portugues Roles of Kinins in the Nervous System (1) ilo pt

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Transplante de Células, Vol. 24, pp. 613–623, 2015 
Impresso nos Estados Unidos. Todos os direitos 
reservados. direito autoralÓ2015 Cognizant Comm. Corp.
0963-6897/15 $ 90,00 + ,00
DOI: http://dx.doi.org/10.3727/096368915X687778
E-ISSN 1555-3892
www.cognizantcommunication.com
Análise
Papéis das Cininas no Sistema Nervoso
Priscilla D. Negraes,* Cleber A. Trujillo, † Micheli M. Pillat, † Yang D. Teng, ‡ and Henning Ulrich*
* Departamento de Bioquímica, Instituto de Química, Universidade de São Paulo, São Paulo, Brasil
†Universidade da Califórnia San Diego, Escola de Medicina, Departamento de Pediatria/Rady Children's Hospital San Diego,
Programa de Células Tronco, La Jolla, CA, EUA
‡Departamentos de Neurocirurgia e Medicina Física e Reabilitação, Harvard 
Medical School e Division of SCI Research, VABHS, Boston, MA, EUA
O sistema calicreína-cinina (KKS) é uma via endógena envolvida em muitos processos biológicos. Embora relacionado 
principalmente ao controle da pressão arterial e da inflamação, sua ativação vai além desses efeitos. A neurogênese e a 
neuroproteção podem ser estimuladas pela bradicinina sendo de grande interesse para aplicações clínicas após lesão 
cerebral. Este peptídeo também é um importante ator na fisiopatologia e recuperação da lesão da medula espinhal, na 
qual os bloqueadores dos receptores de bradicinina representam um potencial terapêutico substancial. Aqui, 
destacamos a participação dos receptores de cininas e especialmente da bradicinina na mediação da fisiopatologia da 
isquemia no sistema nervoso central e periférico. Além disso, exploramos os recentes avanços na mecânica e
alvos terapêuticos para processos de reparo biológicos, patológicos e neurais envolvendo cininas.
Palavras-chave: Seu irmão; B1BKR e B2BKR; Diferenciação neural; Neuroproteção; Inflamação
INTRODUÇÃO foram evocados por outros venenos proteolíticos e 
coagulantes de serpentes e por tripsina. Assim, o termo 
“cinina” é usado coletivamente para designar polipeptídeos 
gerados ou liberados de estoques no sangue ou em tecidos 
que são farmacologicamente ativos no músculo liso e 
produzem alterações na tensão arterial.
Nesse contexto, o KKS inclui calicreínas teciduais e 
plasmáticas que atuam sobre cininogênios de baixo e alto peso 
molecular (LMW e HMW), respectivamente, para produzir cininas 
bioativas. A meia-vida dessas cininas é curta, com menos de 30 s 
no plasma; são prontamente hidrolisados pela ação enzimática 
das zinco metalopeptidases. Resumidamente, a clivagem do 
cininogênio LMW gera Lys-bradicinina (ou calidina), que é 
convertida em bradicinina (des-Arg9- bradicinina) através da 
remoção do Arg9resíduo do terminal COOH da molécula por uma 
cininase plasmática I chamada carboxipeptidase N (CPN). Em 
contraste, a bradicinina é liberada diretamente pela clivagem do 
cininogênio HMW e então metabolizada em des-Arg10Lys-
bradicinina por carboxipeptidase M (CPM). A aminopeptidase P 
também participa da degradação das cininas, e uma quininase II, 
conhecida como endopeptidase neutra (NEP), inativa as cininas 
por
A primeira evidência do sistema calicreína-cinina (KKS) foi 
relatada em 1909, quando Abelous e Bardier observaram 
uma redução na pressão arterial de cães após injeção 
intravenosa de extrato urinário humano. Priban e 
Hernheiser mostraram um efeito semelhante em coelhos e, 
em 1928, uma substância hipotensora foi detectada por Frey 
na urina humana. Dois anos depois, Kraut a chamou de 
calicreína, que foi descrita por Werle como uma enzima 
proteolítica (cininogenase) que cliva o calidinogênio (ou 
cininogênio) do plasma sanguíneo em calidina (uma cinina 
também conhecida como Lys-bradicinina). (10,32)] .
Rocha e Silva e colaboradores descreveram a bradicinina em 
1949 como outro componente ativo resultante da atividade da 
calicreína cujo precursor, o bradicininogênio, é encontrado noa
Fração 2-globulina do plasma normal de mamíferos (77). Eles 
observaram uma contração lenta e retardada após a adição de 
veneno deespada botrópicae sangue para o banho de perfusão 
contendo intestino isolado de cobaia. Esse efeito foi atribuído a 
uma substância até então desconhecida que, ao ser injetada nas 
veias de coelhos e gatos, também levava a uma resposta 
hipotensora. Resultados semelhantes
Recebido em 19 de janeiro de 2015; aceitação final em 9 de março de 2015. Data de pré-publicação online: 24 de março de
Endereço para correspondência Henning Ulrich, Departamento de Bioquímica, Instituto de Química, Universidade de São Paulo, Av. Prof. prof. Lineu Prestes 
748, São Paulo 05508-900, Brasil. Tel: +55-11-3091-8512; Fax: +55-11-3815-5579; E-mail: henning@iq.usp.br
613
http://crossmark.crossref.org/dialog/?doi=10.3727%2F096368915X687778&domain=pdf&date_stamp=2015-04-01
614 NEGRAES E AL.
removendo o Phe8-Arg9dipeptídeo (10). Entretanto, a 
principal via de degradação da bradicinina envolve outra 
cininase II, a enzima conversora de angiotensina (ECA). Esta 
peptidase inativa a bradicinina pela remoção sequencial de 
dipeptídeos de seu terminal COOH, primeiro Phe8-Arg9e 
próximo Ser6-Prof7. . . . A ECA também é responsável pela 
conversão da angiotensina I inativa no vasopressor 
angiotensina II. Portanto, a ECA controla a pressão arterial 
ligando duas vias diferentes, o vasodepressor calicreína-
cinina e o vasopressor renina-angiotensina (10,24).
Os efeitos celulares da calidina e da bradicinina são 
mediados por dois receptores acoplados à proteína G da 
bradicinina: o receptor da quinina-B2 ou bardicinina (B2BKR), 
que é constitutivamente expresso em uma ampla variedade 
de tecidos e é prontamente dessensibilizado após a ligação 
do ligante, e o receptor de cinina-B1 (B1BKR), cuja expressão 
é baixa em condições saudáveis, mas aumentada durante 
inflamação, infecção ou lesão (51,86). O B2BKR apresenta 
maior afinidade com as cininas; o B1BKR geralmente se liga 
aos seus metabólitos (14). No entanto, a ativação de ambos 
os receptores estimula o metabolismo dos fosfolipídios de 
membrana ativando a fosfolipase C e promove a mobilização 
intracelular de cálcio pelo inositol 1,4,5-trifosfato. Os efeitos 
intracelulares secundários também incluem a liberação de 
óxido nítrico (NO) e prostaglandinas (51,86).
A inter-relação entre renina-angiotensina e KKSs foi 
demonstrada em muitos estudos, sugerindo que o efeito 
protetor da ECA é parcialmente mediado por uma 
potencialização direta dos receptores de cinina devido a níveis 
aumentados de bradicinina circulante. Enquanto a ECA 
cataboliza eficientemente as cininas, a resposta hipotensora 
promovida pelos inibidores da ECA pode ser abolida pelos 
antagonistas B2BKR [revisado em (10,30,51)]. Além disso, os 
inibidores da ECA também demonstraram ligar e ativar 
diretamente o B1BKR na ausência de ECA e ligantes peptídicos 
(34,35). É importante ressaltar que a bradicinina está implicada 
em muitas outras condições fisiológicas além da vasodilatação, 
incluindo nocicepção, natriurese, aumento da permeabilidade 
vascular e inflamação (60).
Estudos em roedores permitiram a identificação e 
localização de calicreína, B1BKR e B2BKR no sistema 
nervoso central (SNC) (15,16,27,36,73) e trouxeram 
insights relevantes sobre a KKS na fisiologia normal e 
patológica (49,59 ). ,69,70). Todos esses componentes 
foram encontrados na maioria das regiões do cérebro 
humano, como tálamo, hipotálamo, córtex cerebral e 
medula espinhal (50,74). Juntos, esses aspectos 
esclarecem porque a bradicinina e o KKS têm sido 
amplamente investigados para abordagens terapêuticas.
padrão preciso no qual esses dois processos estão estritamente 
correlacionados. De fato, a proliferação é o primeiro estágio da 
neurogênese, e um tipo específico de divisão celular, denominada 
assimétrica, prediz a diferenciação de uma das células-filhas (31,65). 
Em seguida, a diferenciação se coordena com a saída do ciclo celular 
por meio de ações duplas provenientes de elementos do ciclo celular 
e dos mecanismos de diferenciação (4,57,64).
As células-tronco neuraisou progenitoras também 
realizam divisão simétrica, dando origem a células-filhas com 
destinos equivalentes, geralmente cópias da célula-mãe 
(divisão proliferativa). Esse tipo usual de proliferação vai no 
sentido oposto quando comparado à diferenciação neural. 
Em outras palavras, a divisão simétrica responde pela 
expansão da população de células precursoras durante o 
desenvolvimento do sistema nervoso, enquanto a 
diferenciação gera diversidade celular. Durante a 
neurogênese dos mamíferos, a mudança das células 
neuroepiteliais da divisão proliferativa para a assimétrica é 
acompanhada ou seguida de perto pela diferenciação 
(33,56). Nesse contexto, um fino equilíbrio entre proliferação 
e diferenciação neural é necessário para a perfeita formação 
do sistema nervoso e manutenção de sua homeostase na 
idade adulta. O equilíbrio entre proliferação e diferenciação 
neural é controlado por várias classes de moléculas, 
incluindo produtos de genes neurogênicos e fatores do 
microambiente ou nicho (9,13,47). Estudos recentes 
demonstram um novo papel para a bradicinina afetando 
simultaneamente a proliferação e a neurogênese.
A neuroesfera tridimensional [formada por células 
precursoras neurais (NPCs)] é capaz de mimetizar alguns 
processos complexos que ocorrem nos estágios iniciais do 
desenvolvimento neural, como proliferação, neurogênese e 
gliogênese. No entanto, modelos simplificados, como células 
de feocromocitoma adrenal de rato (PC12), fornecem 
conhecimento relevante sobre a ação da bradicinina e as vias 
de sinalização. Kozlowski e colaboradores demonstraram a 
participação da bradicinina na diferenciação neural e 
crescimento de neuritos de células PC12 (43). Além disso, 
estudos recentes também mostraram que a bradicinina ativa 
ERK1/2 via um Ca2+A via dependente de tirosina envolvendo 
as tirosina quinases não receptoras Pyk2 e Src (19) e a 
ativação de ERK mediada por B2BKR requer sinalização 
dupla via via PKC e transativação do receptor EGF (2). Então, 
esta via apresenta um papel inquestionável na diferenciação 
neuronal e na proliferação de células indiferenciadas (78,79).
Martins e colaboradores observaram o efeito de B2BKR na 
formação de corpos embrionários e na diferenciação neuronal 
de células de carcinoma embrionário P19 murino. A inibição 
específica de B2BKR pelo antagonista HOE-140 leva a uma 
diminuição no tamanho dos corpos embrionários. Além disso, 
neurônios diferenciados exibem menor expressão e atividade de 
receptores muscarínicos de acetilcolina, sugerindo um papel 
central para B2BKR na proliferação, diferenciação e aquisição do 
destino colinérgico.
BRADICININA, PROLIFERAÇÃO E 
DIFERENCIAÇÃO DE CÉLULAS-TRONCO NEURAIS
Durante o desenvolvimento do sistema nervoso, células-tronco neurais 
e células progenitoras proliferam e se diferenciam em alta taxa
BRADICININA NA NEUROGÊNESE E NEUROPROTEÇÃO 615
Uma vez que as células P19 exibem altas taxas de liberação de bradicinina 
e atividade de B2BKR durante a diferenciação neural in vitro, esses dados 
indicam que a determinação do destino neural pode ser desencadeada 
pela bradicinina (55).
Utilizando células-tronco embrionárias pluripotentes e 
multipotentes, nosso grupo relatou a promoção da neurogênese 
pela bradicinina. Resumidamente, esta cinina aumenta a 
expressão de b3-tubulina (marcador neuronal), enquanto GFAP e 
S100b (marcadores gliais) a expressão é reduzida. O efeito 
oposto é observado em NPCs derivados de camundongos 
knockout B2BKR (B2BKR KO) e em NPCs de tipo selvagem (WT) 
tratados com HOE-140. Além disso, enquanto análises de 
hibridização in situ de embriões de camundongos WT revelaram 
a presença de mRNA B2BKR em todo o sistema nervoso, 
embriões B2BKR KO mostraram expressão diminuída de 
marcadores neuronais em vários estágios de desenvolvimento, 
corroborando o envolvimento da bradicinina na neurogênese 
embrionária (88).
Além da influência na determinação do destino celular, é importante ressaltar que tratamentos com 
bradicinina durante a diferenciação de NPCs promovem a neurogênese em detrimento da proliferação. 
Trujillo e colaboradores demonstraram que a diferenciação de neuroesferas de rato na presença de 
bradicinina não altera a viabilidade celular, mas resulta em uma taxa de proliferação significativamente 
menor em comparação com células diferenciadas não tratadas (88). O mecanismo subjacente à forma como 
esta cinina atua na proliferação de NPCs indiferenciados ainda não está claro. Dependendo do contexto 
celular, a bradicinina evoca respostas opostas: estimula a proliferação em células quiescentes 
(microambiente sem estímulo mitogênico), mas suprime a divisão celular em células em proliferação 
(microambiente com estímulo mitogênico; os estímulos mitogênicos induzem divisão proliferativa) (5,22,67). 
Nesse contexto, Dixon e colaboradores verificaram que a bradicinina suprime a proliferação induzida pelo 
fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF) nas células musculares, acompanhada de ativação ERK 
sustentada (20). Da mesma forma, Duchene e colaboradores demonstraram a indução da proliferação de 
células mesangiais quiescentes pela bradicinina, que poderia ser diminuída em condições mitogênicas 
(presença de soro) por meio de uma interação entre fosfatase SHP-2 e B2BKR (22). Em vista disso, a 
bradicinina pode afetar a decisão celular de induzir ou suprimir a proliferação em células indiferenciadas, 
seguida de perto pela diferenciação. acompanhado por ativação sustentada de ERK (20). Da mesma forma, 
Duchene e colaboradores demonstraram a indução da proliferação de células mesangiais quiescentes pela 
bradicinina, que poderia ser diminuída em condições mitogênicas (presença de soro) por meio de uma 
interação entre fosfatase SHP-2 e B2BKR (22). Em vista disso, a bradicinina pode afetar a decisão celular de 
induzir ou suprimir a proliferação em células indiferenciadas, seguida de perto pela diferenciação. 
acompanhado por ativação sustentada de ERK (20). Da mesma forma, Duchene e colaboradores 
demonstraram a indução da proliferação de células mesangiais quiescentes pela bradicinina, que poderia 
ser diminuída em condições mitogênicas (presença de soro) por meio de uma interação entre fosfatase 
SHP-2 e B2BKR (22). Em vista disso, a bradicinina pode afetar a decisão celular de induzir ou suprimir a 
proliferação em células indiferenciadas, seguida de perto pela diferenciação.
Outro mecanismo subjacente à determinação do destino das 
células neurais pode ser proposto por meio da análise da 
expressão gênica de NPCs, uma vez que a presença de 
bradicinina resultou em aumento dos níveis de expressão de 
NeuroD1 (fator de transcrição neurogênica) e diminuição de 
Notch1 (receptor com função gliogênica). Por outro lado, a 
expressão reduzida de Ngn1 (fator de transcrição neurogênica), 
eNOS e nNOS foi observada em NPCs sob tratamento crônico 
com HOE-140, juntamente com uma regulação positiva
da expressão de Notch1 e STAT3 (vias de sinalização 
gliogênica) (88).
Além disso, é importante observar que os sinais de cálcio 
ocorrem nas primeiras etapas do desenvolvimento do 
sistema nervoso, incluindo indução neural, neurogênese e 
troca neuroglial [para revisão, ver (45)]. Durante a 
neurogênese do NPC, a atividade de B2BKR se assemelha à 
resposta típica de um receptor acoplado à proteína G: cálcio 
livre intracelular [Ca2+] elevação e uma queda subseqüente 
para a linha de base (6,54,55,88). Nas células PC12, a 
elevação de [Ca2+] se deve à mobilização de cálcio dos 
estoques intracelulares e ao influxo desse íon do meio 
extracelular, que ocorre por meio da ativação de canais de 
cálcio independentes de voltagem (6).
eu
eu
BRADICININA E NEUROPROTEÇÃO
Em condições normais, o B2BKR é responsável pela maioria 
das respostas biológicas da bradicinina e é ubiquamente 
expresso em uma variedade de tipos de células nos sistemas 
nervoso central e periférico, incluindo neurônios, astrócitos, 
micróglia e células endoteliais. Em contraste,B1BKR não é 
expresso na maioria dos tecidos neurais, mas sua expressão é 
aumentada em eventos inflamatórios (51). Vários estudos 
apontaram que B1BKR e B2BKR podem desencadear cascatas 
inflamatórias. Como mediadores da inflamação, as cininas 
participam da formação do edema promovendo vasodilatação e 
aumento da permeabilidade vascular, além da invasão de células 
imunes e estimulação da liberação de citocinas e outros 
compostos, como prostaglandinas e leucotrienos 
(10,29,72,83,87,100). Portanto, o intrincado sistema de cascata 
enzimática, a ampla gama de ação, A ampla expressão dos 
componentes do KKS no sistema nervoso chama a atenção para 
o papel fisiológico da bradicinina e de seus receptores no 
cérebro, especialmente em condições de lesão cerebral. A 
bradicinina também participa de importantes respostas 
fisiológicas após lesão cerebral, como ruptura da barreira 
hematoencefálica (BHE) e neuroproteção.
A neuroproteção visa diminuir o dano molecular e 
celular que ocorre na lesão isquêmica, prevenindo ou 
atenuando a progressão da doença e suas 
consequências secundárias. Semelhanças têm sido 
observadas em muitos mecanismos bioquímicos 
subjacentes ao processo neurodegenerativo associado a 
lesões do SNC. O aumento da atividade dos receptores 
glutamatérgicos, acúmulo de excesso de cálcio 
intracelular, estresse oxidativo, resposta inflamatória e 
apoptose são as principais vias na progressão do dano 
isquêmico, especialmente na zona penumbral (28,38,81).
As propriedades neuroprotetoras do KKS, especialmente 
da bradicinina, no cérebro isquêmico começaram a ser 
investigadas no início da década de 1990, quando Kamiya e 
colaboradores observaram uma associação de altos níveis de 
bradicinina plasmática e tecidual com progressão cerebral
616 NEGRAES E AL.
edema. Os autores introduziram a base molecular para 
modular o KKS a fim de tratar efetivamente o AVC 
humano e potencialmente encontrar drogas sinérgicas 
para atenuar os mecanismos secundários de lesão: 
aumento do edema isquêmico, perda de ATP e acúmulo 
de lactato. 39,40). Porém, apenas quase uma década 
depois, o mecanismo do KKS começou a ser desvendado. 
Usando a entrega de genes de adenovírus, o grupo de 
pesquisa de Chao mostrou que calicreínas/cininas após 
isquemia miocárdica são capazes de diminuir a apoptose 
através da via de sinalização Akt (98,99).
No SNC, a técnica de transferência do gene da calicreína foi 
utilizada para promover a neuroproteção contra o AVC (93). Após 
a obstrução da artéria cerebral média, as injeções ventriculares 
de adenovírus que expressam o gene da calicreína tecidual 
humana aumentaram significativamente a sobrevivência e a 
migração das células da glia para a penumbra e as zonas 
centrais. A superexpressão do gene da calicreína também 
aproximou a apoptose dos níveis de controle, aumentando a 
produção de NO cerebral, pAkt e Bcl-2, reduzindo o estresse 
oxidativo e a ativação da caspase 3. Mais importante, os efeitos 
de migração e apoptose foram abolidos na presença de um 
antagonista específico de B2BKR. Nesse contexto, Noda e 
colaboradores mostraram que, além dos astrócitos e 
oligodendrócitos, a micróglia também expressa receptores 
funcionais de cininas que podem ativar e induzir a liberação de 
citocinas (62). B2BKR são expressos em micróglia não ativada; a 
microglia ativada expressa principalmente B1BKR. Além disso, o 
mesmo grupo de pesquisa demonstrou que a bradicinina tem 
um papel protetor no SNC, reduzindo a inflamação dos 
lipopolissacarídeos e a morte neuronal em coculturas de 
neurônio-micróglia (63). Esses achados sugerem uma atuação 
importante do KKS nas células gliais, especialmente no controle 
das respostas inflamatórias do SNC.
Além do efeito nas células da glia e na inflamação, a 
calicreína pode aumentar a angiogênese e promover a 
neurogênese após a isquemia (91). Semelhante a estudos 
anteriores, a tecnologia de transferência de genes de calicreína 
foi usada para investigar a importância do KKS em uma 
administração sistêmica tardia após lesão. A superexpressão de 
calicreína reduziu a apoptose neuronal e inibiu o acúmulo de 
células inflamatórias, mas esses efeitos foram abolidos pelo 
bloqueio de B2BKR. Além disso, a atividade de B2BKR foi capaz 
de promover angiogênese e neurogênese após lesão de 
isquemia/reperfusão, indicando pela primeira vez que o B2BKR 
poderia provocar neurogênese.
A importância do B2BKR como um ator importante no efeito 
protetor da bradicinina foi destacada com a introdução do 
modelo de camundongo B2BKR KO (11). Em 2006, Xia e 
colaboradores relataram um aumento na taxa de mortalidade, 
nas áreas de infarto e nos escores de déficit neurológico após 2 
semanas de lesão cerebral isquêmica em camundongos B2BKR 
KO (92). Esses resultados indicam que o B2BKR estimula a 
sobrevivência e protege contra lesões cerebrais por
supressão da apoptose e inflamação. Dois anos depois, a 
validade dos achados foi questionada, uma vez que as áreas de 
infarto poderiam resultar, em última análise, de oclusão vascular 
insuficiente ou outras limitações técnicas ( 42 ). Mesmo 
enfrentando alguns dados contraditórios, a bradicinina e, 
especialmente, o B2BKR são bem conhecidos por controlar a 
ruptura pós-isquêmica da BHE e aliviar a progressão da lesão 
isquêmica em uma janela de tempo específica (41,76,83). No 
entanto, evidências crescentes também colocam o B1BKR no 
centro das atenções como coadjuvante ou agente principal na 
formação de edema cerebral (3,7,82).
Em 2009, Austinat e colaboradores relataram que 
camundongos B1BKR KO apresentam infartos cerebrais 
menores e menos déficits neurológicos com inflamação 
pós-isquêmica reduzida (7). O envolvimento do B1BKR na 
lesão isquêmica também foi confirmado por ensaios 
farmacológicos nos quais a inibição do B1BKR pelo R-715 
recuperou o tecido isquêmico de maneira dose-
dependente. Da mesma forma, Albert-Weissenberger e 
Raslan relataram que o bloqueio de B1BKR protege 
contra a criolesão cortical, reduzindo a inflamação e a 
formação de edema, sugerindo ativação de astrócitos, 
redução de lesão axonal e vazamento de BHE (3,76) . . . . .
A bradicinina também tem sido associada à liberação de 
glutamato astrocítico eN-metilo-d-aumento mediado por 
receptor de aspartato (NMDA) na concentração de cálcio 
intracelular neuronal e neurotoxicidade de glutamato (12). 
Yasuyoshi e colaboradores expuseram culturas primárias de 
retina de ratos a excesso de glutamato e verificaram a 
viabilidade celular na presença e ausência de bradicinina. 
Com essa metodologia simples, os autores observaram 
proteção induzida pela bradicinina contra a neurotoxicidade 
do glutamato associada à geração de NO e radicais de 
oxigênio (97). Recentemente, Martins e colaboradores 
afirmaram que o B2BKR e o B1BKR estão relacionados à 
excitotoxicidade do NMDA em fatias de hipocampo de ratos. 
A neuroproteção de B2BKR após excitotoxicidade induzida 
por NMDA diminuiu na presença de HOE-140. No entanto, a 
neuroproteção promovida pela bradicinina foi abolida na 
presença de um agonista B1BKR (53).
BRADICININA NA PATOFISIOLOGIA E
REPARAÇÃO DE LESÃO DA MEDULA ESPINAL
Até o momento, um trabalho muito limitado foi feito para 
explorar os papéis da bradicinina na fisiopatologia, neuroproteção e 
neurobiologia da recuperação da lesão da medula espinhal (LM). 
PubMed®mostrou 39 artigos após uma busca usando as palavras-
chave combinatórias de “bradicinina e lesão medular” (realizada em 
02 de março de 2015), dos quais apenas oito relatórios realmente 
têm SCI no título ou resumo. Assim, esta seção tem como objetivo 
apresentar uma descrição introdutória sobre os trabalhos realizados 
até o momento para investigar os efeitos multifacetados e as 
perspectivas da bradicinina na fisiopatologia
BRADICININA NA NEUROGÊNESE E NEUROPROTEÇÃO 617
(por exemplo, inflamação, autoimune, degeneração neuronal, 
barreira sangue-medula espinhal, hiperalgesia, etc.), 
neuroplasticidade, proteção neural e recuperação neural após lesão 
medularou lesão neural relacionada à medula espinhal.
O rompimento da barreira sangue-medula espinhal e o 
tráfico transendotelial de células imunes para o SNC são 
observados após a lesão medular na esclerose múltipla (EM) e 
em outras condições neurológicas (29). Usando modelos de 
camundongos de encefalomielite autoimune experimental (EAE), 
os investigadores relataram que as cininas aumentaram a 
permeabilidade vascular e aumentaram a inflamação ao agir em 
receptores de bradicinina distintos. Após a glicoproteína de 
oligodendrócitos de mielina [MOG (35-55)] induzida por EAE, 
B1BKR, mas não a expressão de B2BKR, aumentou 
acentuadamente em lesões inflamatórias do SNC em 
camundongos. No entanto, o tratamento de camundongos WT 
com o antagonista B1BKR R-715 antes e depois do início de EAE 
mostrou eficácia quase igual, mas a ativação de B1BKR por R-838 
piorou ainda mais a patologia de EAE. Notavelmente, A inibição 
de B1BKR (não B2BKR) pode reduzir acentuadamente a 
permeabilidade da BBB revertendo a regulação positiva de 
moléculas de adesão celular intracelular e vascular (ICAM-I e 
VCAM-I) na BBB inflamada e, assim, limitando a transmigração 
de células T (29). Esses resultados sugerem coletivamente que 
pode haver um bom valor terapêutico para o desenvolvimento 
de antagonistas de bradicinina mais eficazes, a fim de bloquear o 
dano inflamatório pós-SCI resultante da ruptura da barreira 
sangue-medula espinhal. No entanto, esforços de pesquisa com 
modelos de lesão mais diversificados de SCI e alvos de tipo 
celular mais precisos parecem necessários em estudos futuros 
para melhor definir perfis específicos de ações de bradicinina na 
etiologia de lesão secundária relacionada a SCI e mecanismos de 
reparo.
Patologia Aguda, Inflamação e Reações 
Autoimunes Após LME: Papéis da Bradicinina
Estudos iniciais revelaram que, semelhante à lesão tecidual 
periférica, a ativação do KKS ocorreu após LM experimental em 
ratos, o que sugeriu que a bradicinina também pode contribuir 
para a patogênese do edema neural vasogênico observado na 
lesão vascular cerebral pós-traumática. Especificamente, foi 
determinado que o conteúdo de cininogênio no segmento do 
epicentro da medula espinhal lesionado aumentou de maneira 
dependente do tempo (um aumento de até 40 vezes em 2 h após 
a lesão medular). produção de cininas, conforme detectado por 
HPLC e quantificado com um radioimunoensaio. Esses achados 
sugerem que após a lesão medular há um acúmulo aumentado 
de cininogênio, e sua conversão em cininas vasoativas pela 
calicreína desempenha papéis potenciais no processo de lesão 
secundária, complicações fisiopatológicas e/ou reparo neural 
(94). De fato, a bradicinina é um dos primeiros compostos 
biológicos gerados no local da lesão do tecido parenquimatoso 
da medula espinhal e pode iniciar uma cascata de eventos 
inflamatórios típicos de LM traumática, isquêmica ou 
hemorrágica.
Para desfechos agudos desencadeados por insultos à lesão 
primária, a bradicinina e outras cininas demonstraram induzir 
alterações patológicas na hemorragia subaracnóidea e 
intraparenquimatosa e isquemia secundária (26). Por outro lado, em 
termos de edema pós-traumático, Xu e colaboradores investigaram 
se a bradicinina poderia regular a expressão das proteínas 
aquaporina-4 (AQP4) em um modelo de isquemia transitória da 
medula espinhal em ratos (95). O estudo revelou que a expressão da 
proteína AQP4 após isquemia/reperfusão da medula espinhal foi um 
evento específico do compartimento do tecido e dependente do 
tempo; a pré-exposição à bradicinina poderia atenuar a expressão de 
AQP4 na substância branca próxima ao lado da lesão. Esses 
resultados indicam um possível papel da bradicinina na melhora do 
edema isquêmico da medula espinhal (95).
Uma das profundas consequências patológicas da LME é a quebra 
da barreira sangue-medula espinhal, que exacerba ainda mais a 
inflamação e outros processos secundários de lesão por permitir 
fatores pró-inflamatórios transmitidos pelo sangue, como o fator de 
necrose tumoral.a (TNF-a),para entrar no espaço intersticial da 
medula espinhal. A bradicinina foi determinada como uma das 
moléculas potentes que causam as rupturas bifásicas da barreira 
sangue-medula espinhal após a lesão medular. Curiosamente, o pré-
tratamento do decapeptídeo B9430, um potente antagonista da 
bradicinina, diminuiu a ruptura geral da barreira hematoencefálica 
ocorrendo imediatamente após a lesão medular, mas não afetou a 
abertura retardada da barreira sangüínea da medula espinhal 
avaliada 72 horas após a lesão (66).
Contribuição patogênica da bradicinina para o 
desenvolvimento da dor neuropática após LM
A dor neuropática é a principal morbidade 
debilitante resultante da LM e continua sendo uma 
demanda médica não atendida. Em um modelo de 
rato de lesão medular por contusão, foi observado um 
aumento de mais de duas vezes para a expressão dos 
genes dos receptores B1BKR e vanilóide-1 (TRPV-1) na 
região do corno dorsal do segmento lesionado da 
medula espinhal em ratos manifestando 
comportamento de hiperalgesia em comparação com 
ratos com lesão medular que não apresentou 
hiperalgesia (21). Descobriu-se que os níveis de 
expressão dos genes B1BKR e B2BKR da medula 
espinhal também podem ser promovidos por lesão do 
nervo periférico, e os aumentos também ocorrem nos 
neurônios dos gânglios da raiz dorsal (DRG). A 
administração de antagonistas não peptídicos 
seletivos de B1BKR (LF22-0542) e B2BKR (LF16-0687) 
pode melhorar os comportamentos de hiperalgesia 
térmica após a ligadura parcial do nervo ciático, 1999.
De fato, em outro estudo, o tratamento com AMG9810 
(antagonista TRPV-1) melhorou a hiperalgesia térmica provavelmente 
como resultado de um efeito analgésico generalizado, enquanto
618 NEGRAES E AL.
o efeito de Lys-(des-Arg).9, Leu8)-bradicinina, um antagonista de 
B1BKR, parece funcionar especificamente para reverter a hiperalgesia 
térmica em um modelo de contusão de rato de SCI (75). No entanto, o 
efeito dos bloqueadores de B1BKR para prevenir um tipo particular 
de dor neuropática pode ser um evento designado por patologia de 
lesão. Por exemplo, a ligadura parcial do nervo ciático causa uma 
redução grave e duradoura nos limiares nociceptivos mecânicos e 
térmicos (ou seja, alodinia mecânica e térmica) na pata ipsilateral à 
lesão do nervo no camundongo WT; B1BKR KO resultou em uma 
diminuição significativa nos estágios iniciais de alodinia mecânica e 
hiperalgesia térmica. Além disso, o tratamento sistêmico com o 
antagonista seletivo de B1BKR des-Arg9- [Leu8]-bradicinina reduziu a 
alodinia mecânica estabelecida observada 7-28 dias após a lesão do 
nervo em camundongos WT (25). Tomados em conjunto, os dados 
atuais sugerem que os bloqueadores dos receptores de bradicinina 
possuem um potencial terapêutico substancial para o tratamento de 
alguns aspectos da dor neuropática pós-SCI e os próximos estudos 
devem investigar como desenvolver antagonistas específicos mais 
eficazes de B1BKR e B2BKR que sejam adequados para aplicações 
clínicas.
B9430, um antagonista de B2BKR, e aumento da expressão da proteína do 
fator básico de crescimento de fibroblastos (bFGF) para proteção neuronal 
(84,96). Além disso, em um modelo de coelho, o pré-condicionamento IP 
de bradicinina 48 h antes de 20 min de ligadura da aorta abdominal 
resultou em pontuação de Tarlov média do grupo significativamente 
melhorada para a locomoção dos membros posteriores; Os benefícios 
funcionais podem resultar de atividades significativamente diminuídas de 
superóxido dismutase total (SOD), Mn-SOD mitocondrial, CuZn-SOD e 
atividades de catalase nos grupos pré-condicionados com bradicinina em 
comparação com o grupo de controle isquêmico. Esses resultados 
sugerem a possibilidade de recapitular os efeitos protetores neurais do 
pré-condicionamento da bradicinina por meio do desenvolvimento de 
estratégias de drogas para proteção mitocondrial e redução da síntese de 
Mn-SOD (58).
Outros regimes deneuroproteção orientados à 
bradicinina visam diretamente desenvolver 
antagonistas dos receptores de cinina em agentes 
neuroprotetores para neurotrauma, incluindo SCI. 
Curiosamente, o desenvolvimento atual de drogas 
está interessado principalmente em estabelecer 
agentes para bloquear a ativação dos receptores 
de bradicinina e substância P, uma vez que os dois 
neuropeptídeos são conhecidos por desencadear a 
inflamação neurogênica, a lesão secundária 
progressiva que determina a gravidade dos déficits 
neurológicos crônicos. Assim, esta estratégia é 
focada em aliviar a patologia aguda para SCI, lesão 
cerebral traumática e acidente vascular cerebral 
(86). Além disso, os investigadores relataram que a 
dinorfina A (2-17), um peptídeo opióide endógeno 
pós-clivagem derivado da dinorfina (1-17), [ 17 ].
É importante ressaltar que o potencial de recuperação neural da 
bradicinina para SCI e outras formas de neurotrauma foi 
recentemente indicado por sua capacidade de inflamar a plasticidade 
neural e a neurogênese. Trujillo e colaboradores relataram uma nova 
função da interação entre bradicinina e B2BKR que promove a 
diferenciação neuronal de células-tronco neurais (NSCs) (88). 
Resumidamente, aplicando o antagonista B2BKR HOE-.
140, eles descobriram que a neuroesfera de rato em processo de 
diferenciação reduz a expressão de genes específicos de neurôniosb
3-tubulina e enolase com aumento correspondente na expressão de 
GFAP. Seus dados sugerem que a atividade do receptor induzida pela 
bradicinina contribui para a neurogênese. Consequentemente, o 
tratamento com bradicinina nos estágios médio e tardio do processo 
de diferenciação aumentou a neurogênese (88). Este relatório 
acrescentou outra importante evidência de que os fatores pró-
inflamatórios podem desempenhar um papel importante no início da 
neurogênese pós-LM, que estabeleceu um impacto na plasticidade 
neural e na recuperação funcional. Tais efeitos pró-reparo são 
fortalecidos pela multipotência funcional das NSCs que, por meio da 
secreção de fatores tróficos e da cura
O Papel da Bradicinina na Neuroproteção e 
Neurogênese para Investigar e Tratar SCI
Recentemente, tem sido cada vez mais 
apreciado que a bradicinina também pode atuar 
como uma “faca de dois gumes”, uma característica 
compartilhada por muitos mediadores 
inflamatórios. Além dos já mencionados efeitos 
pró-inflamatórios, degeneração proneural e efeitos 
patogênicos da dor, a bradicinina, dependendo de 
seu subtipo de receptor mediador de ação, bem 
como da intensidade do efeito, curso de tempo e 
loci, pode fornecer pró-reparo e até impactos 
neurogênicos para a medula espinhal lesada. 
Mesmo para o processo de estabelecimento da 
hiperalgesia pós-LM, a bradicinina, além de 
desempenhar um papel como um mediador 
central da inflamação, mostrou-se provavelmente 
envolvida no desencadeamento do aumento da 
expressão de receptores GABA em neurônios DRG 
subjacentes a um processo neural denominado 
dorsal reflexo da raiz (RDR).
Devido às ações multimodais da bradicinina, os pesquisadores 
realizaram experimentos de pré-condicionamento da bradicinina para 
examinar seus potenciais efeitos protetores neurais na medula espinhal in 
vivo. Com base nos dados gerados a partir de um estudo de lesão 
isquêmica da medula espinhal em ratos, foi relatado que a administração 
IV de bradicinina 15 min antes da isquemia promoveu significativamente 
os escores locomotores dos membros posteriores avaliados usando a 
escala de Tarlov. O efeito benéfico foi provavelmente derivado de uma 
integridade melhor preservada da barreira sangue-medula espinhal que 
também poderia ser melhorada pelo tratamento de
A
BRADICININA NA NEUROGÊNESE E NEUROPROTEÇÃO 619
citocinas que promovem neuroproteção, crescimento de 
neuritos serotoninérgicos e reorganização sináptica, auxiliando 
na recuperação funcional após a LME (37,85).
Em resumo, a investigação dos diferentes efeitos 
da bradicinina na fisiopatologia da lesão medular e na 
neurobiologia da recuperação já demonstra um sério 
potencial para delegar ciência básica efetiva, estudos 
translacionais e até mesmo aplicações clínicas de 
táticas relacionadas à bradicinina. . . . Claramente, 
estudos futuros podem se beneficiar da elaboração 
de projetos baseados em hipóteses que explorem 
alvos mecanísticos e terapêuticos específicos para 
processos de reparo biológico, patológico e neural 
pós-SCI envolvendo a bradicinina.
Além da participação na neurotransmissão, funções de 
desenvolvimento estão associadas a este neuropeptídeo no 
favorecimento da neurogênese sobre a gliogênese (Fig. 1).
Os inibidores da ECA entraram em foco na neurociência por causa 
de seus benefícios em doenças neuronais. Embora os mecanismos 
subjacentes possam envolver a modulação da atividade do receptor 
da angiotensina por meio do bloqueio da conversão da angiotensina 
I em angiotensina II, o aumento da meia-vida das cininas bioativas é 
responsável, pelo menos em parte, pelos efeitos neuroprotetores 
observados. Estudos in vitro e in vivo corroboram essa afirmação, 
mostrando que a bradicinina é neuroprotetora no AVC isquêmico. Em 
vista disso, as ações propostas de deterioração da doença da 
bradicinina e sua concentração aumentada no líquido 
cefalorraquidiano correlacionam-se com a intensidade da formação 
de edema em pacientes que sofrem de lesão cerebral traumática ou 
acidente vascular cerebral (61). Como indicação adicional, A 
progressão da doença em camundongos B1BKR KO mostra melhora 
funcional em comparação com animais WT após dano cerebral 
traumático (7). As funções neuroprotetoras da bradicinina também 
foram observadas em modelos animais de epilepsia do lobo temporal 
(68). Animais deficientes em B2BKR revelaram diminuição da 
sobrevida
CONCLUSÕES E PERSPECTIVAS
As funções da bradicinina e do B2BKR na lesão cerebral e na 
neurodegeneração são discutidas de forma controversa. As 
cininas têm sido atribuídas a funções em acidente vascular 
cerebral, doença de Alzheimer, esclerose múltipla e epilepsia 
(17,18,68,80). As ações mediadas pela bradicinina não se limitam 
ao controle da pressão arterial e à inflamação.
Figura 1.O papel da bradicinina na neuroproteção e na neurogênese. A ativação de B2BKR promove a neurogênese, enquanto seu 
bloqueio estimula a gliogênese e está associado a um aumento da lesão pós-isquêmica em animais KO. A falha da neuroproteção 
também é observada após a ativação de B1BKR. O bloqueio de B1BKR, a inibição da produção de bradicinina e a superexpressão do 
gene da calicreína aliviam a lesão cerebral. Antagonistas de B2BKR diminuem a neuroproteção após excitotoxicidade induzida por 
NMDA, que é promovida por agonistas de B1BKR.
620 NEGRAES E AL.
de células piramidais e aumento do brotamento de fibras musgosas, 
processos associados ao desenvolvimento de doenças (1).
De acordo com tais hipóteses, níveis aumentados de bradicinina 
forneceriam uma resposta protetora para limitar mais danos 
celulares e edema, e a calicreína-6 poderia ser usada como um 
marcador prognóstico para pacientes com hemorragia 
subaracnóidea aneurismática (52). Por outro lado, edema e 
inflamação foram menos evidentes em camundongos com 
deficiência de cininogênio, em comparação com animais WT (44). 
Altas concentrações de calicreína plasmática e um aumento da 
atividade de B2BKR no córtex de pacientes com doença de Alzheimer 
podem indicar a participação dessa via de sinalização do receptor em 
processos relacionados à inflamação (89). No entanto, a atividade 
desse receptor de cinina também pode estar relacionada à 
neurogênese observada no desenvolvimento da doença.
Evidências de ações promotoras de neurogênese da 
sinalização de cinina vêm de modelos in vitro, incluindo células-
tronco neurais e pluripotentes (88). Estudos in vivo, como a 
injeção de bradicinina na zona subventricular e locais de lesão de 
lesões cerebrais (locais de isquemia, estriado no caso da doença 
de Parkinson) revelarão possíveis neurogênese adultae 
propriedades neurogenerativas promovidas pelo peptídeo. No 
entanto, mais estudos precisarão demonstrar se a sinalização 
promovida pela bradicinina inclui ações nas células T, uma vez 
que a mobilização das células T foi revelada como um 
mecanismo da neurogênese do hipocampo (48).
Análogos de bradicinina estáveis, não sujeitos a degradação no 
agonista B1BKR des-Arg9-bradicinina ou inativação pela ECA, podem 
ser desenvolvidos em agentes terapêuticos para doenças 
neurodegenerativas. Labramil (Cereport ou RMP-7) é um peptídeo de 
9 aminoácidos projetado com meia-vida aumentada no plasma que 
ativa seletivamente o B2BKR. Essa molécula estável demonstrou 
aumentar a permeabilidade da BBB, mas com efeitos prolongados 
em comparação com a bradicinina ( 23 ). Portanto, labradimil fornece 
uma excelente ferramenta para determinar os efeitos 
neuroprotetores e neuroregenerativos de B2BKR sem qualquer 
atividade de fundo de B1BKR.
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AGRADECIMENTOS: Este trabalho foi financiado por bolsas de 
pesquisa da Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo 
(FAPESP) e do Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e 
Tecnológico (CNPq), Brasil. Os autores declaram não haver conflito de 
interesses.
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