Fisiologia_da_Reproducao_Introducao_-_Dimorfismo_sexual_do_sistema_nervoso_central_JUNHO_2013

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FISIOLOGIA REPRODUTIVA 
 Luís Carlos Reis 
 Professor Associado IV, DVM, MSc, PhD 
 
Área de Fisiologia 
Laboratório de Neuroendocrinologia Comportamental 
24 de junho de 2013 
Programação do Dimorfismo 
Sexual 
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Programação do Dimorfismo 
Sexual 
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DIMORFISMO SEXUAL 
DO SISTEMA NERVOSO 
24 de junho de 2013 
Programação do Dimorfismo 
Sexual 
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DIMORFISMO SEXUAL DO SISTEMA NERVOSO 
Como o sistema nervoso de indivíduos do sexo feminino reconhece machos? 
Como o sistema nervoso de indivíduos do sexo masculino reconhece fêmeas? 
Que estruturas/áreas do sistema nervoso estão implicadas na identificação 
e orientação sexual? 
Porque/como o sistema nervoso de machos e fêmeas regula a liberação de 
Gonadotrofinas adeno-hipofisárias na idade adulta? 
O sistema nervoso controla a função reprodutiva em 
seus aspectos neuroendócrinos e comportamentais 
(e seus respectivos correlatos neurovegetativos). 
Como os estímulos endógenos e exógenos acessam o sistema nervoso 
para controlar a função reprodutiva diferencialmente feminina e masculina? 
Como a conduta sexual se expressa segundo padrão dimórfico na libido 
durante a corte (interação psicossocial entre machos e fêmeas)? 
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Programação do Dimorfismo 
Sexual 
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SEXUAL DIMORPHISMS OF THE BRAIN 
Roger A. Gorski 
UCLA School of Medicine, Los Angeles, CA 90024 
 
 
(ver também artigos dos anos 1960 de Roger A. Gorski) 
(PARA SABER) 
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PROGRAMAÇÃO DO DIMORFISMO SEXUAL 
 
 
 
 
 
PROGRAMAÇÃO DA FUNÇÃO REPRODUTIVA 
 
(caracterização - programação epigenética) 
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www.colorado.edu/.../iphy4480tsai/Lecture23.html 
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Período perinatal? 
A exposição à testosterona entre dia 17 prenatal ao dia 8-10 posnatal organiza a ontogênese 
cerebral de ratos machos para determinar o fenótipo de sua reação fisiológica 
(neuroendócrina) e comportamental na vida adulta. 
 
Na ausência de testosterona ou de qualquer esteróide gonadal neste período induz a 
organogênese cerebral feminina que define o fenótipo 
fisiológico e comportamental nas fêmeas tornadas adultas. 
 
Se ratos machos são castrados ao nascimento e forem tratados com estrógenos na vida adulta 
eles exibem lordose, uma resposta sexual feminina, quando exposto ao macho intacto adulto. 
 
Se ratas são tratadas com andrógenos ou tiverem testículos transplantados ao nascimento elas 
não exibem lordose na presença de ratos machos intactos nem tampouco adquirem a 
capacidade de liberar gonadotrofinas ciclicamente para (operar os ciclos reprodutivos com 
ovulação). 
 
Se ratos machos castrados ao nascimento forem expostos a uma rata intacta adulta na fase de 
estro eles não expressam conduta masculina (cópula). 
 
Se machos intactos são tratados com estrógenos na vida adulta eles não exibem lordose na 
presença de ratos adultos normais. Ratos normais acasalam com ratas normais durante o 
estro. 
 
A testosterona estabelece e induz à organização ontogênica de circuitos masculinos (indução 
da masculinização do SN) e inibe o desenvolvimento de circuitos cerebrais femininos 
(inibição da feminização do SN). 
Resumo das observações de Gorski 
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O núcleo periventricular anteroventral (AVPVn) sexualmente dimórfico 
MOE 
epitélio olfatório principal 
VNO 
 órgão vômero-nasal 
MPOA 
 área pre-óptica medial 
ME 
eminência média 
TIDA neuron 
 neurônios 
dopaminérgicos 
túbero-infundibulares 
arcuate nucleus 
 núcleo arqueado 
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O AVPVn sexualmente 
dimórfico (maior número 
de neurônios nas fêmeas) 
constitui circuito-alvo 
crítico para sinalização 
dos neurônios LH-RH. 
 
 
 
 
Sinais GABAérgicos e 
glutamatérgicos a partir 
do AVPVn, concomitantes 
a influência estrogênica 
regulam os neurônios LH-
RH na MPOA. 
O AVPVn é maior nas fêmeas e contém muitos neurônios que co-
expressam GABA e glutamato. 
 
Sinais sensoriais gerados no órgão vômero-nasal (VNO) bem como outros 
sinais sensoriais regulam as respostas neuroendócrinas hipotalâmicas, 
especialmente a liberação de LH-RH. 
 
Entretanto, os neurônios LH-RH também recebem inputs polissinápticos 
do epitélio olfatório principal (MOE). 
 
Neurônios LH-RH se projetam para vasos sanguíneos da eminência média 
(ME). Em machos a liberação sincronizada tônica de LH-RH produz 
liberação pulsátil de LH a partir da hipófise. 
 
Nas fêmeas, os neurônios túbero-infundibulares (TIDA) recebem 
projeções polissinápticas do VNO. Este neurônios também projetam-se 
para a ME onde liberam dopamina (DA), considerada um P-IH, evento 
crítico para a ciclicidade feminina e pico ovulatório de LH. 
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O núcleo sexualmente dimórfico da área pre-óptica (SDN-POA) 
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Lephart et al. 2001 
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Secções do SDN-POA de ratos. A:macho; B:fêmea; C:fêmea tratada com testosterona no 
período perinatal; D:fêmea tratada com o estrógeno sintético, di-etil-estil-bestrol. AC=comissura 
anterior; OC=quiasma óptico; SCN=núcleo supraquiasmático; V = 3º ventrículo. 
Dohler KD, Coquelin A, Davis F, Hines M, Shryne JE, Gorski RA. Brain Research, 302: 291–295, 1984. 
Macho intacto Fêmea intacta 
Fêmea tratada com 
 testosterona 
no período perinatal 
Fêmea tratada com 
estrógeno 
sintético (DES) no 
período perinatal 
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O SDN-POA é maior em ratos machos (a) 
que em fêmeas (b) porque os testículos 
secretam testosterona durante o período 
perinatal. Após esse período a 
testosterona exerce pouco efeito sobre o 
número de neurônios do SDN-POA . 
 
Ao contrário, a região postero-dorsal 
medial da amígdala (MePD) que é 1,5 
vezes maior nos machos (c) que em 
fêmeas (d) preserva sua responsividade à 
testosterona por toda a vida. 
 
Em tentilhões da Austrália o núcleo 
robusto do arqui-estriado (RA) é crítico 
para a vocalização e possui maior volume 
em machos (e) que em fêmeas (f). 
 
Como o SDN-POA de ratos, a exposição a 
esteróides gonadais no período perinatal 
é essencial para o RA desenvolver 
fenótipo masculino. 
Morris et al. 2004 
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Pesquisa com aves canoras abriu novas perspectivas para o entendimento 
do mecanismo de dimorfismo sexual e plasticidade 
 
Em diversas espécies de aves canoras os machos cantam mais que as 
fêmeas. Regiões prosencefálicas implicadas com o canto, o centro da 
vocalização superior (HVC) e o núcleo robustus archistriatum (RA) são 
maiores nos machos. 
 
Em canários, o tratamento das fêmeas com testosterona não masculiniza 
plenamente o HVC e RA mas induz ao canto. 
 
A extraordinária capacidade de plasticidade encefálica em canários 
adultos inclui a gênese de novos neurônios funcionais e, provavelmente 
evoluiu em resposta a estratégia reprodutiva de acasalamentosazonal na 
qual machos competem entre si (através exibição de seu repertório 
musical) por fêmeas mais atrativas. 
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Em tentilhões recém-eclodidos, axônios projetados do HVC tem os seus 
terminais na vizinhança de seus neurônios-alvo no RA mas não os alcançam até 
que receptores de estrógenos sejam ativados na vida adulta. Em fêmeas jovens 
tratadas com estrógenos os terminais axônicos crescem em direção ao RA que se 
masculiniza como em machos adultos. 
Entretanto, interferindo com a esteroidogênese gonadal em machos não se impede a 
masculinização na vida adulta. Isto tem suscitado a hipótese de que o encéfalo de 
tentilhões machos (e possivelmente o de outras aves canoras) pode produzir o seu 
próprio estrógeno. 
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T E2 
Aromatase 
Andrógenos produzidos em período critico da programação sexual do 
sistema nervoso são convertidos em estrógenos pela aromatase 
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E no ser humano? 
 
Estudos morfometricos mostraram em cadáveres que nos homens o SDN-POA 
e 2-5 vezes mais volumoso que nas mulheres 
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Dimorfismo sexual cerebral no ser humano. O SDN-POA de indivíduos XY heterossexuais 
aumentam a emissão de positrons mediante a estimulação feromonial feminina enquanto que 
o oposto acontece quando indivíduos XX heterossexuais são expostos a estimulação 
feromonial masculina. Indivíduos XY expostos ao estimulo feromonial feminino praticamente 
não respondem enquanto que exibem significativa emissão de positrons após estimulação 
feromonial masculina. 
DIMORFISMO SEXUAL NA MEDULA ESPINHAL 
Núcleo de Onuf 
 
Os pericários dos neurônios do núcleo de Onuf projetam fibras que 
inervam os músculos pudendos especial os que circundam a uretra interna 
 
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Antes do nascimento o núcleo de Onuf 
está presente em machos e fêmeas. Os 
seus neurônios motores estabelecem 
uma junção neuromuscular funcional. 
 
Entretanto, alguns músculos e seus 
neurônios motores da área pudenda 
entram em apoptose após o nascimento a 
menos que sejam expostos (ou tratados 
com) testosterona. 
 
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Dimorfismo sexual na micção canina (Thales Martins & Ribeiro do Valle, 1946) 
 
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Dimorfismo sexual na micção canina (Thales Martins & Ribeiro do Valle, 1946) 
 
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Dimorfismo sexual na micção canina (Thales Martins & Ribeiro do Valle, 1946) 
 
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Dimorfismo sexual na micção canina (Thales Martins & Ribeiro do Valle, 1946) 
 
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Dimorfismo sexual na micção canina (Thales Martins & Ribeiro do Valle, 1946) 
 
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Hipertrofia clitoriana em cadela adulta tratada com testosterona 
(Thales Martins & Ribeiro do Valle, 1946) 
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Cadela adulta exibindo conduta miccional masculina 
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Cópula entre gatos domésticos durante o dia 
O COMPORTAMENTO MATERNO É SEXUALMENTE DIMORFICO E 
TAMBÉM DEPENDE DE PROGRAMAÇÃO ONTOGENICA 
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A liberação de gonadotrofinas também preserva padrão 
dimórfico dependente de programação ontogênica. 
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O eixo hipotálamo-hipófise-gônadas 
Distribuição de neurônios LH-RH e receptores para 
estrógeno no hipotálamo de fêmeas 
POA: área pre-
óptica 
CA: comissura 
anterior 
NPV: núcleo 
paraventricular 
Arch: núcleo 
arqueado EM: eminência 
média 
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Nos machos neurônios LH-RH exibem padrão de liberação tônica desse 
neurohormônio hipofisiotrófico que determina a liberação de tônica de FSH e LH. 
Nas fêmeas o padrão é basicamente cíclico. A expressão fenotípica desses 
padrões é influenciado pela exposição perinatal aos andrógenos (nos machos) e 
pela sua ausência (nas fêmeas). 
 
Ao longo do ciclo reprodutivo feminino circuitos inibitórios (dopaminérgico, 
GABAérgico, beta-endorfinérgico) e excitatório (noradrenérgico, NPYérgico, 
glutamatérgico, serotoninérgico) modulam a excitabilidade dos neurônios LH-RH 
mediante as oscilações plasmáticas dos esteróides ovarianos, estimulação 
luminosa, feromonial, social, etc. 
 
Ao contrário do que se supunha muito provavelmente o controle mono-
aminérgico e peptidérgico não se realiza diretamente ou unicamente sobre os 
neurônios LH-RH. 
 
Quem então intermediaria esse controle? 
 
 
O que as imagens abaixo podem nos dizer sobre 
o controle da função reprodutiva 
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A nomenclatura original do KiSS-1 gene e seu produto, kisspeptina, pode ter 
sido designado com um pouco de capricho e orgulho, para garantir que todos 
soubessem (ou adivinhassem) onde foi ele descoberto: em Hershey, 
Pensilvânia, a casa do chocolate "Hersheys Kisses ". 
 
O receptor para kisspeptina, GPR54, foi primeiro identificado em 1999 no rato 
(Lee et al. 1999, FEBS Lett 446: 103–7) Em 2001, o ligante natural para GPR54 
foi descoberto e determinado como o produto do gene Kiss1 originalmente 
identificado como um supressor de metastases de melanoma e tumor de mama 
(Kotani et al. 2001, J Biol Chem 276: 34631–6). 
 
Estudos posteriores evidenciaram que mutações genéticas relacionadas com o 
gene KiSS-1 causam distúrbios na instalação da puberdade em seres humanos 
devido a hipogonadismo hipogonadotrófico. Portanto, concluindo-se que a 
cascata de sinalização Kisspeptina-GPR54 e essencial para iniciar a secreção 
de gonadotrofinas na puberdade. 
 
Schematic representation of the hypothetical mechanisms of the regulation of pubertal onset 
and progression by ERα signaling in kisspeptin neurons. 
Mayer C et al. PNAS 2010;107:22693-22698 
©2010 by National Academy of Sciences 
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PARA APRENDER MAIS 
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24 de junho de 2013 44 Programação do Dimorfismo Sexual 
Palácio do Duque de Saxe Primeira Sede da ESAMV-1911 
(aonde funciona hoje o CEFET-UFRJ, Rua General Canabarro, Maracanã) 
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Ruínas abandonadas da Escola formada da fusão ESAMV + Escola Agrícola 
da Bahia + Escola Média Teórico-Prática de Pinheiro (atual Pinheiral)-1916 
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Horto Botânico (Alameda São Boaventura, Niterói)-1918 
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Sede da ENA & ENV (depois Departamento Nacional da Produção Mineral, atual 
Museu de Ciências da Terra) Avenida Pasteur, Praia Vermelha-1927-1948 
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Sede principal da UFRRJ, Seropédica (1948-2010) 
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Noventa e quatro anos da primeira aula de Fisiologia proferida por Miguel Ozório de Almeida 
na Escola Superior de Agricultura e Medicina Veterinária (seu ex-diretor) na Praia Vermelha 
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1910-2011