1 Seleção de Excipientes

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Seleção de excipientes
Estudos de caso com exemplos de 
produtos do mercado
Amalia Arasawa
Senior Area Technical Manager
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Choice of Product DesignEscolha da forma farmacêutica
Política da empresa
Pesquisa de 
mercado
Produtos concorrentes
Preferências de 
produção
Propriedades do ativo
Custos
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Caracterização do ativo
Solubilidade / pKa
Tamanho / formato de 
partícula
Ponto de fusão /
Estabilidade térmica
Fluxo
Densidade/Compressibilidade
Umidade
Estabilidade /compatibilidade
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Escolha do método de fabricação
O método de fabricação vai influenciar a escolha do tipo e grau do excipiente
Concentração do ativo Método de fabricação Motivo
<2%
Granulação úmida
Rolos compactadores
Assegurar a uniformidade
2% - 30% Compressão direta Simplicidade
>30%
Granulação úmida
Rolos compactadores
[Compressão direta] 
Melhorar compactação / 
fluxo
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Critérios para seleção de excipientes
Funcionalidade
Compatibilidade
Estabilidade
Condições de armazenagem
Consistência do material
Aceitação regulatória
Boas práticas de fabricação 
do fornecedor
Disponibilidade / Risco de 
desabastecimento
Custo
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Classificação dos excipientes
Primários
•Diluentes
•Aglutinantes
•Desintegrantes
•Deslizantes
•Lubrificantes
Secundários
• Componentes do 
revestimento
• Corantes
• Aromas
• Edulcorantes
• Outros 
componentes
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Formulação típica de núcleo
Ativo
Diluente (primário, secundário)
Aglutinante (seco ou para granulação úmida)
Desintegrante
Deslizante (especialmente em compressão direta)
Lubrificante
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Fatores que afetam a desintegração e 
dissolução
T de desintegração
Dissolução
• Dose e solubilidade
• Dureza
• Componentes da formulação
• Solubilidade do ativo
• Polimorfismo/cristal
• Tamanho de partícula do ativo
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Influência da solubilidade do ativo
Principais estratégias
Se desintegração ↑ 
usar diluentes 
insolúveis
↑ Desintegrante
Diluentes solúveis
Tensoativos
Micronização do 
ativo
Técnicas especiais 
A
ti
v
o
s
 a
lt
a
m
e
n
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 s
o
lú
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A
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a
 s
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d
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Otimização da formulação
Desintegrante
• ↑ Aumentar
• Mudar o tipo
• Mudar a ordem de adição (intra x extra grânulo)
• Diluente → substituir insolúvel por solúvel 
• Reduzir o nível de estearato de magnésio
• Diminuir a força de compressão
• Diminuir densidade / tamanho do grânulo
Caso o comprimido não desintegre:
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Funcionalidade do excipiente
• Avaliar diferentes graus e fornecedores
• Entender o nível de serviço do fornecedor
• Determinar a capacidade de processo 
• Explorar parâmetros críticos (QbD)
Mesmo 
excipiente
≠ Fornecedores
Podem ter
• ≠ Fontes
• ≠ Processos de fabricação
• ≠ Especificações
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Custo não é preço
• Os preços dos excipientes variam drasticamente
• Importante para muitas organizações
• Alguns ingredientes são usados em baixas 
concentrações, então o custo pode ser 
negligenciado
— ex. amidos x super desintegrantes
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Combinações de diluentes geram formulações 
mais robustas que sistemas simples
Compressão direta Granulação
Ativo Ativo
Diluente primário Diluente primário
Diluente secundário Diluente secundário
Desintegrante Aglutinante
Deslizante Desintegrante intra-granular
Lubrificante Desintegrante extra-granular
Lubrificante
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Atributos críticos e níveis de excipientes
• Impacto na performance do produto
• Múltiplos lotes de excipientes críticos
• Planejamento de experimentos (DOE) – impacto dos níveis de 
excipientes 
Fatores Design Space
Proporção diluente 
primário/secundário
1/2.4 a 1/2.6
Nível de desintegrante 2.5% a 4.0%
Nível de aglutinante 2.0% a 4.0%
Nível de lubrificante 0.25% a 0.75%
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Parâmetros críticos de processo
• Determinar quais parâmetros de processo terão o 
maior impacto sobre as propriedades do produto para 
cada processo
• Melhor executado em escala laboratorial
• Executar testes em maior escala com os fatores mais 
importantes
• Uma abordagem DOE pode ser vantajosa
Análise de fórmulas de liberação imediata 
de produtos de mercado
®
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Exemplo - Celebra (200 mg) Cápsula
Ingredientes mg / cap Porcentagem
Celecoxib 200.0 74.07
Lactose monohidratada (diluente) -- qs
Croscarmelose sódica (desintegrante) -- 0.5 - 5
Povidona (aglutinante) -- 0.5 - 5
Lauril sulfato de sódio (tensoativo/surfactante) -- 0.5 - 2.5
Estearato de magnésio (lubrificante) -- 0.25 - 1
Total 270.0 --
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Celebra (200 mg) Cápsula
Qual é o maior desafio com esse 
ativo?
• Dose
• Solubilidade
• Fluxo
• Todas as anteriores
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Celebra (200 mg) Cápsula
• Ativo com boa fluidez ou
• Granulação
Ativo de alta dose (74%)
• Granulação?
Contém tanto 
aglutinante quanto 
super desintegrante
• Lactose como diluente
• Tensoativo
Provavelmente o ativo 
tem baixa solubilidade
• Lactose abrasiva
Provavelmente alto 
nível de estearato de 
magnésio
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Allegra (120 mg) Comprimido
Ingredientes
mg / 
comprimido
Porcentagem
Cloridrato de fexofenadina 120.0 30.0
Celulose microcristalina (diluente) -- qs
Amido pré-gelatinizado (aglutinante/ 
desintegrante)
-- 10 - 30
Croscarmelose sódica (desintegrante) -- 0.5 - 5
Estearato de magnésio (lubrificante) -- 0.25 - 1
Total 400.0 --
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Allegra (120 mg) Comprimido
• Compressão direta caso tenha
boa fluidez
Dose média
• Amido parcialmente pré-
gelatinizado como aglutinante
• Croscarmelose x amido pré-gel 
Granulação 
úmida?
• Baixo nível de lubrificanteMCC/Amido
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Lipitor (20 mg) Comprimido
Ingredientesmg / 
comprimido
%
Atorvastatina Cálcica 21.6 7.20
Celulose microcristalina (diluente) -- 5 - 50
Lactose mono-hidratada (diluente) -- 10 - 70
Carbonato de cálcio (agente tamponante) -- ?
Croscarmelose sódica (desintegrante) -- 0.5 - 5
Hidroxipropilcelulose (aglutinante) -- 2 - 6
Polissorbato 80 (tensoativo) -- 0.1 - 1
Emulsão de simeticona (antiespumante) -- 0.01 - 1
Estearato de magnésio (lubrificante) -- 0.25 - 1
Total 300.0 --
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Lipitor (20 mg) Comprimido
• Compressão direta viável
• Uniformidade de conteúdo
Granulação úmida
• Melhora a estabilidade do ativoCarbonato de cálcio
• Lactose / MCCDiluentes
• Lactose & carbonato de cálcio 
abrasivos
Lubrificante
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Ingredientes Eli Lilly
Cloridrato de fluoxetina X
Amido pré-gelatinizado X
Silicone X
Exemplo – Cápsula Prozac (20 mg)
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Ingredientes Eli Lilly Sandoz
Cloridrato de 
fluoxetina
X X
Amido pré-
gelatinizado
X X
Silicone X
Celulose 
microcristalina
X
Talco X
Cápsula Prozac (20 mg)
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Ingredientes Eli Lilly Sandoz Teva
Cloridrato de fluoxetina X X X
Amido pré-gelatinizado X X X
Silicone X
Celulose microcristalina X
Talco X
Dióxido de silício 
coloidal
X
Cápsula Prozac (20 mg)
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Ingredientes Eli Lilly Sandoz Teva Merck
Cloridrato de fluoxetina X X X X
Amido pré-gelatinizado X X X
Silicone X
Celulose microcristalina X
Talco X X
Dióxido de silício 
coloidal
X X
Lactose monohidratada X
Amido de milho X
Estearato de magnésio X
Cápsula Prozac (20 mg)
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Ingredientes Eli Lilly Sandoz Teva Merck Ratiopharm
Cloridrato de fluoxetina X X X X X
Amido pré-gelatinizado X X X
Silicone X
Celulose microcristalina X X
Talco X X
Dióxido de silício 
coloidal
X X X
Lactose monohidratada X X
Amido de milho X
Estearato de magnésio X X
Cápsula Prozac (20 mg)
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Exemplo – Comprimido Norvasc (5 mg)
Ingredientes
mg / 
comprimido
Porcentagem
Besilato de amlodipina 6.94 3.47
Celulose microcristalina (diluente) -- qs
Fosfato dicálcico anidro (diluente) -- 10 - 50
Glicolato de amido sódico (desintegrante) -- 2 - 8
Estearato de magnésio (lubrificante) -- 0.25 - 1
Total 200.00 --
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Norvasc (5 mg) Comprimido
• Compressão direta viável
• Uniformidade de conteúdo
Baixa dose
• MCC / DCP (Plástico & Quebradiço) Diluentes
• DCP muito abrasivo → alto nível de 
lubrificante
Lubrificante
• Substituir por amido pré-gelatinizado 
(assim como o DCP)
Super desintegrantes
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Ingredientes Base DCP
Base 
Starch 
1500®
Besilato de amlodipina (Cadila) 3.47% 3.47%
Celulose microcristalina (Microcel® 102, Roquette) 45.78% 48.03%
Fosfato dicálcico anidro (Emcompress®, JRS) 45.75% --
Glicolato de amido sódico (Explosol® P, Roquette) 4.00% --
Amido pré-gelatinizado (Starch 1500®, Colorcon) -- 48.00%
Dióxido de silício coloidal (Cab-o-Sil® M5P, Cabot) -- 0.25%
Estearato de magnésio (HyQual®, Mallinckrodt) 1.00% 0.25%
Total 100.00% 100.00%
Comparação da fórmula de mercado x proposta
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Comparação das propriedades do comprimido
Dureza – Força de ejeção x Força de compressão
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22
Compression Force (kN)
H
a
rd
n
e
s
s
 (
k
p
)
Formula 1 - Starch 1500
Formula 2 - DCP
5/16" Std Concave
Tablet Wt. 200 mg
20
40
60
80
100
120
140
5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22
Compression Force (kN)
E
je
c
ti
o
n
 F
o
rc
e
 (
N
)
Formula 1 - Starch 1500
Formula 2 - DCP
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Comparação das propriedades do comprimido
Friabilidade e tempo de desintegração x Força de compressão
0.0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22
Compression Force (kN)
F
ri
a
b
il
it
y
 (
%
)
Formula 1 - Starch 1500
Formula 2 - DCP
400 Drops
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22
Compression Force (kN)
D
is
in
te
g
ra
ti
o
n
 T
im
e
 (
m
in
)
Formula 1 - Starch 1500
Formula 2 - DCP
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Dissolução da Amlodipina – Comparação entre fórmulas
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0 5 10 15 20 25 30
Time (min)
P
e
rc
e
n
t 
R
e
le
a
s
e
d
Formula 1 (Starch 1500) - 75 RPM
Formula 1 (Starch 1500) - 50 RPM
Formula 2 (DCP) - 75 RPM
Formula 2 (DCP) - 50 RPM
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O HyperStart® C2C é uma plataforma intuitiva de 
autoatendimento digital planejada para reduzir o tempo e 
o custo do desenvolvimento
Disponível através de 
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Etapa 2: 
Formula-
ção de 
partida do 
núcleo ao 
revestimen
to Etapa 3
Cor do 
revestime
nto
Etapa 4
Relatório
Solicitar
amostras
Orienta-
ção de 
proces-
sos
Registre 
proble-
mas
Etapa 1
Necessi-
dades do 
Projeto
Integrado com 
Informações 
Regulatórias
• C2C: Core to Coating, oferecendo 
formulações de núcleo a filmes de 
revestimento
• Suporte através de chat ao vivo e 
especialistas técnicos
• HyperStart C2C aumenta a 
produtividade do P&D e acelera o 
desenvolvimento robusto de 
formulações
HyperStart C2C
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Seleção 
de 
excipiente
≠ Opções
Fontes 
externas
Experiência 
prévia
Tempo 
limitado
Formulações 
alternativas e 
originais
Seleção de excipientes
Estudos de caso com exemplos de produtos do 
mercado
	Slide 0
	Slide 1
	Slide 2: Caracterização do ativo
	Slide 3: Escolha do método de fabricação
	Slide 4: Critérios para seleção de excipientes
	Slide 5: Classificação dos excipientes
	Slide 6: Formulação típica de núcleo
	Slide 7: Fatores que afetam a desintegração e dissolução
	Slide 8: Influência da solubilidade do ativo Principais estratégias
	Slide 9: Otimização da formulação
	Slide 10: Funcionalidade do excipiente
	Slide 11: Custo não é preço
	Slide 12: Combinações de diluentes geram formulações mais robustas que sistemas simples
	Slide 13: Atributos críticos e níveis de excipientes
	Slide 14: Parâmetros críticos de processo
	Slide 15: Análise de fórmulas de liberação imediata de produtos de mercado
	Slide 16: Exemplo - Celebra (200 mg) Cápsula
	Slide 17: Celebra (200 mg) Cápsula
	Slide 18: Celebra (200 mg) Cápsula
	Slide 19:Allegra (120 mg) Comprimido
	Slide 20: Allegra (120 mg) Comprimido
	Slide 21: Lipitor (20 mg) Comprimido
	Slide 22: Lipitor (20 mg) Comprimido
	Slide 23: Exemplo – Cápsula Prozac (20 mg)
	Slide 24: Cápsula Prozac (20 mg)
	Slide 25: Cápsula Prozac (20 mg)
	Slide 26: Cápsula Prozac (20 mg)
	Slide 27: Cápsula Prozac (20 mg)
	Slide 28: Exemplo – Comprimido Norvasc (5 mg)
	Slide 29: Norvasc (5 mg) Comprimido
	Slide 30: Comparação da fórmula de mercado x proposta
	Slide 31: Comparação das propriedades do comprimido Dureza – Força de ejeção x Força de compressão
	Slide 32: Comparação das propriedades do comprimido  Friabilidade e tempo de desintegração x Força de compressão
	Slide 33: Dissolução da Amlodipina – Comparação entre fórmulas
	Slide 34: O HyperStart® C2C é uma plataforma intuitiva de autoatendimento digital planejada para reduzir o tempo e o custo do desenvolvimento Disponível através de 
	Slide 35: HyperStart C2C
	Slide 36
	Slide 37