Roteiro Aula 8 [2024] doc

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Roteiro Bioquímica
Bioquímica – Aula 8
Metabolismo das Lipoproteínas
Tópicos Abordados na aula:
1. Lipídeos: Classes e funções
2. Lipoproteínas: Tipos e Estrutura
3. Fisiologia do transporte das Lipoproteínas
3.1. Via exógena (quilomícrons)
3.2. Via endógena (VLDL, LDL)
3.3. Metabolismo reverso (HDL)
4. Lipoproteínas e Aterosclerose
Características Gerais dos Lipídeos
Os lipídeos compõem um grupo de macromoléculas quimicamente distinto. As
características gerais dos lipídeos são: 1. Grupo de compostos quimicamente diferentes; 2. Não
são polímeros, mas se agregam; 3. Substâncias gordurosas ao toque; 4. Geralmente são sólidos
brancos ou líquidos amarelados; 5. Insolúveis em água (característica comum a todos os
lipídeos); 6. Compostos orgânicos formados por cadeias de carbono ligados ao oxigênio e
hidrogênio (e outros radicais); 7. Tem funções biológicas diversificadas.
Os lipídeos são agrupados em 6 classes: 1. Ácidos Graxos; 2. Triacilgliceróis; 3. Ceras;
4. Fosfolipídios (Glicerofosfolipídios ou Esfingolipídios); 5. Glicolipídios (Esfingolipídios); 6.
Esteróis. As principais funções dos lipídeos são servir como fonte de energia (triacilglicerol),
isolantes térmicos (triacilglicerol em animais que hibernam, como por exemplo, o urso), compor
estrutura das membranas celulares (fosfolipídeos, glicolipídeos e esteróis) e participar da
comunicação celular (o colesterol, que é um esterol, é precursor de vários hormônios em nosso
organismo). Os lipídeos podem ser obtidos na dieta, de gorduras armazenadas nas células em
forma de gotículas (adipócitos) e de gorduras sintetizadas (fígado converte excesso de
carboidratos da alimentação em gordura e também é capaz de produzir colesterol).
Os lipídeos são essenciais para a manutenção do organismo. São transportados para
diferentes órgãos onde desempenham sua função biológica. Vimos em aula anterior que por
serem compostos apolares/anfipáticos os lipídeos possuem baixa solubilidade em água e por
isso seu transporte pelo plasma é limitado em sua forma livre. Vimos ainda que os lipídeos
podem se associar à proteína plasmática albumina que possui regiões hidrofóbicas em sua parte
interna. No entanto, a quantidade de lipídeos livres ou associados à albumina não é suficiente
para manutenção da demanda lipídica do organismo. Assim, para que os lipídeos possam ser
transportados com facilidade pela corrente sanguínea eles se associam a proteínas (que são
hidrossolúveis) formando as lipoproteínas.
Lipoproteínas
As lipoproteínas são complexos macromoleculares de lipídeos associados a proteínas
que transportam os lipídeos pela corrente sanguínea. São partículas esféricas nas quais o núcleo
central possui lipídeos apolares (triglicerídeos/ésteres de colesterol) e o revestimento externo é
mais hidrofílico (formado por fosfolipídios, colesterol livre e apoproteínas) (Figura 1). As
principais funções das lipoproteínas são: solubilização dos lipídeos hidrofóbicos e sinalização
para as células-alvo. A principal importância clínica das lipoproteínas está relacionada ao
desenvolvimento da aterosclerose (processo detalhado a seguir).
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Figura 1. Estrutura das lipoproteínas. Note que a porção interna da lipoproteína é carregada com
triacilgliceróis e colesterol (interior hidrofóbico). Já na região externa da lipoproteína (que fica em
contato com a água do plasma) há a presença de fosfolipídeos e apoproteína (no caso, a figura retrata a
apoproteína chamada apoB-100).
As lipoproteínas são divididas em 4 subtipos, que variam de acordo com sua
constituição. São elas:
Quilomícrons: 81% triacilglicerídios, 9% colesterol, 7% fosfolipídios, 1% proteínas.
VLDL (very low density lipoprotein): 52% triacilglicerídios, 22% colesterol, 26% fosfolipídios,
8% proteínas.
LDL (low density lipoprotein): 9% triacilglicerídios, 50% colesterol, 20% fosfolipídios, 20%
proteínas.
HDL (high density lipoprotein): 8% triacilglicerídios, 20% colesterol, 22% fosfolipídios, 50%
proteínas.
Perceba que as lipoproteínas são todas formadas pelos mesmos constituintes
(fosfolipídeos, triacilglicerídios, colesterol e proteínas), mas que a proporção desses
componentes varia entre os diferentes tipos de lipoproteínas. A Figura 2 demonstra a diferença
entre as lipoproteínas no que se refere à densidade (em g/ml) e ao diâmetro da molécula (em
nm). Veja a concentração de proteínas de cada um dos subtipos e perceba que quanto maior a
quantidade de proteínas, mais densa é a lipoproteína.
Figura 2. Diferenças entre a densidade e diâmetro das lipoproteínas. Note que quando maior é a
porção lipídica da lipoproteína, maior é seu diâmetro e menor é sua densidade.
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As lipoproteínas se diferem quanto a alguns aspectos. Entre eles está a proporção
relativa de lipídeos no cerne, ou seja, em sua porção interior. Lembre-se que, quanto maior a
porcentagem de lipídeos da lipoproteína, maior é seu diâmetro e menor é sua densidade. Além
disso, as lipoproteínas também diferem entre si quanto ao tipo de apoproteína localizada em seu
revestimento externo (existem diversos tipos, como a apo-CII, apo-B-48, apo-B-100, entre
outros). Outras duas características que diferem são a dimensão, como visto na Figura 2 e a
densidade, sendo que essa última característica é usada para a classificação atual das
lipoproteínas. Portanto, o termo LDL (low density lipoprotein) foi usado, pois essa lipoproteína
é menos densa que o HDL (high density lipoprotein). Ambas (LDL e HDL) são mais densas que
o VLDL (very low density lipoprotein). A Tabela 2 demonstra as principais diferenças entre as
lipoproteínas quanto aos lipídeos constituintes do cerne, as apoproteínas e o mecanismo de
liberação do lipídeo.
Tabela 1. Características das principais lipoproteínas. Diferenças entre as lipoproteínas quanto aos
lipídeos do interior das partículas, as apoproteínas e o mecanismo de liberação dos lipídeos.
TG: triacilglicerol; VLDL: very low density lipoprotein; IDL: intermediate density lipoprotein; LDL: low
density lipoprotein; HDL: high density lipoprotein.
São chamadas de apoproteínas as proteínas que estão presentes em uma lipoproteína.
As apoproteínas localizadas no revestimento externo das lipoproteínas (Figura 1) desempenham
funções importantes, entre elas: 1. São ligantes para receptores celulares; 2. Conferem
estabilidade estrutural para as lipoproteínas; 3. Agem como co-fatores para enzimas envolvidas
no metabolismo das lipoproteínas, como por exemplo, as lipases.
Vias de transporte das lipoproteínas
As lipoproteínas têm três principais vias de transporte: 1. Via exógena (se inicia no
intestino); 2. Via endógena (acontece no sangue); 3. Via de transporte metabólico reverso que
remove o colesterol livre dos tecidos periféricos enviando-os de volta para o fígado, onde ele é
metabolizado ou armazenado.
A via exógena abrange desde a ingestão de gordura pela dieta até a captação de
quilomícrons remanescentes no tecido hepático. As gorduras provenientes da dieta chegam ao
intestino delgado na forma de triacilgliceróis (lembre-se: o triacilglicerol é um lipídeo formado
por três ácidos graxos que estão ligados a molécula de glicerol). O triacilglicerol é convertido a
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micelas pela emulsificação promovida pelos sais biliares (entre eles, o ácido taurocólico). A
formação de micelas aumenta a fração de moléculas lipídicas acessíveis à ação das lipases que
são enzimas hidrossolúveis, que quebram o triacilglicerol em moléculas menores (ácidos
graxos) para absorção (Figura 3). Quando já absorvidos, os ácidos graxos são novamente
convertidos a triacilglicerol que se associam a moléculas de colesterol e apoproteínas para a
formação de quilomícrons.
Figura 3. Digestão e absorção de gorduras da alimentação. O triacilglicerol obtido na alimentação é
emulsificado pelos sais biliares e quebrado pelas lipases em ácidos graxos e glicerol. Na parede do
intestino os ácidos graxos absorvidos são novamente transformados em triacilglicerol e se unem ao
colesterol e apoproteínas para formar os quilomícrons(a lipoproteína da via exógena).
Os quilomícrons são compostos majoritariamente por triacilglicerol (81%) e por isso
tem como principal função transportar esse tipo de lipídeo pela corrente sanguínea e
distribuí-los para os tecidos. Esse tipo de lipoproteína também contém colesterol (9%) e
fosfolipídios (7%). Nos capilares, a apoproteína do quilomícron (Apo-C-II) ativa a enzima
lipase tecidual que quebra o triacilglicerol para liberação ácidos graxos e glicerol (Figura 4). Os
ácidos graxos adentram a célula, podendo ser oxidados para geração de energia (por exemplo,
no músculo esquelético) ou armazenados (por exemplo, nos adipócitos). Portanto, parte do
principal componente do quilomícron (o triacilglicerol) é deixada nos tecidos. Dessa forma, a
porção do quilomícron que continua na corrente sanguínea após ter passado pelos tecidos é
agora denominada quilomícron remanescente (já que parte do seu conteúdo foi deixada no
tecido). Esse quilomícron remanescente se ligará a receptores específicos no fígado e será
internalizado nesse tecido, ou seja, os hepatócitos farão a remoção do quilomícron remanescente
da circulação (Figura 5). O quilomícron que chega ao hepatócito irá contribuir principalmente
com triacilglicerol e colesterol para o fígado. Esse colesterol poderá ficar armazenado ou será
utilizado para síntese de VLDL, a lipoproteína inicial da via endógena (Figura 5).
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Figura 4. Transporte e distribuição de lipídeos pelos quilomícrons. Os lipídeos absorvidos são
convertidos a triglicerídeos e juntam-se ao colesterol e apoproteínas para formar o quilomícron. O
quilomícron é rico em triacilglicerol e distribui esse lipídeo pelos diferentes tecidos do organismo. Após
promover a distribuição de triacilglicerol o quilomícron é chamado que quilomícron remanescente que é
captado pelo fígado.
A via endógena, por sua vez, se inicia com a liberação de VLDL, uma lipoproteína que
é produzida endogenamente pelo fígado. Assim como o quilomícron da via exógena, o VLDL é
uma lipoproteína rica em triacilglicerol (52% de sua composição) e tem como função carregar e
distribuir esse lipídeo para os tecidos. O VLDL também sofre ação da enzima lipase tecidual,
que retira parte do triacilglicerol dessa lipoproteína para que eles possam chegar até os tecidos,
como, por exemplo, o tecido adiposo ou muscular (Figura 5). Além de triacilglicerol o VLDL
também contém 22% de colesterol e 26% fosfolipídios. A retirada de parte do triacilglicerol do
VLDL origina a molécula de IDL (intermediate density lipoprotein), que podemos entender
como um “VLDL remanescente”. O IDL tem dois destinos: pode se ligar a receptores no fígado
e ser captado por esse tecido ou pode ser transformado em LDL na corrente sanguínea. Os
mecanismos pelos quais o IDL é convertido em LDL não são totalmente entendidos. Uma
proposta é que o IDL transfira parte de seu conteúdo lipídico para outras lipoproteínas
plasmáticas modificando assim sua composição e se transformando no LDL. O LDL é rico em
colesterol (50% de sua composição) e tem por função levar esse colesterol até os tecidos onde o
colesterol será usado para composição de membranas celulares ou síntese de hormônios. A
remoção do LDL da circulação é feita pelo fígado. Os hepatócitos expressam receptores de LDL
aos quais o LDL se liga e, por processo de endocitose é removido da circulação (Tabela 1). Os
hepatócitos estocam ou usam o colesterol do LDL para síntese de novas moléculas de VLDL
que serão novamente lançadas para circulação. Destaque: O LDL é formado indiretamente a
partir do VLDL. Ao passar pelos tecidos o VLDL deixa seu principal constituinte que é o
triacilglicerol. Dessa forma, ao deixar o tecido o VLDL (que agora é o IDL) tem maior
proporção de colesterol (perceba que o termo usado é “proporção” e não “quantidade”) já que o
que ficou no tecido foi o triacilglicerol e não o colesterol. Portanto o LDL é uma lipoproteína
rica em colesterol. Em excesso pode se depositar nos vasos sanguíneos iniciando a aterosclerose
(doença vascular que será discutida a seguir) e por isso é chamado popularmente de “colesterol
ruim”.
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Figura 5. Resumo das vias de transporte exógena e endógena das lipoproteínas. Note que existe
semelhança de função entre quilomícron e VLDL. Ambos tem como principal componente o
triacilglicerol que deverá ser distribuído para os tecidos. Após distribuição o quilomícron se transforma
em quilomícron remanescente (que tem menor quantidade de fosfolipídio) enquanto o VLDL é
transformado em IDL.
A via de transporte reverso do colesterol é executada pelo HDL, uma lipoproteína
que é inicialmente sintetizada no tecido hepático. Recebe esse nome, pois a via natural (descrita
anteriormente) leva o colesterol para os tecidos com auxílio do LDL e, portanto, o transporte
reverso faz exatamente o contrário removendo o colesterol do tecido e trazendo-o de volta para
o fígado. O HDL é sintetizado pelo fígado em uma forma imatura, chamada de forma pré-beta
que é composta basicamente pela apoproteína e pela enzima lecitina-colesterol aciltransferase
(LCAT). Ao ser sintetizado pelo fígado o HDL pré-beta não contém lipídeos, pois sua função é
coletar esses lipídeos dos tecidos (Figura 6).
Figura 6. Produção de HDL pelo fígado. O HDL é produzido em forma pré-beta que contém somente a
enzima lecitina-colesterol aciltransferase (LCAT) que tem como função fazer a transferência do colesterol
dos tecidos para o HDL (esquerda). Dessa forma podemos fazer analogia com a coleta de lixo (direita)
onde o caminhão sai vazio da garagem (“empty dump truck”) e vai coletando o lixo (colesterol) ao longo
do percurso para no final ficar totalmente cheio (“full dump truck”).
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A lipoproteína HDL coleta o excesso de colesterol livre (não estereficado) dos tecidos
extra-hepáticos através da ação da enzima lecitina-colesterol aciltransferase (LCAT), que
esterifica o colesterol, tornando-o apolar, característica que faz com que ele se mova para o
interior do HDL. O HDL, agora contendo o colesterol estereficado, leva essas moléculas até o
tecido hepático, onde ele será armazenado ou usados na síntese de sais biliares (Figura 7).
Figura 7. Resumo do transporte reverso do colesterol. Note que o HDL coleta o colesterol livre nos
tecidos extra-hepáticos e o leva até o fígado.
A Figura 8 resume de maneira simplificada os eventos relacionados ao metabolismo das
lipoproteínas. Por ter a função de levar o colesterol para os tecidos o LDL ficou conhecido
popularmente como “colesterol ruim”. Já o HDL, por promover a retirada do excesso de
colesterol dos tecidos é chamado de “colesterol bom”. É importante ressaltar que o LDL só será
prejudicial ao organismo quando suas concentrações plasmáticas estiverem acima dos valores de
referência.
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Figura 8. Resumo dos eventos associados ao metabolismo das lipoproteínas. O VLDL sintetizado no
fígado origina indiretamente o LDL, uma lipoproteína rica em colesterol que tem por função levar o
colesterol para os tecidos. O fígado também sintetiza uma forma imatura (pré-beta) do HDL que passará
pelos tecidos fazendo a coleta de excesso de colesterol.
Síntese e função do colesterol
A síntese do colesterol acontece no tecido hepático e tem pico noturno. O colesterol
produzido no fígado terá duas principais funções: a síntese de hormônios e a composição da
membrana celular. A síntese do colesterol é iniciada a partir do Acetil-CoA presente no tecido
hepático. O Acetil-CoA sofre diversas reações até a formação do colesterol (Figura 9).
Figura 9. Esquema de síntese do colesterol. Note que o processo se inicia com a molécula de
Acetil-CoA e envolve vários passos reacionais sendo a enzima HMG-CoA redutase de fundamental
importância nesse processo. A enzima HMG-CoA redutase é alvo de ação das estatinas (sinvastatina,
rosuvastatina, atorvastatina....) que são fármacos usados no controle dos níveis de colesterol.
O colesterol sintetizado no fígado será distribuído para o organismo na formade VLDL
(via endógena discutida previamente). Como mencionado, o organismo sintetiza seu próprio
colesterol, mas se a disponibilidade de colesterol no hepatócito é suficiente para suprir a
necessidade de colesterol do organismo este lança mão de mecanismo para controlar a síntese
endógena do colesterol (lembre-se que vias sintéticas consomem energia e substrato e por esse
motivo sempre que necessário as vias sintéticas são reguladas negativamente - feedback
negativo). Os mecanismos de controle de síntese de colesterol são: redução da atividade da
enzima HMG-CoA redutase (enzima que participa da síntese do colesterol), inibição da síntese
de receptores hepáticos de LDL e aumento do armazenamento intracelular de colesterol em
ésteres de colesterol (Figura 10). A redução da atividade da HMG-CoA redutase fará com que a
síntese de colesterol seja diminuída. A diminuição da síntese de receptores de LDL é um
mecanismo importante do controle da quantidade de colesterol hepático que terá impacto
importante sobre os níveis circulantes de LDL. Como o LDL é rico em colesterol, a diminuição
de seus receptores hepáticos terá como conseqüência uma menor captação de LDL da circulação
o que levará a uma menor quantidade de colesterol no interior do hepatócito. No entanto, o
principal mecanismo que controla os níveis plasmáticos de LDL é sua remoção por receptores
hepáticos. Nesse contexto, a redução da expressão de receptores hepáticos de LDL levará a um
aumento dos níveis de LDL no plasma, fato que pode originar o acúmulo de LDL em tecido
extra-hepáticos como, por exemplo, os vasos sanguíneos.
Se o organismo sintetiza seu próprio colesterol, como pode a quantidade de colesterol
hepático estar acima da necessária fazendo com que o organismo lance mão dos mecanismos
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inibitórios supracitados? Não podemos nos esquecer que além da síntese endógena o organismo
também obtém colesterol da dieta (lembre-se de que os quilomícrons levam colesterol para o
fígado pela via exógena). Dessa forma, a dieta pode influenciar nos níveis de colesterol hepático
e consequentemente ativar os mecanismos inibitórios da síntese/captação de colesterol hepático.
Figura 10. Mecanismos de controle da síntese de colesterol. Quando há quantidade suficiente de
colesterol no hepatócito (que será usado para formar VLDL), a célula inibe a ação da enzima HMG-CoA
redutase, ativa o armazenamento de colesterol e inibe a síntese de receptores de LDL, com o objetivo de
diminuir a quantidade de colesterol no meio intracelular.
O excesso de colesterol da dieta reduz expressão de receptores de LDL levando ao
aumento dos níveis plasmáticos de LDL (Figura 11). É importante ressaltar que, uma vez que o
fígado possui colesterol (vindo da dieta) ele é capaz de sintetizar o VLDL. O VLDL por sua vez
originará o LDL, que agora não mais será captado da circulação (pois o fígado já tem o
colesterol vindo da dieta) permanecendo em alta concentração na corrente sanguínea. Isso
significa que uma dieta rica em gordura pode acarretar aumento dos níveis circulantes de LDL.
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Figura 11. Influência do colesterol da dieta nos níveis plasmáticos de LDL. O colesterol vindo da
dieta é estocado no fígado onde ativa os mecanismos inibitórios de síntese/captação do colesterol. Dessa
forma há redução da síntese de receptores hepáticos de LDL com consequente redução de sua remoção da
corrente sanguínea.
Dislipidemias
As dislipidemias foram classificadas como distúrbios geneticamente determinados ou
simplesmente alterações dos níveis plasmáticos de colesterol, triglicerídeos e LDL. As
dislipidemias são classificadas em primárias e secundárias. As dislipidemias primárias são
geneticamente determinadas e classificadas de acordo com a lipoproteína que se encontra
elevada. A classificação de Frederickson sugere a diferenciação da dislipidemia em 6 fenótipos
(Tabela 2).
Tabela 2. Classificação dos tipos de dislipidemia primárias. O risco de aterosclerose é elevado nos
subtipos nos quais são observados aumento dos níveis de LDL.
VLDL: very low density lipoprotein; LDL: low density lipoprotein.
O subgrupo de hiperlipoproteinemia IIa apresenta risco mais elevado para cardiopatia
isquêmica (em função do desenvolvimento de aterosclerose). Um exemplo de patologia que
pode ser classificada no subgrupo IIa é a hipercolesterolemia familiar, doença caracterizada pela
redução de receptores de LDL ou da apoproteína B. Com esses receptores não funcionando
adequadamente ou pouco expressos, o LDL não é captado adequadamente pelo fígado tendo
suas concentrações plasmáticas aumentadas (Figura 10). Como consequência o LDL se acumula
e se deposita em tecidos extra-hepáticos, causando a aterosclerose e, consequentemente, eventos
cardíacos. Esse quadro não pode ser revertido, mas é possível controlar a hipercolesterolemia
familiar com fármacos que promovem redução dos níveis plasmáticos de LDL como, por
exemplo, as estatinas (ex. sinvastatina, rosuvastatina, atorvastatina...).
As dislipidemias de causa secundária são consequência de outras condições como, por
exemplo, diabetes mellitus, alcoolismo, hepatopatia, uso crônico de corticoides e obesidade. No
diabetes mellitus ocorre um fenômeno chamado de glicosilação (ou glicação) protéica onde a
glicose em excesso se liga a diferentes proteínas (detalhes sobre a glicação serão dados em aula
específica). Nesse caso, a glicose se liga aos receptores de LDL mudando seu sítio de ligação,
fato que dificulta a ligação do LDL. Dessa forma o LDL não reconhece seu receptor hepático e
não é captado permanecendo na corrente sanguínea. Além disso, a glicose pode ainda se ligar a
apoproteína do LDL, fato que também irá dificultar a interação do LDL com seu receptor. No
caso do alcoolismo (associado a cirrose hepática) e das hepatopatias é importante lembrar que
qualquer situação que cause dano hepático irá reduzir a área tecidual prejudicando dessa forma a
captação de LDL. Os corticóides são fármacos que tem ação anti-inflamatória e
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imunossupressora e seu uso crônico tem como efeito colateral o aumento da produção de LDL
por mecanismos que não são totalmente compreendidos. Por fim, a obesidade pode promover
aumento dos níveis de LDL por dois motivos: dano hepático causado pela infiltração de gordura
no fígado (comum em obesos) ou excesso de lipídeos consumido na dieta. É importante
ressaltar que a dislipidemia de causa secundária pode ser controlada e revertida se a causa
subjacente for controlada (ex. terapia farmacológica adequada em diabéticos, perda de peso e
mudança de hábito alimentar em obesos.....).
Níveis de lipídeos e lipoproteínas
A Tabela3 demonstra os padrões de normalidade para os níveis plasmáticos de lipídeos
e lipoproteínas, segundo a V Diretriz Brasileira de Dislipidemia e prevenção da Aterosclerose.
Tabela 3. Valores de referência para lipídeos e lipoproteínas.
Ideal (em mg/dl) Alto risco (em mg/dl)
Colesterol total < 200 > 240
LDL < 100 160 – 189
HDL* > 60 --
Triglicerídeos < 150 200 – 499
* valores < 40 mg/dl são considerados baixos.
Referência: V Diretriz Brasileira de Dislipidemia e prevenção da Aterosclerose.
Além da medida direta do lipídeo ou lipoproteína (abordagem mais comum) pode
também ser avaliada a apoproteína que constitui LDL ou HDL. Apoproteína do tipo A-I está
presente no HDL, portanto, é desejável que os seus níveis sempre se mantenham dentro do valor
de referência ou acima destes valores. Já a Apo-B é expressa no LDL e, por isso, é desejável que
seus níveis se mantenham dentro do valor referência ou abaixo desses valores (Figura 12).
Figura 12. Apoproteínas do LDL e HDL. Note que na molécula de LDL a apoproteína expressa é a Apo
B, enquanto no HDL é expressa a Apo A-I.
É possível ainda calcular uma razão entre Apo A-I e Apo-B. No que concerne à razão
Apo A-I/Apo-B, tem-se que quanto menor o valor da razão, maior é o risco de eventos
cardíacos, como doenças coronarianas. A Tabela 5 mostra os níveis de referência de
apoproteínas.
Tabela 5. Valoresde referência de Apo A-I e Apo-B.
Homens Mulheres
Apo A-I 90 – 155 mg/dl 94 – 172 mg/dl
Apo B 55 – 100 mg/dl 45 – 11- mg/dl
Razão Apo A-I/Apo B 0,8 – 1,33 0,94 – 2,63
Consequências das dislipidemias
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Altas concentrações plasmáticas de lipídeos causam aumento do risco de cardiopatias
isquêmicas. O LDL é a principal lipoproteína aterogênica, pois tem maior facilidade para
penetrar nos tecidos extra-hepáticos, onde sofre oxidação. A deposição de LDL nos vasos
sanguíneos inicia o processo de aterosclerose que pode causar sérios danos ao sistema
cardiovascular.
A aterosclerose é uma doença focal da camada íntima de artérias de grande e médio
calibre. A patogenia evolui no decorrer de várias décadas, de maneira que as lesões permanecem
por muito tempo clinicamente “silenciosas”. O aparecimento de sintomas indica doença
avançada ou desenvolvimento de trombose. A manifestação mais comum é a cardiopatia
coronariana seguida pelo acidente vascular encefálico (AVE) e pela doença vascular periférica.
O processo de formação da aterosclerose se inicia com o acúmulo de LDL na camada
subendotelial dos vasos (ou seja, entre o endotélio e a túnica média). O LDL em excesso se
acumula na região subendotelial onde é oxidado e a partir desse momento reconhecido pelo
organismo como um “corpo estranho” que deve ser eliminado pelo sistema imune. A presença
de LDL induz a expressão de moléculas de adesão (VCAM-1) na célula endotelial, que auxiliam
na migração de monócitos para a cada íntima do vaso sanguíneo. A ampla entrada de células do
sistema imune induz o avanço do processo inflamatório vascular que é característico da
aterosclerose (Figura 13).
Figura 13. Etapas iniciais da formação da placa de aterosclerose. Note que a migração de monócitos
para a camada íntima do vaso inicia o processo inflamatório.
Já na região subendotelial os monócitos se diferenciam em macrófagos e iniciam o
processo de fagocitose do LDL oxidado. O macrófago contendo LDL em seu interior é chamado
de “célula espumosa” que é capaz de produzir vários compostos que iniciam e mantêm a
resposta inflamatória. Entre esses compostos temos as espécies reativas de oxigênio (radicais
livres) [ROS, na figura] e as citocinas pró-inflamatórias [cytokines, na figura] que além de
manter o processo inflamatório recrutam outras células do sistema imune para o local. A célula
espumosa também produz metaloproteinases (MMPs) que são enzimas que modificam a matriz
extracelular iniciando um processo de remodelação vascular (Figura 13). É importante ressaltar
que a aterosclerose não é somente uma placa de gordura aderida ao vaso, mas sim um processo
inflamatório que leva a um remodelamento vascular e a sérios danos estruturais e funcionais da
vasculatura.
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Figura 14. Desenvolvimento da placa ateromatosa.Migração e proliferação de células da musculatura
lisa promovem o desenvolvimento da placa ateromatosa característica do quadro de aterosclerose.
A presença contínua de altas concentrações de LDL no vaso irá manter esse processo
sempre ativo. Após a resposta inflamatória inicial observamos o remodelamento do vaso que
consiste na migração de células do músculo liso vascular (presentes na túnica média) para o
interior da placa. Após migração, essas células começam a se proliferar formando dessa maneira
a placa ateromatosa. A placa possui uma capa fibrosa constituída principalmente pelo colágeno.
Essa capa está em constante remodelação e por esse motivo algumas regiões são ainda imaturas
e podem expor fibras de colágeno que iniciarão a adesão plaquetária (Figura 14).
A Figura 15 mostra o desenvolvimento da placa ateromatosa ao longo de décadas.
Além de promover a obstrução do vaso, a placa também altera a funcionalidade e estrutura
vascular reduzindo dessa forma sua capacidade de dilatação. Como discutido em aula anterior,
esse quadro pode se agravar se trombos forem formados na superfície da placa ateromatosa.
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Figura 15. Progressão da aterosclerose. Note que até a terceira década o paciente pode permanecer
assintomático, apesar da presença da placa ateromatosa.
A progressão da doença, no entanto, provoca danos vasculares e, posteriormente, as
consequências da aterosclerose. Isso acontece, pois com o desenvolvimento da aterosclerose,
pode ocorrer a ruptura da placa ateromatosa (chamada nesse momento de não “madura”). Essa
ruptura leva à exposição de colágeno, com consequente agregação plaquetária e formação de
coágulo. A depender da localização do coágulo, as consequências clínicas podem variar (como
acidente vascular encefálico, infarto agudo do miocárdio, trombose venosa profunda, entre
outras) (Figura 16).
Figura 16. Possíveis localizações para formação da placa ateromatosa. As placas ateromatosas e as
consequências clínicas de pacientes com aterosclerose evoluída.
A isquemia miocárdica é particularmente relevante nos casos de aterosclerose e
potencialmente perigosa. A obstrução coronariana pela placa pode acontecer em diferentes
regiões da artéria coronária e o grau de obstrução é variável (Figura 17). É importante destacar
que não há tratamento farmacológico que promova regressão da placa ateromatosa. A única
maneira de remover a placa é por angioplastia (processo invasivo que usa um cateter balão para
promover desobstrução de artérias e veias). Dessa forma, o controle da placa é feito por meio de
avaliações periódicas dos níveis plasmáticos de lipídeos (lipidograma) com o objetivo de
manutenção dos valores de LDL dentro da referência. Os valores de HDL devem estar no seu
limite mínimo e se possível acima do preconizado (Tabela 3).
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Roteiro Bioquímica
Figura 17. Formação de placa ateromatosa na coronária. As placas ateromatosas podem ser formadas
em diferentes regiões da artéria coronária com diferentes graus de obstrução. A placa pode levar à
isquemia miocárdica.
A presença do trombo acelera a obstrução da placa (Figura 18) e por esse motivo muitos
indivíduos hiperlipidêmicos usam medicamentos anticoagulantes com propósito profilático. É
também comum a indicação de anti-agregantes plaquetários para esses pacientes sendo a
aspirina a mais utilizada.
Figura 18. Coágulo formado sobre a superfície de placa ateromatosa. O coágulo formado é chamado
de trombo e pode obstruir o vaso causando sérios e extensos danos ao indivíduo.
Caso para Discussão
Homem de 68 anos procurou a Unidade Básica de Saúde para fazer acompanhamento de rotina.
Paciente é sedentário, não faz uso de medicamentos e informa histórico de doença coronariana
na família (pai). No exame físico apresentou pressão arterial de 158/96 mmHg, IMC = 32
kg/m2. Foram solicitados exames laboratoriais. Na consulta de retorno, os resultados de exames
laboratoriais alterados foram: Colesterol Total: 250 mg/dl (ref. <200); HDL: 40 mg/dl (ref.
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>60); Triglicerídeos: 320 mg/dl (ref. <150); Glicemia de jejum 140 mg/dl (ref. 70-100); LDL:
178 mg/dl (ref. 100-129: desejável / 160-189: alto).
Resolução: Notamos que o IMC do paciente indica que o mesmo é obeso. Nota-se ainda valores
de pressão arterial acima dos preconizados pela VIII Diretriz Brasileira de Hipertensão Arterial
para valores de normalidade. Ademais, o valor de glicemia em jejum está acima da referência
sugerindo diabete. Assim, trata-se de paciente de risco para evento cardiovascular uma vez que
somado a esses fatores (obesidade, pressão arterial elevada e glicemia acima da referência)
temos alteração do lipidograma no qual temos que destacar o aumento dos níveis de LDL. Além
disso, foi reportado pelo paciente histórico de doença coronariana na família. A maior
preocupação do aumento dessa lipoproteína está relacionada ao fato de que ela é pró-aterogênica
e diretamente relacionada a eventos isquêmicos cardíacos. Note ainda que os valores de HDL
estão no limite mínimo desejado, lembrando que a HDL é a lipoproteína que remove o excesso
de colesterol dos vasos.
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