MAdulo de imuno e integraAAo metabAlica 2_240704_093225

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Então, os anticorpos começaram a ser utilizados 
em humanos para tratar, por exemplo, o câncer. 
Assim havia o anticorpo -omab (anticorpo de rato), 
e foi feito um anticorpo denominado de quimera (-
ximab) com uma parte de reconhecimento 
proveniente do anticorpo de animal. Assim, a 
indústria farmacêutica conseguiu diminuir a 
porção não humana (o que era considerado 
estranho para o organismo humano), já que os 
anticorpos com parte animal eram destruídos pelo 
sistema imune, pois não eram reconhecidos, e isso causava efeitos colaterais. Assim, foi criado o 
humanizado (-zumab) que apresentava trechos de anticorpo animal na região de reconhecimento, 
isso contribuiu para menos efeitos colaterais e uma melhor resposta de tratamento, isto é, 
atacando a célula tumoral. Nos dias atuais, já existe os anticorpos humanos (-umab), tornando os 
efeitos colaterais menor ainda e um tratamento eficiente.
A melhor construção desses anticorpos permitiu que houvesse um menor efeito HAHA (efeito 
contra o anticorpo anti-humanizado). 
Há receptores do tipo HER 
(HER 1, 2, 3 e 4 - estão 
relacionados com a 
proliferação celular) e VEGFR. 
Assim os medicamentos 
atuam na inibição desses 
receptores. 
Por exemplo, há o câncer de 
mama do tipo HER2 em que é 
bastante agressivo mas o 
medicamento age de forma 
específica com o receptor. 
Nesse caso, o trastuzumab 
inibe o HER2, isto é, a sua 
dimerização. Porém, esse 
medicamento pode ser 
utilizado juntamente com o 
emtansine, que apesar de já 
ter a estrutura dimerizada para sinalizar a cascata intracelular, o dímero será endocitado e essa 
estrutura torna-se importante pois irá liberar o emtansine no meio intracelular, o que irá inibir a 
formação de microtúbulos. Ou seja, haverá a inibição da duplicação celular pois haverá a inibição 
dos microtúbulos.
Pele: uma barreira física que impede que qualquer 
organismo microscópico invada o corpo. Há também: 
microbiota natural, muco e cílios (trato digestório e 
respiratório). 
Há barreiras fisiológicas como a temperatura, pH, 
mediadores químicos. 
RECEPTORES DO SISTEMA IMUNE INATO 
As células da imunidade inata atual identificando e fagoctiando os antígenos ou ativando a resposta 
inflamatória. Essas células reconhecem os antígenos através da ligação de alguns de seus 
receptores com estruturas características de patógenos. Que estruturas são essas? Podem ser 
componente da parede celular, componente de membrana, algum carboidrato, ácidos nucleicos ou 
proteína que seja diferente do que nosso organismo está acostumado. Ou seja, pode ser qualquer 
coisa que não seja comum ao nosso corpo. O interessante é que essas estruturas geralmente são 
essenciais para a sobrevivência desse de patógenos. Ou seja, elas tem que estar presentes para 
que o microorganismo seja capaz de sobreviver. São chamadas de Padrões Moleculares 
Associados a Patógenos (PAMPs). Sendo os receptores que se ligam a essas estruturas 
denominados de Receptores de Reconhecimento de Padrões (RPR). 
Os PAMPs não sabem que molécula é aquela que chegou a seu receptor mas sabe que não é uma 
molécula padrão. Assim, o nosso sistema imune inato utiliza de padrões para reconhecer o que não 
é próprio, e que quando não é próprio haverá a ativação da cascata intracelular para que o nosso 
organismo consiga reconhecer aquele componente não próprio de forma específica, levando a uma 
imunidade adquirida.
Ácidos nucléicos microbianos (DNA - CpG não metilados, dsRNA, ssRNA, etc.)
•
Lipoproteína
•
Glicoproteínas de superfície
•
Componentes de membrana (peptideoglicanos, ácido lipoteicóico - LTA, lipopolissacarídeos - •
LPS, glicosilfosfatidilinositol) 
Os DAMPs são padrões moleculares associados ao dano e esse dano pode ser proveniente de 
trauma, isquemia, câncer, e outros tipos de danos teciduais na ausência de infecção por 
patógenos. Eles são expressos por células próprias que, por algum motivo, seja diferenciação 
maligna ou infecção, estão lesionadas, danificadas. 
HMGB1 (núcleo e citoplasma)
•
Proteínas S100 (citoplasma)
•
Proteínas de choque térmico (HSP)
•
Ácido hialurônico (matrix extracelular)
•
C3a, C4a e C5a (no plasma)
•
Espécies reativas de oxigênio (mtROS) - deve estar confinada dentro da célula, se houver a sua •
liberação, as células dendríticas reconhecem que essas espécies não estão no local certo.
—> DAMPs não-proteicos (ATP, ácido úrico, heparina sulfato, RNA, e DNA). 
PS: Peptídeos e DNA mitocondrial (que apresentam ilhas CpG) podem ser considerados 
mimetizadores de DAMPs. 
PS2: geralmente, os DAMPs ativam os NLRs.
Os TLRs estão presentes tanto na membrana celular, virados para o lado de fora da célula, quanto 
em vesículas endossomais, virados para dentro deste compartimento membranar. Dessa forma, se 
um antígeno está no meio extracelular ou foi fagocitado e está em alguma vesícula endossomal, ele 
pode se ligar a um desses receptores. Eles detectam ácidos nucleicos microbianos e, após o 
reconhecimento, ativam alguns mecanismos intracelulares que culminam na secreção de citocinas 
e na expressão de moléculas de adesão. As citocinas vão ajudar a recrutar leucócitos para o local 
onde o microorganismo foi detectado e as moléculas de adesão vão garantir que os leucócitos que 
estejam passando por perto "grudem”" e sejam capturados para os tecidos infectados.
O PAMP ou o patógeno acaba 
sendo reconhecido pelo 
receptor do tipo Toll e ativa uma 
resposta imunológica através da 
liberação de IL-12 (que é 
importante na maturação da 
célula T Naive) e há 
apresentação do antígeno 
fazendo com que haja a 
endocitose do patógeno e isso 
auxilia na apresentação do 
antígeno ao receptor da célula 
T. Os TCRs são os receptores 
de células T (presente na células 
T naive) para que, através da 
apresentação desse patógeno 
que é através do MHC-II, elas 
possam identificar a estrutura e 
ser maturada para que haja a 
formação de uma memória imunológica e liberação de IL para combater os patógenos.
As citocinas ativam a resposta imunológica e isso 
faz com que haja a maturação das celulas tipo B, T, 
para que seja possível formar uma memória 
imunológica.
Esse “c” presente no receptor, apresenta repetições ricas em 
leucinas e forma uma região de domínios de reconhecimento a 
esses padrões moleculares. A sequência que forma a estrutura vai 
identificar padrões e vai ter regiões que vão permitir o encaixe 
delas e, com isso, há formação de um dímero para que tenha uma 
atuação efetiva. Também vão ter uma região que vai poder se 
encaixar naquele padrão que ela reconhece do patógeno.
Apresenta uma alça transmembrana, o que permite a sua 
ancoragem. Além de ter uma porção chamada de “domínio TIR”, 
que através desse domínio será possível desenvolver a cascata 
intracelular.
Os TLRs reconhecem PAMPs e DAMPs, além de fazer parte da 
imunidade inata e de estarem presentes em macrófagos e células 
dendríticas. 
pô n pô pô
Tor
Na imagem, há um homodímero 
(dois receptores iguais - TLR4 e 
TLR4), mas podem ser 
heterodímeros. Porém, sempre 
serão receptores do tipo TLR.
Quando elas sofrem a dimerização, 
haverá a porção livre para que o 
patógeno seja reconhecido. 
Portanto, os TLRs sao encontrados 
tanto na membrana quanto em 
vesículas endossomais. Os 
receptores endossomais 
apresentam o “c”voltado para 
dentro do endossomo, isto é, 
quando o patógeno é fagocitado 
para ser degradado, assim vai haver o reconhecimento de estruturas do patógeno e isso é 
essencial, no geral, para os vírus. Pois eles vão se ligar a uma proteína da membrana e liberar para 
dentro da célula o seu material genético para multiplicar esse material que precisa ser reconhecido 
pelo endossomo, e são as TLRs que atuam nesse reconhecimento. 
O MYD88 (azul claro) é uma 
proteína de diferenciação 
mieloide (diferenciação de 
resposta primária) e é uma 
das moléculas mais 
importantes na resposta da 
TLR. 
Como é possível notar que a 
maioria dos TLRs 
apresentam um MYD88 
acopladoa seu domínio TIR, 
isto é, a maioria das TLRs 
são dependentes das 
respostas por MYD88. 
A TLR4 já apresenta, 
acoplado a seu domínio TIR, 
a TRIF (atua tanto com a 
TRL3 como a TLR4). A TLR3 só funciona com a TRIF (é uma proteína adaptadora do domínio TIR 
que induz interferon), enquanto que a TLR4 funciona tanto com a MYD88 quanto com a TRIF. 
A MYD88 pode ativar tanto citocinas pró-inflamatórias quanto interferons, mas isso vai depender de 
quais TLRs estão induzindo essa reposta. Assim, há moléculas que são recrutadas para causar a 
reposta imunológica, e há formação de famílias que são cinases responsáveis por fosforilar as 
moléculas para ativar componentes importante para a memória imunológica. 
NF-kB: estimula a expressão de genes que codificam moléculas da resposta inata, como citocina •
e moléculas de adesão endotelial. 
ir
isso
Pró-IL-1Beta é a forma inativa da IL-1Beta, 
e a sua ativação se dá através da via de 
sinalização de DAMP. No exemplo, há 
bactérias patogênicas e ATP extracelular e 
isso induz o inflamassoma NLRP3, que ativa 
a caspase 1 que ativa a Pro-IL-1Beta que é 
transformada em IL-1Beta.
Assim, há um efluxo de K+ que estimula a 
formação do inflamassomas, o que causa 
uma maior ativação que vai aumentar ainda 
mais IL-1Beta e IL-18.
O lipopolissacarídeo (LPS) ativa a TLR4, 
que induz NF-kB que ativa a produção da 
IL-1Beta e IL-18 em suas formas inativas. 
Com isso, haverá um DAMP que vai 
ativar a oligomerização, formando o 
inflamossoma. Assim, a caspase-1 
presente no oligomero irá ativar a pro-
IL-1Beta e pro-IL-18.
Porém, a PGE2 inibe esse processo, 
através de sua ligação com o receptor 
EP4 (acoplado a proteína G) que vai 
ativar AMPc, que ativa a PKA que 
fosforila a estrutura do NLRP3 fazendo 
com que não ocorra a formação do inflamossoma e a caspase-1 perde a sua funcionalidade. 
A NLRP3 apresenta a sua porção de 
reconhecimento (LRR), enquanto o 
NACHT é a porção de domínio de 
oligomerização (pois para formar o 
inflamossomo, haverá a formação de uma 
estrutura oligomérica) que vai atuar no 
reconhecimento proteico.
A ASC tem um domínio que se alinha 
com a NLRP3 e o outro que se alinha a 
pro-caspase 1.
A estrutura beta-amiloide solúvel (DAMP) é 
identificado por um CD36, que é internalizada e 
libera estruturas da catepsina B que pode ativar 
NLRP3.
A IL-10 é responsável por atuar nas 
células Treg que são importantes 
que vão regular a resposta de TH1, 
TH17, para que não haja uma 
resposta exagerada do sistema 
imunológico.
INTEGRAÇÃO METABÓLICA 
 
A digestão dos lipídeos ocorre no intestino e são emulsificados pela bile. E nessa emulsificação, há 
formação de micelas, pois os lipídeos são hidrofóbicos e para que seja possível fazer a quebra da 
estrutura do lipídeo, é necessário que haja a agregação dos lipídeos (gotículas de gordura) e 
haverão enzimas atuando na interface dessas micelas degradando os lipídeos. 
Os triacilgliceróis são os principais lipídeos da dieta, e sofrem quebra devido à ação de lipases que 
atuam na interface dessa micela, e conseguem quebrar a estrutura o que vai liberar ácidos graxos 
livres e uma estrutura de glicerol + ácido graxo (monoacilglicerol) e que vão ser absorvidos pelos 
enterócitos. Nos enterócitos, eles são reesterificados e são formados, novamente, em 
triacilglicerois. A junção de triacilglicerol e colesterol forma quilomicrons (estrutura de lipoliproteína). 
O quilomicron é direcionado pelo o sistema linfático e depois pelo sistema sanguíneo, para os 
tecidos. E um de seus principais alvos é o tecido adiposo e nos adipócitos há essa reserva de 
lipídeos.
No caso de um jejum bastante prolongado ou uma greve de fome, o organismo começa a utilizar o 
glicogênio, lipídeos já foram consumidos e o que resta são as proteínas. Sendo o músculo a maior 
fonte de proteínas e por isso que haverá um metabolismo de proteínas provenientes do músculo, 
assim o transporte dos grupos amino para o fígado também pode ser desempenhado pela alanina, 
por meio de uma via chamada de ciclo da glicose-alanina. Nesse ciclo, o glutamato formado no 
músculo e em alguns outros tecidos, na reação de transaminação pode transferir seu grupo amino 
para o piruvato, produto da glicólise muscular, pela ação da alanina-aminotransferase. A alanina cai 
na corrente sanguínea e vai até o fígado. No citosol dos hepatócitos, o grupo amino da alanina é 
transferido para o ∝-cetoglutarato, formando piruvato e glutamato. Assim, esse piruvato, através da 
gliconeogênese, é convertido a glicose. Essa glicose cai na corrente sanguínea e chega até o 
músculo, lá ocorre a glicólise, gerando piruvato e assim o ciclo recomeça.
Com um maior consumo de carboidratos, haverá uma maior concentração de glicerol-3-fosfato, 
com isso a glicogênese estará super ativa e produzirá muito triacilglicerol. 
Um exemplo de hormonio é a epinefrina em que vai causar a produção de 10.000 moléculas de 
glicose. 
Estados metabólicos: abundância e escassez •
de nutrientes 
-> Período absortivo (momento em que o corpo 
está absorvendo nutrientes)
-> Período pós-absortivo (momento em que os 
nutrientes já foram absorvidos e é preciso 
utilizá-los)
-> Jejum (não há absorção de nutrientes e o 
armazenamento já foi utilizado)
PS: a principal forma de regulação dos 
processos enzimáticos é pela atividade 
enzimática (via celular) e pela intervenção 
hormonal (organismos).
Nas primeiras 4 horas, a glicose é toda 
absorvida da dieta, mas antes que essa 
glicose seja extinta, o glicogênio já começa a 
ser liberado e o organismo começa a se 
adaptar liberando moléculas para a 
gliconeogênese (lipídeos).
A insulina é um regulador do metabolismo. Assim, temos aumento 
do acúmulo de lipídeos, lipogênese, aumento da síntese de 
glicogênio (maior captação de glicose). 
No período absortivo (ou pós-pandrial), ha uma absorção de 
nutrientes no trato gastrointestinal, assim nesse trato a glicose 
(importante para os processo oxidativos), aminoácidos e 
triacilglicerois vão ser os principais absorvidos. 
No período pós-absortivo, o glucagon é estimulado 
quando ha um baixa quantidade de glicose no sangue e 
esse período tem como principal atuante o glucagon e 
por isso que há diminuição dos níveis de insulina. Os 
ácidos graxos também são importantes para fornecer os 
corpo cetônicos, então quanto mais a via da beta-
oxidação é estimulada, maior será a quantidade de 
corpos cetônicos e por isso que é possivel que haja uma 
cetoacidose. Quando o paciente apresenta uma 
cetoacidose diabética (quando a diabetes não está 
controlada), pois o organismo não conseguem captar 
glicose, e pela falta desse o estimulo de glicose vem a 
partir do glucagon e por isso que há uma maior produção 
de corpos cetônicos (já que organismo entende que não 
glicose, pois não conseguirá captar glicose e o organismo 
depende dos corpo cetônicos). 
 Há mobilização do tecido adiposo, através da liberação dos triacilglicerois, o que libera os ácidos 
graxos que vao para o tecido hepático e passam pela beta-oxidação. Sendo esses ácidos graxos 
importantes na formação dos corpos cetônicos. 
A fome e a saciedade estão associadas às repostas neurológicas, pois há ativacao via resposta 
hipotalâmica. Assim, há células neurosecretoras que auxiliam na compreensão do organismo se é a 
hora de se alimentar ou não.
A grelina e a leptina são hormônios que agem nos receptores hipotalâmicos, atuam na regulação 
do apetite. E quando há níveis altos de grelina (liberados pelas células gastrointestinais), há níveis 
baixos de leptina (liberado pelo tecido adiposo), e vice-versa.
A leptina, quando liberada pelos adipócitos, vai sinalizar de que o organismo já está satisfeito, pois 
os adipócitos já estão “alimentados”. Quando os níveis de leptina vão abaixando, pois o organismo 
começaa recrutar as reservas energéticas dos adipócitos, e isso se dá com o aumento de nível de 
grelina. 
A grelina atua a nível 
hipotalâmico, em que há os 
neurônios pré-sinápticos e que 
tem em sua superfície o 
receptor federina (acoplado a 
proteína G), e quando o 
hormonio liga-se ao receptor 
haverá o desencandeamento da 
reposta intracelular que vai 
causar a ativação da AMPK , 
que vai estimular a produção de 
moléculas (como o peptídeo Y) 
e essas moléculas que vão levar 
o estimulo do apetite. Sendo 
esse feedback positivo e que está associado aos baixos níveis de leptina.
A grelina vai ativar as células orexigênicas, e essas células têm receptores de grelina que vão ativar 
a via que utiliza AMPK e essa ativação vai permitir a produção de NPY e AgRP para estimular o 
apetite. E o NPY ainda inibe o neuropetídeo POMC (essencial no estimulo de saciedade).
E quando há altos níveis de leptina, ela vai se ligar a seu receptor no POMC e há secreção de uma 
molécula opioide, além de ser reconhecida pelo neurônio pré-sináptico o que inibe a AMPK e com 
essa inibição vai causar a não expressão dos 
fatores de transcrição que produzem a NPY e 
AgRP.
maior quantidade de leptina, maior produção de •
MSH que causa a saciedade.
O receptor da leptina é do tipo 
JAK-STAT, em que vai dimerizar e 
fosforilar a STAT que é 
dimerizada e entra no núcleo que 
ativa a produção da POMC. 
POMC = molécula precursora, 
que pode sofrer diferentes 
clivagens e, de acordo, com a 
clivagem, vai liberar moléculas 
com funções distintas. 
A alfa-MSH é proveniente da 
POMC e vai chegar no neurônio 
pré-sináptico para inibir o NPY, 
ou seja, inibe a fome. 
Um fator interessante é que há leptina que pode ser ingerida e quando o paciente toma a leptina, 
como forma de tentar saciar a fome, é bem possível que esse paciente crie uma resistência a 
leptina, pois os altos níveis de leptina vão causar essa resistência e isso provoca a fome, isto é, um 
efeito rebote, o que aumenta o ganho de peso pois não haverá aquele controle de fome e 
saciedade. 
Obesidade
•
O tecido adiposo de pessoas obesas apresenta 
células grandes em tamanho e número, pois é 
uma forma do tecido adiposo acomodar mais 
lipídeos. O excesso de gordura causa um estresse 
da célula adiposa e isso induz a liberação de 
fatores relacionados a inflamação (fatores pro-
inflamatórios), o que causa a apoptose 
(obviamente, haverá liberação de moléculas o que 
ativa os DAMPs) e isso recruta mais macrófagos 
que são de estado inflamatório (macrófagos M1), e 
esses macrófagos de estado inflamatório vao 
liberar outras moléculas pro-inflamatórias, como o 
TNF-alfa e isso vai potencializar a resposta imune. O interessante é que todo esse mecanismo 
inflamatório vai poder causar uma resistência a insulina. 
Há um aumento da quantidade de lipídeos e sua consequente liberação e isso pode causar 
aterosclerose. 
Em um tecido adiposo 
saudável, sendo esses 
adipócitos responsáveis 
por liberar adipocinas 
anti-inflamatórias (como 
adioponectina). 
Mas em um caso de uma 
pessoa que apresenta 
uma dieta rica em 
lipídeos, esse paciente 
vai apresentar uma maior 
ingestão e absorção de 
lipídeos, e esse lipídeos 
provocam o aumento de 
adipócitos e por conta 
disso vai haver um 
processo inflamatório. Vai começar a ter presença dos macrófagos M1 que vão liberar adipocinas 
pro-inflamatórias (TNF-alfa, IL-6, leptina - lembrando que uma maior quantidade de leptina no 
organismo, é possível que o paciente apresenta uma resistência a leptina).
Sendo que essa situação pode se agravará quando os adipócitos começaram a apresentar uma 
alta quantidade de macrófagos M1 ao seu redor, pois são recrutadas já que o adipócito está tão 
grande e inchado que a célula passa a apresentar necrose, por isso que há uma maior quantidade 
de M1 ali.