfavorecida)
•
•
•
Anorexia nervosa (inanição autoinduzida)
Excesso também é problemático!
Excesso de colesterol ® aterosclerose
Quando falta oxigênio existe um determinado ponto de não
retorno (se ultrapassa é irreversível). Onde fica esse ponto?
Quando o pH começa a cair, DNA condensa e o cálcio começa a
aumentar (não é um ponto bem definido, porque cada célula
responde de uma forma diferente, mas esses fatores são bem
• Etiologia (causa): diversos fatores/agressões podem levar à
necrose; de natureza física (queimadura pelo calor,
radiações, acidente automobilístico), microbiológicas
(bactérias), químicas (substâncias cáusticas); lembrar que a
causa da necrose é uma agressão ® mas nem toda agressão
provoca necrose (depende do grau, do tipo, do indivíduo,
etc)
preocupantes)
®
incapacidade de reverter
a
disfunção
mitocondrial e alterações profundas na função da membrana
ASPECTOS MICROSCÓPICOS
• Alterações nucleares (diagnóstico de necrose é dado por
aqui) ® núcleo contraído e condensado (picnose
nuclear: condensação ou contração do material nuclear;
retração nuclear e aumento da basofilia); fragmentação
do núcleo picnótico em vários pequenos pedaços, que
ficam soltos pela célula (cariorrexe – fragmentação);
ausência total de material nuclear em algumas células
(cariólise); ação enzimática de endonucleases
Necrose é o padrão de morte celular encontrado em diversas
agressões comuns, como as que se seguem à isquemia,
exposição a substancias toxicas, varias infecções e trauma.
Causas da lesão celular
PRIVAÇÃO DE OXIGÊNIO (HIPÓXIA)
Causa lesão celular por reduzir a respiração oxidativa aeróbica,
comprometendo na produção de ATP podendo levar a celular a
sofrer degeneração hidrópica ($ bomba NaK # água) ou
esteatose ($ ciclo de Krebs # acetil coa # gordura)
Células
aumentada,
com
eosinofilia
perda de
partículas de glicogênio,
células mortas substituídas
por figuras de mielina (massas
fosfolipídicas)
•
•
Degeneração hidrópica e esteatose ® reversíveis
Diminuição da síntese de proteínas: $O2 ® #glicólise (pra
produzir ATP)® # piruvato ® #ácido lático ® $pH ® $síntese
proteica por causa da condensação do DNA (não faz
transcrição)® necrose
®
Microscopia eletrônica:
membrana plasmática
organelas descontínuas,
e
•
Aumento dos níveis de cálcio: cálcio é armazenado dentro
das organelas e, para manter os níveis de cálcio baixos,
existem as bombas (precisam de ATP pra funcionarem). $
O2 #níveis de cálcio: provoca a ativação de fosfolipases e
proteases (degrada membrana e citoesqueleto)
dilatação acentuada das
mitocôndrias, figuras de
mielina intracitoplasmáticas
® alterações nucleares
• Alterações citoplasmáticas: existem, mas são visíveis
apenas ao microscópio eletrônico (citoesqueleto
degradado, mitocôndria com alterações morfológicas,
retículo desmanchando)
• Causas da hipóxia: redução do fluxo sanguíneo (isquemia),
oxigenação inadequada do sangue devido à insuficiência
cardiorrespiratória, redução da capacidade de transporte
RESUMO DE PATOLOGIA – TAISE TERRA @MED_RABISCOS
TIPOS DE NECROSE
Relacionado aos aspectos
Alterações morfológicas na lesão celular
A lesão reversível é caracterizada por tumefação generalizada da
macroscópicos do tecido (cor,
consistência, etc.)® resultado
da desnaturação de proteínas
As células necróticas são
incapazes de manter
célula e organelas (aumento de volume), formação de bolhas na
membrana plasmática, destacamento dos ribossomos do RE, e
agregação da cromatina nuclear ® associado à diminuição da
produção de ATP, perda da integridade da membrana celular,
deficiência na síntese de proteínas, e danos ao citoesqueleto e ao
DNA.
® quando reversível o efeito é a perda de função celular;
caminhando pra irreversível vai levar à morte celular (alterações
bioquímicas, ultraestruturais, à microscopia óptica, morfológicas
macroscópicas
a
integridade da membrana, e
seus conteúdos sempre são
liberados no meio externo,
provocando inflamação no
tecido circundante.
intracelulares
e
da digestão
enzimática da célula lesada
letalmente
NECROSE ISQUÊMICA/COAGULATIVA
o Associada a isquemia (falta de irrigação sanguínea)
o Bloqueio da proteólise das células mortas
o Ex: infarto do miocárdio (obstrução de artéria coronária por placa
aterosclerótica – miocárdio pode necrosar); é a necrose de uma
porção do coração causada pela morte de muitas células
miocárdicas; infiltrado inflamatório (neutrófilos)
EVOLUÇÃO
Progressão clínica; o que pode acontecer depois da necrose?
• Regeneração:
recuperação/reestabelecimento
do
oNecrose
renal:
coloração
branco
padrão morfológico e funcional do tecido ® para isso é
essencial que o tecido tenha capacidade de responder a
estímulos regenerativos; precisa de capacidade mitótica.
Processo inflamatório com macrófago para remover as
células mortas da área – por meio de mediadores
químicos induz a proliferação de novas células, ocupando
o espaço que tinha sido perdido (regeneração; cura
tecidual); processo inflamatório, irrigação, fagocitose,
fatores de crescimento
amarelada (creme); a periferia costuma ficar
eritematosa (avermelhada); consistência é
firme
Baço com dois grandes focos de
necrose; amarelada, periferia
mais vermelha;
esquerdo está um pouco mais
escura (em alguns órgãos a necrose se
associa com hemorragia, por isso
a
do lado
a
tonalidade mais escura)
• Cicatrização: substituição da área necrosada por tecido
conjuntivo; não há recuperação completa da forma e
função; ocorre quando a região não tem poder
proliferativo adequado (coração). Quando ocorre em
grande área, consegue fazer a limpeza da região, mas por
a área do foco ser grande, mesmo sendo no fígado, em
algumas partes tem que depositar fibra colágena, então
não regenera completo e deixa cicatriz. Levar em conta
então o tamanho da lesão e a capacidade proliferativa do
tecido.
• Encistamento: quando não consegue limpar tudo e ainda
fica foco de necrose, o processo inflamatório começa a
depositar fibra colágena na periferia, para isolar(encistamento). Isso não resolve o problema; formar
cápsula fibrosa ao redor da lesão; muito comum no
pulmão
• Eliminação: eliminar/destruir/colocar pra fora. Ex: colite
ulcerativa com focos de necrose na parede intestinal
próxima a regial do reto; focos de necrose vão
fragmentando e podem ser eliminados, mas não resolve
o problema; é ocasional e dependente da proximidade
com algum ponto de saída do corpo
• Calcificação: depositar sais de cálcio naquele foco da
necrose, principalmente fosfato de cálcio; ex:
aterosclerose tem a presença de placas que possuem na
porção central focos de necrose, essas placas podem se
calcificar. A calcificação pode não fazer diferença ou
atrapalhar. Se for muito pequeno não faz diferença;
hipótese de jogar sais de cálcio é tentar equilibrar, fazer
tamponamento
NECROSE POR LIQUEFAÇÃO/LIQUEFATIVA
o Perda total de estrutura, vista
pela consistência, que se torna
fluida ® digestão das células
mortas, transformando o tecido
em uma massa viscosa líquida
o Caracterizada pela formação de pus;
abcesso; perda total da estrutura tecidual
o A morte por hipóxia de células dentro do SNC com
frequência se manifesta como necrose liquefativa
(infarto cérebro)
NECROSE CASEOSA
o “queijo”; exemplo típico é a tuberculose
o Área branca central, tecido desmanchando,
consistência friável (nem firmes, nem
liquefeitas)
o Foco de inflamação: granuloma
NECROSE GOMOSA
o Raramente encontrada porque
geralmente o paciente trata antes;
acontece na sífilis terciária
o Esses focos podem surgir no fígado,
coração, etc. muito grave
o Gomoso pois
o
tecido fica
semelhante a goma/cola
ESTEATONECROSE
• Gangrena: quando um foco de necrose sofre a ação de
um agente exógeno/externo, sobretudo de origem
bacteriana. Ex: no pé diabético, que é mal irrigado
o Necrose que afeta tecido adiposo; consistência mais
fluida, meio amarelada, tipo parafina de vela; comum em
tumores de mama; não deixa de ser uma liquefação do
tecido adiposo
RESUMO DE PATOLOGIA – TAISE TERRA @MED_RABISCOS
A regeneração é um tipo de cura que resolve o problema.
Cicatrizar é curar?
• Espécies reativas de oxigênio (ERO): geralmente
produzidas durante a respiração mitocondrial, degradadas
Se tenho uma cicatriz pequena no ventrículo esquerdo após um
infarto não atrapalha o funcionamento do resto do órgão (quando
o foco for pequeno). Se tiver uma grande área comprometida do
infarto, não cura 100%, ficam sequelas. Cicatriz não recupera forma
e função, o tecido não é o mesmo, tinha músculo e colocou tecido
conjuntivo; do ponto de vista de funcionamento pode resolver.
Depende de onde está e do volume que ocupa, regeneração é o
ideal, mas cicatrização é o que mais acontece.
e
removidas pelos sistemas de defesa celulares
(transitórias) ® aumento da produção ou diminuição da
eliminação das ERO provoca excesso de radicais livres ®
ESTRESSE OXIDATIVO
• Estresse oxidativo pode levar a: lesão celular, câncer,
envelhecimento e algumas doenças degenerativas como
Alzheimer
• As ERO são produzidas também por leucócitos ativados
(neutrófilos e macrófagos) durante a reação inflamatória,
auxiliando na destruição de micróbios, remoção de células
mortas e outras substâncias indesejáveis
Lesão reversível
• Tumefação celular: surge quando as células se tornam
incapazes de manter homeostase hidroeletrolítica ®
resultante da falência das bombas de íons (dependentes
de ATP) na membrana plasmática. Geralmente é a
primeira manifestação. Quando em muitas células,
provoca palidez, aumento do turgor e aumento do peso
do órgão ® alteração hidrópica ou degeneração
vacuolar
PEROXIDAÇÃO LIPÍDICA ® DANO À
MEMBRANA
RADIAÇÃO
TÓXICOS
REPERFUSÃO
PRODUÇÃO DE ERO
MODIFICAÇÃO DE PROTEÍNAS
(QUEBRA, MAU DOBRAMENTO)
O2 H2O2 OH
DANOS AO DNA ® MUTAÇÕES
SUPERÓXIDO PERÓXIDO DE HIDROXILA
HIDROGÊNIO
• Degeneração gordurosa: manifestada pelo surgimento
de vacúolos lipídicos no citoplasma ® observada
principalmente em células envolvidas e dependentes do
metabolismo da gordura, como os hepatócitos e as
células miocárdicas
DECOMPOSIÇÃO A H2O POR
GLUTATIONA, PEROXIDASE,
CATALASE
CONVERSÃO A
H2O2 PELA
SOD
REMOÇÃO DE RADICAIS LIVRES
Existe adaptação celular à hipóxia?
Sim! As adaptações se referem a célula tentar formar energia
sem oxigênio, quebrando a glicose de forma anaeróbica,
mesmo que para um baixo rendimento. Além disso, irá inibir
a síntese de ácidos graxos, triglicerídeos e esteroides;
passará a gastar muito mais glicogênio para produzir mais
energia; formará subprodutos tóxicos, como o ácido lático
(que irá diminui o pH e afetar o funcionamento enzimático).
A resposta celular ao estímulo nocivo depende do tipo de
agressão, sua duração e sua intensidade ® variação para ser
reversível ou irreversível
Mecanismos bioquímicos que podem ser
ativados por estímulos agressivos (lesões)
• Redução dos níveis de ATP: redução do fornecimento de
nutrientes e oxigênio, danos mitocondriais e ação de
algumas substâncias tóxicas (cianeto). Prejudica a
atividade da bomba sódio potássio dependente de
energia da membrana plasmática (#sódio intracelular
#entrada de água = tumefação celular e dilatação do RE),
metabolismo celular energético alterado (glicose
anaeróbica #ácido lático $pH $atividade enzimática),
influxo de cálcio, redução da síntese proteica, resposta
de proteína não dobrada, necrose
• Danos mitocondriais: abertura do poro de transição de
permeabilidade mitocondrial (perda do potencial de
membrana), formação de espécies reativas de oxigênio
devido a fosforilação oxidativa anormal, aumento da
permeabilidade da membrana pode levar à liberação de
proteínas que ativam as vias apoptóticas
•
Ativação do HIF-1: regula a transcrição de vários genes,
inclusive genes de enzimas da glicólise ® indutor do aumento
da resistência à hipóxia
•
•
Eritropoietina ® estimulando a eritropoiese
Estimulação de Glut-4: quanto mais desse transportador na
superfície da membrana, mais chances da glicose entrar na
célula
•
Estímulo do VEGF (fator de crescimento do endotélio vascular):
estimula angiogênese; importante pra hipóxia em uma região
específica
Quando tem infarto do miocárdio (necrose isquêmica), algumas
condutas terapêuticas podem ser usadas. Quando tem uma área
infartada a intervenção é pra tentar voltar com o fluxo e tirar a
obstrução, reestabelecer a circulação (reperfusão). Por que em
alguns casos a reperfusão é muito bem sucedida e resolve o
problema, mas em outros o infarto aumenta, o paciente entra em
colapso cardiorrespiratório e morre??
• Influxo de cálcio: # cálcio intracelular – nas mitocôndrias
irá abrir poros de transição de permeabilidade
mitocondrial; no citosol ativa enzimas deletérias como
Isso ocorre quando a degeneração é mais intensa, provocada
pela hipóxia de duração intermediária, devido a formação de
radicais livres de oxigênio a partir das primeiras moléculas
de O2 que chegam ao tecido após a recuperação do fluxo
sanguíneo. Xantina oxidase transforma O2 em superóxido,
que irá originar outros radicais que vai peroxidar membranas
e produzir lesões irreversíveis. Outros fatores são: maior
captação de cálcio pelas células com o retorno do fluxo,
aumentando a quantidade desse íon nos tecidos; produção
de radicais livres pelos leucócitos na parede de vasos,
prontos para exsudar; chegada súbita de plasma, produzindo
choque osmótico nas células, cujos mecanismos de controle
de permeabilidade já estão alterados.
fosfolipases, proteases, endonucleases
e
ATPases;
indução da apoptose (ativação das caspases e aumento
da permeabilidade mitocondrial)
ESTRESSE OXIDATIVO
Acúmulo de radicais livres derivados do oxigênio
• Radicais livres ® possuem um único elétron não
emparelhado em um orbital externo ® altamente
reativos!!! (atacam e modificam moléculas adjacentes)
• Podem ser criados por reações autocatalíticas:
propagação de danos em cadeia
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