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1 Thiago M. Zago medUnicamp XLVI Inflamação Aguda A inflamação, uma resposta própria de tecidos vascularizados, é uma reação complexa a vários agentes nocivos, como os microrganismos e células danificadas, geralmente necróticas, que consiste de respostas vasculares, migração e ativação de leucócitos e reações sistêmicas. As reações inflamatórias estão intimamente ligadas ao processo de reparo tecidual. A inflamação é fundamentalmente um mecanismo de defesa, cujo objetivo final é a eliminação da causa da lesão (microrganismo) e das conseqüências da lesão (células necróticas). Sem a inflamação, as infecções se desenvolveriam descontroladamente, as feridas nunca cicatrizariam e o processo destrutivo nos órgãos atacados seria permanente. No entanto, a inflamação e o reparo podem ser prejudiciais em alguns casos. A resposta inflamatória consiste basicamente de dois componentes: 1- Reação vascular; 2- Reação celular. A inflamação termina quando o agente agressor é eliminado e os mediadores secretados são destruídos ou dispersos. Inflamação aguda A inflamação aguda se inicia rapidamente (segundos a minutos) e tem uma duração relativamente curta (horas a dias). Suas principais características são: 1- Edema resultado da exsudação de fluídos e proteínas plasmáticas; 2- Migração de leucócitos principalmente neutrófilos. A inflamação aguda possui três componentes principais: 1- Alterações no calibre vascular ↑ fluxo sanguíneo; 2- Alterações estruturais na microcirculação permitem que proteínas plasmáticas e leucócitos deixem a circulação; 3- Emigração de leucócitos da circulação, seu acúmulo e ativação. As reações inflamatórias agudas podem ser desencadeadas por: - infecções e toxinas microbianas - trauma - agentes físicos e químicos - necrose tecidual 2 Thiago M. Zago medUnicamp XLVI - corpos estranhos - reações imunológicas Alterações vasculares. Na inflamação, os vasos sanguíneos sofrem várias alterações que visam a facilitar o movimento de proteínas plasmáticas e células sanguíneas da circulação para o local da lesão ou infecção. As principais alterações vasculares são: 1- Vasodilatação envolve primeiro as arteríolas e, a seguir, resulta na abertura de novos leitos capilares na região. Isso leva a um aumento no fluxo sanguíneo, o que causa calor e rubor. A vasodilatação é induzida pela ação principalmente de histamina e NO. A vasodilatação é rapidamente seguida de um aumento na permeabilidade da microcirculação. A perda de líquido resulta em uma concentração de hemácias nos vasos de menor calibre e, conseqüente, aumento da viscosidade sanguínea, que se reflete pela presença de pequenos vasos dilatados repletos de hemácias e um fluxo sanguíneo mais lento, quadro conhecido como estase. Com a evolução da estase, leucócitos, especialmente os neutrófilos, acumulam-se ao longo do endotélio vascular. Os leucócitos aderem ao endotélio e a seguir migram através da parede vascular para o interstício; 2- Aumento da permeabilidade vascular a perda de proteína do plasma para o interstício leva à seguinte situação: ↓ [proteínas plasmáticas] ↓ pressão osmótica intravascular ↑ pressão osmótica do fluído intersticial Extravasamento acentuado de fluido Edema O vazamento através do endotélio na inflamação ocorre pelos seguintes mecanismos: a- Formação de fendas no endotélio venular causada principalmente por histamina, bradicinina, leucotrienos e neuropeptídeos. Esse fenômeno ocorre principalmente em vênulas, assim como os processos de adesão e migração. Esse processo é responsável por uma resposta imediata transitória; b- Lesão endotelial direta, resultando em necrose e separação das células endoteliais a lesão é causada principalmente por neutrófilos que aderem ao endotélio. Esse processo é responsável por uma resposta tardia; c- Extravasamento retardado prolongado inicia-se de 2 a 12 horas após a lesão inicial, dura por várias horas ou dias e envolve vênulas e capilares; 3 Thiago M. Zago medUnicamp XLVI d- Extravasamento de vasos sanguíneos recém-criados responsável pelo edema característico das fases iniciais da cicatrização que ocorre após a inflamação. Alterações celulares. Os eventos celulares são basicamente: 1- Extravasamento de leucócitos a sequência de eventos na jornada dos leucócitos do lúmen vascular para o tecido intersticial, chamada de extravasamento, pode ser dividida nas seguintes etapas: a. Marginação acúmulo de leucócitos na periferia do fluxo; b. Rolamento aderência transitória mediada principalmente pelas selectinas; c. Adesão mediada principalmente pelas integrinas; d. Transmigração através do endotélio (diapedese) ocorre predominantemente nas vênulas (exceto nos pulmões). Esse processo é mediado principalmente por PCAM; e. Migração no interstício na direção do estímulo quimiotático várias substâncias podem agir como quimiotáticos. Entre elas estão: produtos bacterianos, C5a, leucotrienos e citocinas. f. Ativação leucocitária as respostas funcionais induzidas na ativação de leucócitos incluem: 1. Produção de metabólitos do ácido aracdônico a partir de fosfolipídios, resultante da ativação da fosfolipase A2; 2. Desgranulação e secreção de enzimas lisossomais e ativação do burst oxidativo; 3. Secreção de citocinas os macrófagos são os principais secretores de citocinas; 4. Modulação das moléculas de adesão leucocitária. 2- Fagocitose. A fagocitose consiste de três etapas: a. Reconhecimento e ligação da partícula a ser ingerida; b. Captura; c. Morte ou degradação. Lesão tecidual Citocinas Abertura de junções Edema/ inchaço ↑ permeabilidade 4 Thiago M. Zago medUnicamp XLVI A eficácia da fagocitose é extremamente aumentada quando o organismo está opsnonizado por proteínas específicas (opsoninas) para as quais as células fagocitárias expressam receptores de alta afinidade. As principais opsoninas são: IgG, C3b e lecitinas plasmáticas. Na maioria dos tipos de inflamação aguda, os neutrófilos predominam no infiltrado inflamatório durante as primeiras 6 a 24 horas, sendo substituídos pelos monócitos depois de 24 a 48 horas. As razões para isso são: - os neutrófilos são mais numerosos no sangue; - respondem mais rapidamente às quimiocinas; - ligam-se mais firmemente às moléculas de adesão; - possuem uma sobrevida curta e sofrem apoptose; No entanto, há algumas exceções a esse padrão de exsudação celular. As reações à infecção a Pseudomonas possuem um quadro de predomínio de neutrófilos por 2 a 4 dias. Já nas infecções viróticas, os linfócitos podem ser as primeiras células a chegar ao local da infecção e em algumas situações de hipersensibilidade, os eosinófilos podem ser as células predominantes. Defeitos na função leucocitária: 1- Defeitos na adesão leucocitária as deficiência genéticas nas moléculas de adesão dos leucócitos (LAD tipo 1 e 2) são caracterizadas por infecções bacterianas recorrentes e deficiência na cicatrização de feridas; 2- Defeitos na função do fagolisossomo a síndrome de Chédik-Higashi caracteriza-se por neutropenia, desgranulação defeituosa e atividade microbicida mais demorada. Os neutrófilos apresentam grânulos gigantes. Nessa síndrome também ocorrem anormalidades nos melanócitos levando ao albinismo. Desordens hemorrágicas também são comuns; 3- Defeitos na atividade microbicida há um grupo de desordens congênitas com deficiências na destruição bacteriana, chamadas de doenças granulomatosas crônicas. A principal manifestação dessas doenças é infecção bacteriana recorrente. 4-Supressão da medula óssea leva a uma redução na produção de leucócitos. Isso ocorre após o tratamento de tumores cancerosos (radio e quimioterapia) e quando o espaço da medula está comprometido por metástases ósseas. Término da resposta inflamatória aguda. A inflamação diminui simplesmente porque os mediadores têm uma meia-vida curta, são degradados após serem liberados e são produzidos em surtos rápidos, somente enquanto o estímulo persistir. Além disso, conforme a inflamação se desenvolve, o processo desencadeia vários sinais que atuam ativamente para terminar a reação. Resultados da inflamação aguda. Geralmente a inflamação aguda tem um destes três resultados finais: 5 Thiago M. Zago medUnicamp XLVI 1- Resolução completa ocorre normalmente quando a lesão é limitada, de curta duração ou quando houve pouca destruição tecidual e as células parenquimatosas danificadas podem ser regeneradas. A resolução envolve a neutralização ou degradação espontânea de mediadores químicos, com o retorno da permeabilidade vascular ao normal, o término da infiltração leucocitária, a morte dos neutrófilos e a remoção de líquido e proteína do edema, de leucócitos, de agentes estranhos e de fragmentos necróticos. Os vasos linfáticos e as células fagocitárias participam desse evento. A membrana basal dos vasos linfáticos possui áreas de descontinuidade unidas por fibras colágenas. Em caso de edema essas fibras são distendidas, o que leva a um aumento do diâmetro dos linfáticos, causando aumento do fluxo linfático até os linfonodos. O aumento do fluxo facilita a detecção do agressor; 2- Cicatrização pela substituição do tecido conjuntivo (fibrose) ocorre após uma destruição tecidual considerável, quando a lesão inflamatória envolve tecidos incapazes de se regenerar, ou quando existe um abundante exsudato de fibrina; 3- Cronificação da inflamação pode se seguir à inflamação aguda ou a resposta pode ser crônica praticamente desde o início. A transição de aguda para crônica ocorre quando não há uma resolução da resposta inflamatória aguda devido à persistência do agente nocivo ou a alguma interferência com o processo normal de cicatrização. Padrões morfológicos da inflamação aguda: 1- Inflamação serosa extravasamento exagerado de um fluido diluído com baixo teor de proteína que é derivado do plasma ou da secreção de células mesoteliais que recobrem as cavidades peritoneal, pleural e pericárdica. Tal exsudato está dentro ou imediatamente sob a epiderme; 2- Inflamação fibrinosa ocorre em situações de grande permeabilidade vascular, como em lesões mais graves. Um exsudato fibrinoso se desenvolve quando o extravasamento vascular é grande o suficiente ou quando existe um estímulo no interstício que inicie a coagulação (células cancerosas). O exsudato fibrinoso é rico em proteínas e é característico na inflamação dos tecidos que recobrem as cavidades corporais, como as meninges e o pericárdio. Microscopicamente a fibrina aparece como uma malha eosinofílica; 3- Inflamação supurativa ou purulenta há produção de grandes quantidades de pus ou exsudato purulento consistindo de neutrófilos, células necróticas e edema. Os abscessos são coleções localizadas de tecido inflamatório purulento causados pela supuração dentro de um tecido, um órgão ou um espaço confinado, sempre com a formação de uma nova cavidade. Os abscessos são produzidos por infecção profunda dos tecidos por bactérias piogênicas; 4- Úlceras defeito local, ou escavação, da superfície de um órgão ou tecido, produzido pela descamação do tecido inflamatório necrótico. A ulceração ocorre somente quando a necrose e o processo inflamatório resultante ocorrem em uma superfície ou próximo a ela;
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