Metabolismo dos lipídeos- colesterol (total e frações), triglicérides e formação da bile

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Prof. Dr. Fábio Haach Téo 
Metabolismo dos lipídeos 
Colesterol, triglicérides e formação da bile 
Lipídeos 
 Os lipídeos englobam um conjunto de moléculas biológicas que 
tem a característica comum de serem insolúveis em água e 
solúveis em solventes de gorduras e solventes orgânicos, como 
o benzeno. 
 
 Caracteristicamente, os lipídeos possuem uma longa cauda 
hidrocarbonada, como nos ácidos graxos e nos isoprenos, ou 
então múltiplos anéis aromáticos, como nos esteróis. 
 
 Dentre suas funções nas células, podemos citar: 
 
 constituintes das membranas plasmáticas (fosfolipídeos e 
esteróides) 
 regulação hormonal (esteróides) 
 reserva de energia (ácidos graxos) 
 termogênese (ácidos graxos) 
Ácidos graxos 
Ácidos graxos 
Triacilgliceróis 
Gorduras naturais 
Os ácidos graxos insaturados das gorduras naturais geralmente 
possuem ligações duplas na configuração cis. A hidrogenação parcial 
desses ácidos graxos realizada na indústria faz com que algumas 
ligações cis sejam convertidas em trans. O consumo de gorduras 
trans aumenta o risco de doenças cardiovasculares 
 Metabolismo de lipídeos 
 Os lipídeos da dieta, absorvidos no intestino, e aqueles 
sintetizados endogenamente são distribuídos pelos tecidos pelas 
lipoproteínas plasmáticas para utilização ou armazenamento. 
 
 Os triacilgliceróis são os lipídeos mais abundantes da dieta e 
constituem a forma de armazenamento de todo excesso de 
nutrientes. 
 
 Como são mais reduzidos que os carboidratos, a oxidação dos 
triacilgliceróis apresenta rendimento maior 
 uma reserva de glicogênio, com a mesma quantidade de 
energia de 15kg de triacilgliceróis, pesaria em torno de 150kg 
 
 A utilização do depósito de triacilgliceróis pelo organismo e a sua 
reconstrução ocorrem através de vias diferentes, localizadas em 
compartimentos celulares distintos e submetidas a regulações 
antagônicas. 
 Degradação de lipídeos 
 A lipólise nos adipócitos depende da interação de enzimas com a 
a gota de triacilglicerol. A gota é revestida por uma monocamada 
de fosfolípídeos e colesterol, à superfície da qual se associam 
numerosas proteínas da família das perlipinas. 
 
 A gota de triacilglicerol constitui uma organela dinâmica, cuja a 
estrutura sofre alterações frente a situações fisiológicas vigentes. 
A lipólise é ativada durante períodos de aumento da demanda de 
energia por ação hormonal. 
 Degradação de lipídeos 
 O glicerol não pode ser usado pelo adipócito, que não possui a 
enzima glicerol quinase, sendo, então, liberado na circulação. No 
o fígado e outros tecidos, o glicerol pode ser metabolizado a 
diidroxiacetona fosfato, um intermediário da glicólise ou da 
gliconeogênese. 
 Os ácidos graxos liberados são transportados pelo sangue 
ligados à albumina e utilizados pelos tecidos. 
 
 Os ácidos graxos da dieta, transportados pelos quilomícrons e 
VLDL, são hidrolisados pela lipase lipoproteica, presente no 
endotélio dos capilares nos tecidos extra-hepáticos. 
 Degradação de lipídeos 
 Os ácidos graxos são ativados e transportados para a matriz 
mitocondrial, onde são oxidados . 
 Degradação de lipídeos 
Ciclo 
de 
Lynen 
Degradação de lipídeos 
 A cada volta do ciclo de Lynen, há 
produção de 1 FADH2, 1 NADH, 1 acetil-
CoA e 1 acil-CoA com dois atómos de 
carbono a menos do que o ácido graxo 
original. 
 As coenzimas reduzidas são oxidadas no 
ciclo de Krebs. 
 A oxidação dos ácidos graxos produz uma 
grande quantidade de ATP. 
Degradação de lipídeos 
Degradação de lipídeos 
 Nos mamíferos, a oxidação dos ácidos graxos ocorre nas 
mitocôndrias, peroxissomos e retículo endoplasmático. 
 
 As mitocôndrias são responsáveis pela β-oxidação de ácidos 
graxos de cadeia linear curta, média e longa (até 20 carbonos). 
Já a β-oxidação peroxissômica promove o encurtamento de 
ácidos graxos de cadeia linear muito longa (mais de 20 
carbonos), de ácidos graxos ramificados (α-oxidação), de ácidos 
graxos dicarboxílicos e da cadeia lateral de intermediários da 
síntese de ácidos biliares. 
 
 Os ácidos graxos encurtados são transferidos para a mitocôndria 
para oxidação completa. 
 
 No retículo endoplasmático dos mamíferos, encontra-se uma via 
de oxidação de ácidos graxos dependente de enzimas da família 
do citocromo P450, a ω-oxidação. 
Degradação de lipídeos 
 Doenças graves são causadas 
por defeitos genéticos que afetam 
a oxidação de ácidos graxos no 
peroxissomo . 
 
 A de maior incidência (1:15000) é 
a adrenoleucodistrofia ligada ao 
cromossomo X, que se manifesta 
na infância e tem consequências 
fatais. A deficiência da translocase 
que transporta os ácidos graxos 
de cadeia muito longa para o 
interior dos peroxissomos leva ao 
acúmulo dessas substância no 
sistema nervoso central, o que 
provoca lesões graves. 
Degradação de lipídeos 
 Ácidos graxos ramificados ou 
hidroxilados são oxidados pela α-
oxidação nos peroxissomos. 
 
 Deficiência hereditária da enzima 
que catalisa a hidroxilação do 
carbono α resulta na moléstia de 
Refsum, caracterizada por lesões 
neurológicas múltiplas. 
Corpos cetônicos 
 Uma pequena quantidade de acetil-CoA é transformada em 
acetoacetato e β-hidroxibutirato nos hepatócitos dos mamíferos. 
O acetoacetato sofre descarboxilação espontânea, dando origem 
a acetona. Os três compostos, em conjunto, são chamados de 
“corpos cetônicos” e são sintetizados na matriz mitocondrial pela 
condensação de três moléculas de acetil-CoA. 
 
 Os corpos cetônicos são liberados na corrente sanguínea e o 
acetoacetato e o β-hidroxibutirato são aproveitados como fonte 
de energia pelos tecidos extra-hepáticos, principalmente coração 
e músculos esqueléticos. A acetona é volatilizada nos pulmões. 
 
 O jejum prolongado e o diabetes são condições onde há grande 
formação de corpos cetônicos. A alta concentração dessas 
substâncias na circulação induz a síntese de monocarboxilato 
translocase, permitindo a utilização dessas substâncias pelo 
cérebro. 
Corpos cetônicos 
 Os corpos cetônicos constituem uma forma de transferência de 
carbonos oxidáveis do fígado para outros órgãos. 
 
 A produção de corpos cetônicos é anormalmente elevada 
quando a degradação de triacilgliceróis não é acompanhada pela 
degradação de caboidratos. 
 na ausência de carboidratos, a concentração de oxalacetato 
diminui, reduzindo drasticamente a velocidade de oxidação 
da acetil-CoA pelo ciclo Krebs. 
 
 Quando a produção de corpos cetônicos ultrapassa o 
aproveitamento pelos tecidos extra-hepáticos, ocorre cetose 
(concentração elevada de corpos cetônicos no plasma e na 
urina), o que resulta em acidose devido ao simporte de β-
hidroxibutirato com prótons para o plasma. A acidose pode levar 
o paciente a coma e óbito. 
Corpos cetônicos 
Produção 
de corpos 
cetônicos 
β-hidroxibutirato 
como combustível 
Corpos cetônicos 
Metabolismo do etanol 
 O etanol ingerido pelos seres humano é rapidamente absorvido, 
sendo detectado no sangue minutos após a sua ingestão. No 
fígado, o principal responsável por seu metabolismo, é oxidado 
pela álcool desidrogenase citossólica. 
 O acetato origina acetil-CoA por ação de uma acil-CoA sintetase. 
Metabolismo do etanol 
 A ingestão de álcool a longo prazo determina a indução de uma 
segunda via de oxidação do etanol que se processa no RE 
catalisada pelo sistema microssomal de oxidação de etanol 
(MEOS), cujo componente principal é um citocromo P450 que 
oxida etanol a acetaldeído utilizando NAPH e O2 e forma H2O2. 
 
 Os efeitos metabólicos da ingestão episódica de grandes 
quantidades de álcool ilustram a importância da concentração 
relativa das formas oxidada e reduzida de coenzimas no controle 
do metabolismo 
 a oxidação do etanol a acetaldeído gera altos níveis de 
NADH no citosol dos hepatócitos, o que favorece aformação 
de lactato a partir de piruvato pela lactato desidrogenase 
 a contínua conversão de piruvato a lactato impossibilita a 
gliconeogênese, o que pode gerar hipoglicemia e coma 
 altos níveis mitocondriais de NADH inibem o ciclo de Krebs e 
o ciclo de Lynen, levando a cetoacidose e esteatose 
Síntese de ácidos graxos 
 Nos seres humanos, a via de síntese de ácidos graxos inicia-se 
com acetil-CoA e produz ácido palmítico. 
 
 A síntese de ácidos graxos é sujeita a mecanismos diversos, 
mas ocorre, invariavelmente, quando a carga energética celular 
(ATP/ADP) é alta e a acetil-CoA disponível pode ser armazenada 
como gordura. 
 
 Carboidratos e proteínas, os precursores dos ácidos graxos, são 
degradados a piruvato, que origina acetil-CoA pelo complexo 
piruvato desidrogenase e oxaloacetato pela piruvato carboxilase. 
Esses dois compostos sofrem condensação, formando citrato, na 
primeira reação do ciclo de Krebs, catalisada pela citrato sintase. 
Como o ciclo de Krebs está inativo em condições de alta carga 
energética celular, o citrato acumula, dando início à síntese dos 
ácidos graxos. 
Síntese de ácidos graxos 
Alongamento e insaturação de ácidos graxos 
 O alongamento de ácidos 
graxos é realizado no retículo 
endoplasmático através da 
mesma sequência de etapas 
utilizadas na síntese do ácido 
palmítico. 
 
 A capacidade dos mamíferos 
de sintetizar ácidos graxos 
insaturados é muito menor do 
que a dos vegetais. 
 
 Os ácidos graxos que não 
podem ser sintetizados pelos 
mamíferos são classificados 
como “essenciais” e devem 
ser obtidos da alimentação. 
Síntese de triacilgliceróis 
 Os triacilgliceróis são produzidos a partir de acil-CoA derivadas 
de ácidos graxos e glicerol 3-fosfato. 
 
 Nos seres humanos, as enzimas que sintetizam triacilgliceróis 
estão ligadas ao retículo endoplasmático, na superfície voltada 
para o citossol. 
 
 O fígado e o tecido adiposo são os principais responsáveis pela 
conversão de ácidos graxos a triacilgliceróis. Os triacilgliceróis 
sintetizados no fígado são incorporados em lipoproteínas 
plasmáticas e distribuídos aos tecidos extra-hepáticos. O tecido 
adiposo, por sua vez, encarrega-se da síntese e armazenamento 
de triacilgliceróis e, ainda, da sua hidrólise, liberando ácidos 
graxos para uso interno ou para exportação a outros órgãos. 
 
 O armazenamento ou mobilização de triacilgliceróis ocorrem em 
condições fisiológicas antagônicas. 
Síntese de triacilgliceróis 
Regulação da síntese de triacilgliceróis Produção de glicerol 
Síntese de triacilgliceróis 
síntese de 
triacilgliceróis 
No fígado, existe uma rota 
alternativa para a produção 
de glicerol 3-fosfato no fígado 
Ciclo do triacilglicerol 
Regulação da gliceroneogênese 
Colesterol 
O colesterol é sem dúvida o lipídeo que recebe maior publicidade, 
sendo famoso devido à forte correlação entre altos níveis de 
colesterol no sangue e incidência de doenças cardiovasculares 
em humanos. 
 
O colesterol, entretanto, desempenha funções fundamentais no 
organismo humano, pois é um dos componentes da membrana 
plasmática das células e participa da via de síntese de hormônios 
esteróides e dos ácidos biliares. 
 
O colesterol é formado a partir de acetil-CoA em quatro estágios 
1. condensação de três unidades de acetato, formando uma 
molécula de seis carbonos, o mevalonato 
2. conversão do mevalonato em unidades de isopreno ativadas 
3. polimerização das seis unidades de isopreno com 5 
carbonos, formando o esqualeno linear, com 30 carbonos 
4. ciclização do esqualeno e mudanças adicionais 
Estrutura da molécula de colesterol 
A molécula de colestrol pode ser dividida em três partes: 
 núcleo esteróide (quadro anéis fusionados, 3 com 6 carbonos 
e 1 com 5 carbonos) 
 grupo - cabeça polar (parte hidrofílica) 
 cadeia lateral alquila 
Síntese de colesterol 
1 
A maior parte do colesterol em 
seres humanos não é obtido da 
dieta, mas é sintetizado pelo 
próprio organismo. 
 
A classe de fármacos denominada 
“estatinas”, utilizada no tratamento 
da hipercolesterolemia, inibe a 
síntese endógena de colesterol 
através da inativação da enzima 
HMG-CoA redutase, atuando na 
primeira etapa da via metabólica, 
que é a etapa limitante. 
2 
3 
4 
Demais etapas da 
síntese de colesterol 
O papel da bile 
A bile é formada por ácidos biliares, 
provenientes do colesterol, e seus sais. 
Transporte de lipídeos 
O colesterol e os ésteres de colesterila, assim como os 
triacilgliceróis e os fosfolipídeos, são essencialmente insolúveis 
em água. 
 
A maioria dos lipídeos é transportada, portanto, via lipoproteínas 
plasmáticas, que são complexos macromoleculares solúveis. 
Principais classes de lipoproteínas plasmáticas humanas 
Transporte de lipídeos 
Lipoproteínas 
Transporte de lipídeos 
Apoliproproteínas humanas 
Transporte de lipídeos 
Transporte de lipídeos 
Regulação do metabolismo do colesterol 
A regulação da 
formação de 
colesterol equilibra 
a síntese com a 
captação a partir da 
alimentação e o 
estado energético. 
Aterosclerose 
Nature Reviews Immunology 1-12, June 2006 
Evolução da aterosclerose 
Adventícia 
Células Musculares Lisas 
Media Íntima 
Endotélio 
Artéria 
normal 
Ateroma 
precoce 
Placa “Vulnerável” 
Capa fibrosa 
I.A.M. 
Nature 420: 868-874, 2002 
Aterosclerose 
Dislipidemias 
Defeitos no metabolismo das lipoproteínas levam a desordens 
conhecidas como hiperlipidemias ou dislipidemias. 
 
As dislipidemias podem ser classificadas de diferentes maneiras 
 Etiologia 
 dislipidemias primárias - são aquelas nas quais o 
distúrbio lipídico é de origem genética. 
 dislipidemias secundárias - a dislipidemia é decorrente de 
estilo de vida inadequado, de certas condições mórbidas, 
ou de medicamentos 
 Fenotipagem (Fredrickson) 
 classificação é baseada na separação eletroforética e/ou 
por ultracentrifugação das frações lipoproteicas 
 Parâmetros laboratoriais 
 hipercolesterolemia isolada, hipertrigliceridemia isolada, 
hiperlipidemia mista 
 HDL-c baixo 
Dislipidemias 
Dislipidemias de origem genética - alterações em TG e/ou CT 
Dislipidemias 
Dislipidemias de origem genética - diminuição isolada de HDL-c 
 Geralmente baixos níveis de HDL-c não ocorrem isoladamente, 
mas estão associados a hipertrigliceridemia e/ou altas elevadas 
taxas de ApoB. 
Dislipidemias 
 Menos utilizada atualmente, tendo sido substituída largamente 
pela classificação laboratorial. 
Classificação de Fredrickson 
Dislipidemias 
Dislipidemias secundárias a estilo de vida inadequado 
Dislipidemias 
Dislipidemias secundárias a medicamentos