estudos de herança complexa

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HERANÇA COMPLEXA II
● Multifatirial 
● Há contribuição genética e contribuição ambiental 
● Estudos para estimar se há e quanto há de contribuição genética:
● Agregação familiar: se há vários casos na família, mais frequentes do que na população geral, sugere que há fator 
genético 
ESTUDOS CLÁSSICOS 
● Estudo de concordância entre gêmeos: como os gêmeos monozigóticos compartilham 100% de seus alelos, o que 
tiver de discordância entre eles será fator ambiental 
◆ A comparação da concordância entre gêmeos MZ e DZ permite estimar o quanto da variação populacional em 
determinada característica pode ser atribuída à genética…
○ HERDABILIDADE: calculada a partir da diferença de concordância entre gêmeos monozigóticos e dizigóticos
◆ significa que tal porcentagem é a contribuição genética para a variabilidade dessa característica 
◆ Quanto maior a diferença de concordância entre gêmeos MZ e DZ, maior a Herdabilidade
◆ A alta concordância apenas em gêmeos MZ não significa alta herdabilidade
◆ Varia de 0 a 100% - 0 a 1
◆ Uma herdabilidade de 80% significa que 80% da variação encontrada na condição pode ser atribuída a fatores 
genéticos
◆ característica populacional 
◇ Pode variar com:
■ A população estudada 
■ A metodologia utilizada nos estudos (ex.: critério de diagnóstico de transtornos mentais)
■ Interação entre fatores genéticos e ambientais
■ Mudanças na prevalência de fatores ambientais e genéticos na população em diferentes períodos de 
tempo 
◇ pode ser limitado por:
■ Mudanças genéticas (somáticas) e epigenéticas após a clivagem do embrião que gera os gêmeos MZ 
■ Exposições ambientais de MZ e DZ não são totalmente iguais
■ Correlações gene-ambiente
□ Quando uma característica do ambiente está correlacionada com a genética e não é possível 
destrinchar (ex.: traços de personalidade — abuso de drogas)
● ESTUDOS DE ADOÇÃO
○ utilizados menos que o estudo de gêmeos 
○ Entrega uma estimativa mais robusta sobre os efeitos ambientais e genéticos 
○ Procura indivíduos adotados com determinada doença OU Procura pais com determinada doença que possuem 
crianças adotadas
◆ viés: idade da adoção 
ESTUDOS MOLECULARES 
● Quais são essas variantes genéticas e onde estão localizadas no genoma?
● ESTUDO DE LIGAÇÃO: A análise de ligação busca identificar regiões do genoma (marcadores) co-herdadas em 
famílias juntamente com a característica em estudo.
○ Ligação: Tendência de locus específicos serem herdados juntos como uma consequência da proximidade física em 
um único cromossomo
○ busca “marcadores” que não causam a doença, mas estão ligados ao gene da doença 
○ em geral, são marcadores de genes em recepção em tandem 
● ESTUDOS DE ASSOCIAÇÃO 
○ Padrão ouro para tentar identificar quais os genes relacionados a doenças complexas
○ Fazem uma análise populacional de indivíduos não aparentados 
○ Compara as frequências alélicas (genotípicas) entre indivíduos doentes e indivíduos sem a doença (caso controle)
○ o alelo de risco é aquele que tá mais frequente no 
grupo de casos do que no grupo controle 
○ sempre vai ter uma medida de efeito: força da relação entre 
uma exposição e um desfecho (Presença do gene -> doença) em estudos de associação.
● estudo de associação por varredura genômica - GWAS
○ Genotipagem de milhares de SNPs através de 
microarranjos ou chips de DNA.
○ Estudo de associação por varredura genômica 
○ Ao invés de avaliar uma sequência, ele faz uma varredura 
○ Comparar as frequências de todos os SNPs entre os
grupos para identificar associações
○ milhares de polimorfismos, sem hipótese biológica
○ Precisa de um grande tamanho amostral para ter 
poder estatístico 
● Escores poligênicos: combina a informação de vários SNPs que saíram do GWAS, para gerar uma estimativa de risco de 
aplicação individual
○ PGS (poligenic scores) usam a soma dos pesos de variantes conhecidas para calcular o risco individual (escore / 
índice) para manifestar determinado fenótipo
○ Um índice que agrega linearmente os efeitos estimados de SNPs individuais na característica de interesse.
○ Pode ser considerado uma medida da propensão genética de um indivíduo em relação a uma característica.
○ Definido como uma soma ponderada dos genótipos de uma pessoa em 𝑲 loci.
○ Pode ser usado para estimar grupo de risco, personalizar tratamentos…