Artigo_1_The_aetiology_and_molecular

Prévia do material em texto

0123456789();:
Após uma refeição, em resposta a níveis elevados de glicose no 
sangue e níveis de outros metabólitos, as células β pancreáticas 
secretam insulina como um meio de coordenar a glicosehomeostase 
sistêmica. Essa homeostase é impulsionada pela sensibilidade do 
indivíduo tecidual, que geralmente descreve a eficiência de uma 
determinada concentração de insulina para normalizar os níveis de 
glicose no sangue. Este mecanismo homeostático tipicamente bem 
regulado envolve múltiplos processos em vários órgãos (Fig. 1a, b), 
incluindo atenuação da liberação de glicose do fígado (produção 
hepática de glicose), aumento da captação de glicose no músculo e 
gordura (onde é armazenado como glicogênio), supressão da 
liberação de ácidos graxos livres (AGL) dos adipócitos (lipólise) e 
aumento do acúmulo de lipídios no fígado e adipócitos. Esses 
processos metabólicos são regulados por uma complexa cascata de 
transdução de sinal dependente de insulina (BoX 1). Indivíduos com 
diabetes tipo 2 (DM2) e muitas pessoas com obesidade apresentam 
captação de glicose estimulada por insulina prejudicada no músculo 
e nos adipócitos e supressão defeituosa da produção hepática de 
glicose e são referidos como 'resistentes à insulina' (Fig. 1c). O 
termo "resistência à insulina" (RI) foi cunhado originalmente para 
refletir a variabilidade significativa na dose de insulina necessária 
para reduzir os níveis elevados de glicose em indivíduos com DM2 
e, posteriormente,
descrever o grau de alteração do nível de glicose no sangue após 
a administração de uma quantidade definida de insulina e 
glicose2. O detalhe importante aqui é a "quantidade definida de 
insulina", pois indivíduos com resistência à insulina geralmente 
apresentam hiperinsulinemia - uma condição na qual os níveis 
de insulina no sangue são mais altos do que o normal em relação 
à quantidade de glicose em jejum e alimentação - e essa 
hiperinsulinemia compensa a RI nos tecidos periféricos para 
normalizar os níveis de glicose no sangue (Fig. 2). Em humanos 
com resistência à insulina, quando o pâncreas não fornece o 
excesso de insulina, é gerado um defeito importante na 
homeoestase da glicose de corpo inteiro, caracterizado por 
hiperglicemia e intolerância à glicose (abrangendo condições de 
glicemia de jejum alterada e tolerância à glicose diminuída), as 
características definidoras do DM2 (Fig. 2). É digno de nota que 
os indivíduos com DM2, de forma um tanto contraintuitiva, 
ainda mantêm habitualmente uma "hiperinsulinemia relativa" 
até às fases finais da doença. No nível molecular, a RI é 
caracterizada pela capacidade prejudicada da insulina de ativar o 
transporte de glicose para as células musculares e adiposas 
devido a uma falha do sistema de transporte de glicose GLUT4 
nesses tecidos (BoX 1; Fig. 3a). Além disso, uma marca 
registrada da RI é a incapacidade de suprimir a produção 
hepática de glicose, em grande parte devido
A etiologia e o panorama 
molecular da resistência à insulina
David E. James 1,2 ✉ , Jacqueline Stöckli 1 e Morris J. Birnbaum ✉ 3
Abstrato | A resistência à insulina, definida como um defeito no controle mediado pela insulina do 
metabolismo da glicose nos tecidos - proeminentemente no músculo, gordura e fígado - é uma das primeiras 
manifestações de uma constelação de doenças humanas que inclui diabetes tipo 2 e doenças 
cardiovasculares. Estas doenças estão tipicamente associadas a anomalias metabólicas interligadas, 
incluindo obesidade, hiperinsulinemia, hiperglicemia e hiperlipidemia. A resistência à insulina é causada por 
uma combinação de fatores genéticos e ambientais. Estudos genéticos e bioquímicos recentes sugerem um 
papel fundamental para o tecido adiposo no desenvolvimento da resistência à insulina, potencialmente 
liberando lipídios e outros fatores circulantes que promovem a resistência à insulina em outros órgãos. Esses 
fatores extracelulares perturbam a concentração intracelular de uma variedade de intermediários, incluindo 
ceramida e outros lipídios, levando a defeitos na capacidade de resposta das células à insulina. Esses 
intermediários podem causar resistência à insulina inibindo um ou mais dos componentes proximais na 
cascata de sinalização a jusante da insulina (receptor de insulina, proteínas substrato do receptor de insulina 
(IRS) ou AKT). No entanto, agora há evidências para apoiar a visão de que a resistência à insulina é um 
distúrbio heterogêneo que pode surgir de forma variável em uma variedade de tecidos metabólicos e que o 
mecanismo para esse efeito provavelmente envolve uma via unificada de resistência à insulina que afeta uma 
etapa distal na via de ação da insulina que está mais intimamente ligada à resposta biológica terminal. A 
identificação desses alvos é de grande importância, pois revelará novos alvos potenciais para tratamentos de 
doenças associadas à resistência à insulina.
1Charles Perkins Centre, Escola 
de Ciências da Vida e 
Ambientais, Universidade de 
Sydney, Sydney, NSW, 
Austrália.2Escola de Ciências 
Médicas, Universidade de 
Sydney, Sydney, NSW, 
Austrália.3Unidade de Pesquisa 
em Medicina Interna, Pfizer Inc., 
Cambridge, MA, EUA.e-
mail:david.james@sydney.edu.au 
✉; 
Morris.Birnbaum@pfizer.comhtt
ps://doi.org/10.1038/s41580-
021-00390-6
Revista NATure | MoleculAR cell BIoloGy
R e v i e w s
Volume 22 | Novembro 2021 | 751
0123456789();:
a uma elevação sustentada da gliconeogênese (possivelmente 
como consequência indireta da regulação defeituosa do 
metabolismo lipídico nos adipócitos)3. A RI tem sido 
implicada como fator de risco para inúmeras doenças 
metabólicas, incluindo DM2, doenças cardiovasculares e 
hepáticas, como esteato-hepatite não alcoólica, além de outras 
doenças, como algumas formas de câncer, doenças 
neurodegenerativas e fragilidade4. Embora a RI esteja 
invariavelmente associada à hiperinsulinemia, não é a RI em 
si que resulta em DM2, mas sim a incapacidade coincidente 
do pâncreas de compensar o grande aumento nos níveis de 
glicose secretando insulina adequada que seria necessária para 
normalizar os níveis de glicose no sangue em indivíduos com
resistência à insulina (Fig. 2). A RI, embora seja o principal 
fator de risco para DM2, geralmente não é diagnosticada ou 
tratada em humanos. A principal razão para isso é que muitos 
indivíduos com resistência à insulina não apresentam 
anormalidades nos níveis de glicose no sangue e, portanto, o 
diagnóstico atualmente dependeria da determinação dos níveis 
de insulina, que normalmente não são medidos na prática 
clínica. Além disso, apenas uma pequena porcentagem de 
indivíduos com RI desenvolve DM2, o que provavelmente 
requer predisposição adicional para β falência de células5,6. 
Actualmente, não existem métodos para identificar este 
subgrupo predisposto. No entanto, indivíduos com resistência à 
insulina, mesmo sem DM2, estão predispostos a doenças graves 
associadas ao DM2, como retinopatia, neuropatia e doença 
renal. Nesta revisão, discutimos primeiro a inter-relação entre as 
primeiras causas putativas de RI. A maioria dos indivíduos com 
RI tem obesidade, mas ainda não está claro se a 
hiperinsulinemia concomitante contribui para o 
desenvolvimento da obesidade ou é uma consequência da RI 
dependente da obesidade7. Em seguida, examinamos a 
comunicação entre vários tecidos metabólicos, notadamente 
músculo, tecido adiposo e fígado,
um jejum
b 
Alimentado/insulina
c Resistência à insulina
Glicose
Glicerol
Insulina
Sangue
Sangue
Ácido graxo
Ácido graxo
Ácido graxo
Ácido graxo
Lipídio
Lipídio
Lipídio
Aminoácid
os
Lactato
Glicogénio
Glicogénio
Glicogénio
Tecido 
adiposo↑Captação de 
glicose↑Lipogênese 
de novo↓Lipólise
Tecido 
adiposo↑Lipólise
Fígado↑Síntese de 
glicogênio↑Lipogên
ese de novo↓Saída 
de glicose
Fígado↑Saída 
de glicose
Músculo↑Captação 
de glicose↑Síntese 
de glicogênio
Glicose
Tecido 
adiposo↑Lipólise↑Aum
ento da massa gorda 
(obesidade)↓Captação 
de glicose
Fígado↑Saída de 
glicose↑Lipogênes
e de novo↑Síntesehomeostase 
metabólica. A secreção de alguns desses fatores muda sob condições 
de IR e foi demonstrada
ser afetado pela natureza da expansão do tecido adiposo 
(Fig. 4b). Desde a descoberta da leptina como a primeira 
adipocina127, uma lista crescente de fatores secretores de 
tecido adiposo implicados na RI tem sido relatada, com 
papéis que protegem ou promovem a RI15,128.Por 
exemplo, a leptina coordena o metabolismo energético de 
todo o corpo, agindo nos centros de alimentação do cérebro 
para suprimir a alimentação e aumentar o gasto de energia; 
a deficiência de leptina leva à obesidade, níveis excessivos 
de insulina circulante e IR129. Outra adipocina derivada de 
adipócitos proeminente, a adiponectina, tem sido implicada 
na modulação da sensibilidade das células à insulina. Os 
níveis circulantes de adiponectina estão positivamente 
correlacionados com a sensibilidade à insulina de corpo 
inteiro em humanos e são aumentados pelo treinamento 
físico130. Curiosamente, os adipócitos subcutâneos e 
pequenos secretam níveis mais elevados de adiponec-
estanho do que os adipócitos viscerais ou maiores131. A 
adiponectina também possui propriedades antiaterogênicas, 
anti-inflamatórias e pró-sensibilizadoras de insulina132. 
Vale a pena notar, no entanto, que, embora os efeitos 
benéficos da adi-ponectina em roedores sejam 
impressionantes, seu papel em humanos é menos claro, e 
estudos de randomização mendeliana produziram resultados 
conflitantes sobre a associação da adiponectina com 
doenças metabólicas em humanos 133 , 134. Uma nova 
classe de lipídios sintetizados em adipócitos, conhecida 
como ésteres de ácidos graxos ramificados de ácidos graxos 
hidroxigraxos (FAHFAs) (Fig. 4), demonstrou promover a 
sensibilidade à insulina e reduzir a inflamação, e indivíduos 
com resistência à insulina mostram níveis reduzidos de 
FAHFA circulante 135 . Portanto, esta classe de metabólitos 
merece uma investigação mais aprofundada. Muitas células, 
incluindo os adipócitos, secretam pequenas vesículas 
extracelulares encapsuladas em lipídios na circulação. Há 
evidências emergentes, em grande parte de estudos em 
camundongos, de que essas vesículas podem influenciar os 
resultados metabólicos em outros tecidos-alvo, como o 
fígado. Um dos componentes das vesículas extracelulares 
implicados nesse processo são os microRNAs136. Embora 
estes estudos sejam de interesse, existem ainda muitos 
pormenores mecanicistas sobre o seu modo de secreção 
regulada, o seu direcionamento para tecidos específicos e a 
sua entrada nestas células-alvo, bem como a sua relevância 
na fisiopatologia humana, que requerem uma investigação 
mais aprofundada. É importante notar que muitos dos 
fatores circulantes são produzidos não pelas próprias células 
adiposas, mas sim por outras células residentes no tecido 
adiposo, como células imunes ou vasculares (a fração 
estromal do tecido). Algumas dessas adi-pocinas, como 
TNF, resistina ou VEGF, desempenham um papel 
importante na angiogênese e podem ser liberadas como 
resultado da expansão do tecido adiposo durante o 
surgimento da obesidade para regular a homeostase 
tecidual137. No entanto, vários desses fatores também têm 
funções pró-inflamatórias potentes, e as citocinas 
inflamatórias têm sido proeminentemente caracterizadas 
como adipocinas indutoras de IR putativas138–
140.Inflamação e IRIm agora bem estabelecido que na 
maioria dos modelos de obesidade há infiltração no tecido 
adiposo hipertrófico por células de imunidade inata e 
adaptativa, particularmente
Adipócitos begeUm subtipo de 
termogenicasdipócitos que 
surge emtecido adiposo 
branco, mais comumente na 
gordura subcutânea, em 
resposta a vários estímulos, 
como exposição ao frio, 
catecolaminas, exercícios, 
tiazolidinedionas e lesões. 
Eles são capazes de desacoplar 
a respiração mitocondrial por 
meio da atividade de proteínas 
desacopladoras, como UCP1, 
para produzir calor às custas 
do ATP, e seu surgimento tem 
sido associado à melhoria da 
saúde metabólica.
LeptinaA primeira adipocina a 
ser descoberta, por Friedman e 
colegas em 1994. Descobriu-se 
que o gene obeso (ob) há 
muito conhecido por regular o 
apetite em roedores codifica a 
leptina e posteriormente 
demonstrou desempenhar um 
papel fundamental na 
homeostase metabólica e na 
resposta à fome em mamíferos.
Revista NATure | MoleculAR cell BIoloGy
R e v i e w s
Volume 22 | Novembro 2021 | 761
0123456789();:
macrófagos; em depósitos viscerais, isso é ainda 
acompanhado por uma perda de células T reguladoras 
imunossupressoras 141 . A ativação de macrófagos no tecido 
adiposo em resposta à supernutrição leva à sua polarização em 
direção a um fenótipo pró-inflamatório e resulta na liberação 
de citocinas que podem desencadear RI em todos os tecidos 
metabólicos142(Fig. 4). A obesidade induzida por dieta em 
camundongos e humanos está inegavelmente associada ao 
aumento dos níveis de
marcadores inflamatórios, como proteína C reativa (PCR) 
e infiltração aumentada de tecido adiposo e outros órgãos 
com várias células imunes143. Além disso, a infusão de 
fatores inflamatórios, como o TNF, em humanos pode 
causar RI nos tecidos metabólicos144. No entanto, há 
evidências de que a inflamação é a causa direta da RI e, 
no tecido adiposo, ela pode ter outras funções além de 
causar RI. Embora a infiltração de macrófagos
Níveis reduzidos de «boas 
adipocinas»
Possíveis efeitos do G×E em outros tecidos 
metabólicos
Lipotoxicidade: lipídios 
ectópicos em tecidos 
metabólicos
Resistência à insulina
GxE
um
b
Hiperinsulinemia
↑ Citocinas 
inflamatórias
Pâncreas
↓ FAHFA↓ 
Adiponectina
GWAS sugere um defeito na hiperplasia de adipócitos na 
resistência à insulina
A hipertrofia dos adipócitos 
causa infiltração de 
macrófagos e secreção pró-
inflamatória de citocinas
A hipertrofia dos adipócitos 
leva ao transbordamento 
lipídico e inflamação
• Genética• Citocinas• 
Senescência• 
Resistência à insulina
A hiperinsulinemia pode ser 
uma causa ou uma 
consequência da resistência à 
insulina
Tecidualdiafonia
Supernutrição
Tiazolidinedionas
Tecido adiposo
Fígado
Macrófago
Macrófago
?
Hiperplasia Hipertrofia
Lipotoxicidade
+Pré-adipócitos AdipócitosAdipócitos
Adipogênese
↑ Adiponectina↓ 
Ácido graxo
↑ Citocinas↑ 
Ácidos graxos↓ 
Adiponectina
LípidosÁcidos 
graxos
Adipose
tissue
↑ Ácido 
graxo↑ Lipídio
Músculo
Angiogênese Fibrose
Fibrose
Veia
Níveis elevados de 'adipocinas ruins'
?
Gotícula lipídica
Células T reguladorasUma 
subpopulação de células T 
que estão envolvidas na 
função imunológica.
Proteína C reativa (PCR). 
Proteína secretada 
principalmente pelo fígado em 
resposta a citocinas 
inflamatórias. na clínica, os 
níveis circulantes de PCR são 
uma medida de inflamação ou 
infecção.
www.nature.com/nrm
R e v i e w s
762 | Novembro 2021 | Volume 22
0123456789();:
no tecido adiposo hipertrófico está bem estabelecido, o papel 
da inflamação na RI é complicado e controversial; por 
exemplo, não há elevação nos níveis de marcadores 
inflamatórios em parentes de primeiro grau de pessoas com 
DM2145. Além disso, a RI tecidual precede o surgimento de 
um número significativo de células imunes no tecido adiposo 
em camundongos alimentados com dieta ocidental 146, e 
estratégias genéticas ou farmacológicas que eliminam a 
inflamação não impedem o desenvolvimento de RI induzida 
pela dieta ocidental 147 . Estudos de associação genômica 
ampla identificaram loci genéticos associados aos níveis 
circulantes de 49 citocinas. No entanto, a randomização 
mendeliana não conseguiu mostrar que esses loci estão 
causalmente associados ao DM2148. A administração de um 
anticorpo neutralizante à IL-1β, uma citocina pró-inflamatória 
implicada na RI, a ~ 4.000 indivíduos com DM2 e ~ 5.000 
com pré-diabetes produziu uma redução acentuada nos níveis 
de PCR - indicando um efeito anti-inflamatório - com um 
efeito positivo modesto nos resultados cardiovasculares, mas 
sem reduzir a frequência de DM2 de início recente ouaumentar os níveis de glicose em jejum 149 , 150 . 
Coletivamente, isso indica que é altamente improvável que a 
infiltração de macrófagos no tecido adiposo seja a principal 
causa de IR.In além da inflamação sistêmica, a infiltração de 
macrófagos no tecido adiposo em expansão também pode 
afetar sua função, mas o impacto exato dessa infiltração 
permanece obscuro. Por um lado, foi relatado que macrófagos 
pró-inflamatórios bloqueiam a diferenciação das células 
adiposas, possivelmente induzindo senescência em pré-
adipócitos 151 e produzindo citocinas anti-inflamatórias e 
antiadipogênicas 32 , 121 . Por outro lado, tanto os 
macrófagos pró-inflamatórios quanto os anti-inflamatórios 
demonstraram ajudar o tecido adiposo
promovendo a angiogênese e a diferenciação de pré-
adipócitos152,153. É provável que a diversidade de citocinas, 
sua concentração e o momento de sua liberação no tecido 
tenham um impacto significativo na resposta biológica final e 
contribuam para esses achados contraditórios118,146. A 
indução genética de adipócitos IRin pode induzir inflamação do 
tecido adiposo, aumentando a visão emergente de que a 
inflamação pode ser uma consequência e não uma causa de 
IR146. De fato, a hiperinsulinemia demonstrou promover a 
inflamação do tecido adiposo, apoiando seu início tardio23. 
Mediadores intracelulares da RI Quaisquer fatores extrínsecos e 
perturbações genéticas são capazes de antagonizar a ação da 
insulina in vitro e in vivo, e seu estudo deu origem a uma 
infinidade de moléculas como potenciais mediadores 
intracelulares da RI (Fig. 5). Nas seções a seguir, consideramos 
o papel de vários componentes intracelulares que atraíram mais 
atenção como impulsionadores da RI. É importante notar que 
esses mecanismos ainda não estão firmemente estabelecidos e 
mais trabalho será necessário para entender melhor sua 
contribuição para o desenvolvimento de RI. Acúmulo de 
ceramidasHá evidências consideráveis indicando que as 
ceramidas são mediadoras do IR154. Estudos em modelos 
humanos e animais mostraram que as ceramidas se acumulam 
no músculo, fígado e gordura de indivíduos com IR155-157. 
Em particular, os níveis de ceramidas de cadeia de 16 ou 18 
carbonos estão aumentados em tecidos resistentes à insulina, 
enquanto as ceramidas de cadeia alter não foram alteradas de 
forma consistente 158 , 159 . De acordo com isso, o nível da 
isoforma 6 da ceramida sintase (CERS6), que sintetiza a 
ceramida C16, está aumentado no tecido adiposo 
obeso158,160.Surpreendentemente, a presença de uma ligação 
dupla na estrutura da ceramida desempenha um papel 
fundamental na promoção da RI, pois sua remoção por deleção 
da enzima responsável por sua formação (diidroceramida 
dessaturase 1) supera a RI161. Embora não se saiba como 
alguns mediadores extracelulares de RI resultam em níveis 
elevados de ceramida intracelular, é concebível que o excesso 
de FFA forneça um substrato chave para a biossíntese de 
forceramida162. Outra hipótese liga a ceramida intracelular aos 
níveis circulantes de adiponectina (Fig. 5). Os receptores de 
adiponectina exibem atividade de ceramidase163, e níveis mais 
baixos de adiponectina na RI podem resultar em diminuição da 
atividade da ceramidase e, portanto, aumento dos níveis de 
ceramida164. A adiponectina também ativa o principal sensor 
metabólico que regula a biogênese e o metabolismo 
mitocondrial, AMPK165, potencialmente regulando a ceramida 
por meio da oxidação lipídica mitocondrial aprimorada. 
Estratégias que neutralizam o acúmulo de ceramida nos tecidos 
metabólicos, incluindo o uso de inibidores de pequenas 
moléculas ou deleção genética de enzimas de biossíntese de 
ceramidas, revertem ou previnem a RI induzida pela dieta 
ocidental110. Como é o caso de todos os potenciais mediadores 
intracelulares da RI, a ligação entre a ceramida e a redução da 
ação da insulina não é clara. A ceramida inibe sua atividade 
AKT 166 , 167 , mas, conforme descrito anteriormente, é 
improvável que o defeito na AKT - como um braço proximal da 
sinalização da insulina - seja a causa da RI. Em vez disso, a 
ceramida pode atuar como um componente de uma via de 
estresse maior associada à IR, convergindo para a disfunção 
mitocondrial e levando
Estudos de associação 
genômicaUm método 
estatístico que identifica 
variantes genéticas associadas 
a uma característica, doença ou 
fenótipo específico.
Pré-diabetesO termo clínico 
para descrever indivíduos 
que apresentam 'tolerância à 
glicose diminuída', mas não 
preenchem os requisitos 
para a classificação do 
diabetes tipo 2.
CeramidasUma classe de lipídios 
composta por esfingosina e um 
ácido graxo. Espécies distintas de 
ceramidas contêm diferentes 
ácidos graxos com vários 
comprimentos de cadeia de 
carbono, e as ceramidas são 
distinguidas e nomeadas de 
acordo com o comprimento do 
carbono do ácido graxo.
AMPKAdenosina 5'-
monofosfato (AMP) quinase 
ativada. A AMPK é ativada na 
maioria das células em 
resposta ao estresse celular e / 
ou metabólico para amortecer 
a carga de energia celular.
◀
Revista NATure | MoleculAR cell BIoloGy
R e v i e w s
Volume 22 | Novembro 2021 | 763
Fig. 4 | Fatores putativos que contribuem para a resistência à insulina. uma | Fatores 
extracelularesque contribuem para a resistência à insulina (RI). A RI é desencadeada por uma 
combinação de fatores genéticos e ambientais (G×E). Evidências recentes implicam um papel 
importante para os genes envolvidos na função das células adiposas na RI, embora não possamos 
excluir um papel para os genes envolvidos nas funções específicas do músculo e / ou do fígado. 
Esses genes expressos em células de gordura, em combinação com um ambiente obesogênico 
(dieta ocidental e falta de exercício), expõem a incapacidade das células de gordura de armazenar 
adequadamente os lipídios. Isso culmina em uma panóplia de mudanças, incluindo infiltração de 
tecido adiposo com macrófagos, que está associada ao aumento da inflamação, aumento da 
liberação de citocinas e lipídios e possivelmente outras adipocinas "ruins" e redução da liberação 
de adipocinas "boas", como adiponectina e subclasses lipídicas específicas, como ésteres de 
ácidos graxos de hidroxiácidos graxos (FAHFAs). O transbordamento de lipídios de adipócitos cuja 
capacidade de armazenamento foi sobrecarregada pode resultar na deposição inadequada de 
lipídios em uma variedade de tecidos, incluindo músculo, fígado e pâncreas, um fenômeno 
conhecido como 'lipotoxicidade'. Coletivamente, isso resulta no desenvolvimento de RI muscular e 
hepática, bem como RI de adipócitos. Isso resulta em mais hiperinsulinemia, o que pode exacerbar 
ainda mais o desenvolvimento de RI. Os pontos de interrogação indicam potenciais efeitos G×E 
que ainda não foram delineados. b | Papel da expansão do adiposetissue na RI. Os adipócitos 
podem se expandir em resposta à supernutrição por hipertrofia (aumento do tamanho das células, 
à direita) ou hiperplasia (aumento do número de células, à esquerda). Acredita-se que a 
incapacidade de expandir o tecido por hiperplasia devido a fatores genéticos, inflamação ou 
senescência celular desempenhe um papel importante no aparecimento de doenças metabólicas, 
pois reduz a capacidade do tecido de armazenar lipídios na dieta, causando aumento dos níveis de 
ácidos graxos livres circulantes que eventualmente levam à lipotoxicidade. Acredita-se também 
que a hipertrofia dos adipócitos cause inflamação ao recrutar macrófagos pró-inflamatórios para o 
tecido, resultando em fibrose tecidual, redução da capacidade de armazenamento de lipídios e 
alterações desadaptativas na secreção de fatores que contribuem para a RI no músculo e no 
fígado. A formação defeituosa de novos vasos sanguíneos no tecido adiposo também foi sugerida 
como um contribuinte para a RI sistêmica, uma vez que a adipogênese, que está implicada na RI, 
está intrinsecamente ligada à angiogênese. As tiazolidinedionas (uma classe de medicamentos 
utilizados para o tratamento da diabetes tipo 2) aumentam a adipogénesepara aumentar a 
0123456789();:
à produção de espécies reativas de oxigênio (ROS) 
(veja mais adiante). A ceramida também tem sido 
associada à secreção de citocinas pró-inflamatórias 168 
, que, como discutido acima, foram implicadas na RI. 
Acúmulo de DAGoutra hipótese proeminente para o 
mecanismo que contribui para a RI propõe o acúmulo 
de diacilgliceróis (DAGs) no músculo, adipócitos e 
fígado, secundário ao aumento dos níveis séricos de 
FFA169,170. Os DAGs recrutam PKCε ou PKCδ para 
a membrana plasmática, que então fosforila e inibe a 
atividade do receptor de insulina quinase.
Embora seja altamente provável que os níveis de DAGs sejam 
ativados nos tecidos de RI, há uma série de preocupações com um 
modelo no qual a fosforilação dependente de DAG do receptor de 
insulina é a principal causa de RI. Como discutido anteriormente, 
a "escassez" no receptor de insulina e nos intermediários de 
sinalização proximal torna improvável que os defeitos que surgem 
nesses componentes sejam a única causa da RI, pelo menos no 
músculo. A estequiometria da fosforilação do receptor de insulina 
no local implicado na RI mediada por DAG também é baixa e não 
detectável pela análise de fosfopeptídeos de rotina 70 , 95 , 171 , 
em contraste com outras proteínas responsivas à insulina, que são 
prontamente observadas
GLUT4
Insulina
Receptor de insulina
GLUT4translocação
IRS
PKCDIA
Ceramida
AMPK
JNKS6
K
PI3K
AGIR
TBC1D4?
??
? ?
HiperinsulinemiaCitocinasLípidosÁcidos 
graxos
Adiponectina
Adiponectina
receptor
É improvável que um defeito 
na via de sinalização proximal 
da insulina conduza a RI
Defeitos na via de sinalização 
distal da insulina são prováveis 
impulsionadores de RI• Defeitos OXPHOS• Sobrecarga 
lipídica• Níveis reduzidos de CoQ
A translocação da vesícula de 
armazenamento de GLUT4 para a 
membrana plasmática é o principal 
defeito na RI
Estresse intracelular 
convergindo para as 
mitocôndrias
Estresse oxidativo
Oxidação de ácidos graxos
Ceramida LOUVAR
ADPATP
Galo
OXPHOS
Acilcarnitina
O2•– H2O2
mPT
P
Fissão e mitofagia
Mitocôndria
Membrana plasmática
Sinais derivados de 
mitocôndrias
ContraçãoHip
óxia
Fig. 5 | Putativos condutores intracelulares da resistência à insulina. Vários 
mecanismos intracelulares têm sido propostos para causar resistência à insulina 
(RI) tecidual. Fatores extracelulares, como ácidos graxos livres (AGL), citocinas e 
hiperinsulinemia, podem induzir várias vias na célula, o que pode promover a RI. O 
aumento dos ácidos graxos intracelulares dá origem ao aumento dos níveis de 
outros lipídios, incluindo ceramida e diacilglicerol (DAG). Os níveis de ceramidas 
também são controlados pela atividade da ceramidase do receptor adiponectina. A 
adiponectina também pode regular a sensibilidade à insulina pela ativação da 
AMPK, que estimula a translocação do GLUT4 independentemente da insulina 
muscular. Assim, a desregulação da secreção de adiponectina associada à 
disfunção do tecido adiposo (ver Fig. 4) pode promover a RI pela perda de efeitos 
benéficos dessa adipocina. Outros estímulos, como contração muscular e hipóxia, 
estimulam a translocação de GLUT4 por meio da ativação da AMPK, e isso pode 
neutralizar a RI. A ceramida pode causar RI inibindo diretamente os componentes 
de sinalização da insulina, como AKT (embora devido à reserva de sinalização 
discutida no texto principal, esse mecanismo provavelmente não contribua para o 
surgimento da RI) ou acumulando inmitocôndrias e provocando espécies reativas 
de oxigênio mitocondriais (ROS), que incluem superóxido (O2∙−) e peróxido de 
hidrogênio (H2O2). Níveis aumentados de ROS mitocondriais também podem ser 
devidos ao aumento de nutrientes
oxidação via fosforilação oxidativa (OXPHOS) ou diminuição dos níveis de coenzima 
Q (CoQ), um intermediário chave na cadeia de transporte de elétrons. Acredita-se que 
defeitos no OXPHOS, bem como o excesso de oferta de lipídios, também contribuam 
para a oxidação incompleta de ácidos graxos, levando ao acúmulo de acilcarnitinas 
deletérias. Alternativamente, a RI tem sido associada ao aumento da fragmentação 
mitocondrial (também supostamente induzida pela ceramida) devido a alterações na 
fissão-fusão e ao aumento da mitofagia, desencadeando assim a disfunção 
mitocondrial. Essas alterações intramitocondriais levam à abertura do poro de 
transição de permeabilidade mitocondrial (mPTP), o que pode permitir o vazamento de 
componentes intramitocondriais que podem inibir a ação da insulina no citosol 
(embora detalhes mecanicistas não estejam disponíveis no momento). Embora muitos 
insultos intracelulares aumentem a atividade de uma variedade de quinases Ser / Thr 
citosólicas, como PKC, JNK e S6K, que podem fosforilar componentes da sinalização 
de insulina superior ou proximal, é improvável que elas desempenhem um papel 
importante na RI. Em vez disso, um defeito mais adiante na via provavelmente 
desencadeia a RI inibindo a translocação de GLUT4 e possivelmente outras ações da 
insulina (detalhes atualmente desconhecidos; pontos de interrogação). Setas 
tracejadas marcam causas improváveis de RI; os pontos de interrogação indicam 
outros componentes de sinalização distal da insulina ainda desconhecidos que podem 
conduzir a RI.
Diacilgliceróis (DAgs). Duas 
porções de ácidos graxos ligadas 
ao glicerol. Os DAgs foram 
identificados pela primeira vez 
através de seu papel na ligação e 
ativação de vários membros da 
família da proteinquinase C 
(PKC).
www.nature.com/nrm
R e v i e w s
764 | Novembro 2021 | Volume 22
0123456789();:
com essa técnica95. Além disso, a deleção de PKCε no fígado 
não teve impacto na sensibilidade à insulina de corpo inteiro 
em camundongos, argumentando contra as PKCs serem um 
dos principais alvos da IR induzida por DAG nesse tecido 70 , 
95 , embora isso tenha sido recentemente contestado por 
estudos em ratos onde a derrubada aguda de PKCε no fígado 
protegeu camundongos contra IR 169 . No entanto, isso 
envolveu a entrega sistêmica de oligonucleotídeos antisense, 
que podem ter como alvo a expressão de PKCε em outros 
tecidos. Embora as diferenças técnicas entre esses estudos e os 
de outros tenham sido sugeridas como a causa dos resultados 
conflitantes169, parece haver controvérsia suficiente sobre o 
papel da via receptora de insulina DAG-PKC-insulina na RI 
para justificar uma investigação mais completa e, 
particularmente, a validação por vários laboratórios 
independentes169,172.A disfunção mitocondrial e o declínio 
da função mitocondrial do ROSA têm sido associados à 
RI173, 174. O termo «disfunção mitocondrial» é um pouco 
mal definido, uma vez que tem sido utilizado para se referir a 
numerosos fenótipos mitocondriais, incluindo diminuição da 
capacidade respiratória e da produção de ATP, redução do 
número mitocondrial, danos mitocondriais acumulados devido 
a defeitos na mitofagia e morfologia alterada resultante de 
alterações na dinâmica de fissão-fusão mitocondrial. Muitas 
dessas mudanças também estão associadas ao aumento da 
produção de ROS mitocondrial, que há muito estão implicadas 
no IR175 (Fig. 5). Não é surpreendente que a RI esteja 
associada ao aumento dos níveis de ROS. Isso ocorre porque o 
IR geralmente está associado a um balanço energético 
positivo, que por si só cria um excesso de oferta de 
equivalentes redutores (NADH e FADH2). Isso coloca uma 
carga de estresse redutor na maquinaria de transporte de 
elétrons da cadeia respiratória mitocondrial, o que 
invariavelmente leva à geração de elétrons livres e, em 
conseqüência, ao aumento da produção de vários tipos de 
ROS176. Além disso, o aumento da geração de ROS é 
comumente observado em resposta a vários estresses 
extracelulares que têm sido implicados na RI, incluindo 
inflamação177. Essas várias ROS, incluindo superóxido, 
H2O2, nitrogênio reativo ou lipídios oxidados, acumulam-se 
em células ou tecidos IR 177-180, e uma pequena molécula 
específica direcionada às mitocôndrias induziu ROS 
mitocondriais no músculoe adi-pócitos e causou IR 181 . 
Assim, estratégias para reduzir os níveis de ROS 
demonstraram reverter ou prevenir a RI em camundongos 177 
, 178 , 180 . CoQ é um componente importante da cadeia de 
transporte de elétrons nas mitocôndrias e transfere elétrons do 
complexo Ior complexo II para o complexo III (ReF.176). 
Além disso, a CoQ aceita diretamente elétrons da 
flavoproteína do anel de transferência de elétrons e, ao 
contrário do complexo I, isso não está ligado ao bombeamento 
de prótons ou ao potencial de membrana mitocondrial e 
depende exclusivamente da disponibilidade de CoQ oxidada. 
O consequente acúmulo de CoQ reduzido leva a estresse 
redutivo no complexo I, complexo II e outras desidrogenases 
que alimentam elétrons no pool de CoQ, resultando em 
produção elevada de ROS 176 . Assim, uma redução do CoQ 
total
pool36 provavelmente reduzirá o limite para a produção de ROS 
em uma determinada relação demanda-oferta de energia. Também 
é interessante notar que a oxidação FFA é muito mais provável de 
gerar ROS do que a oxidação de carboidratos 182 . Isso ocorre 
porque a oxidação do FFA alimenta uma proporção maior de 
equivalentes redutores diretamente no pool de CoQ por meio da 
flavoproteína de transferência de elétrons. Assim, quando o 
metabolismo dos lipídios é aumentado, a oferta de equivalentes 
redutores excede a demanda, diminuindo a proporção de CoQ 
oxidado para CoQ reduzido. Isso provavelmente é exacerbado 
quando o nível de CoQ total é diminuído, conforme observado no 
IR36, causando estresse redutivo e aumento da geração de ROS. 
O mecanismo pelo qual os níveis de CoQ são modulados na RI 
não é conhecido. Curiosamente, as estatinas, medicamentos 
comuns para baixar o colesterol, estão associadas à RI em 
humanos183, e foi sugerido que isso pode ser devido à redução da 
biossíntese de CoQ36 induzida por estatinas36. Infelizmente, 
tendo em vista a baixa biodisponibilidade da CoQ, os 
suplementos orais, que são frequentemente defendidos como uma 
estratégia antioxidante, são provavelmente ineficazes na 
regeneração da coca mitocondrial da CoQ na RI ou mesmo em 
pessoas que tomam estatinas. Além das ROS, defeitos da 
respiração mitocondrial podem levar à geração de outros 
intermediários tóxicos. Um exemplo aqui são as acilcarnitinas, 
que são lipídios incompletamente oxidados gerados pela 
sobrecarga lipídica 184 . Foi demonstrado que as acilcarnitinas se 
acumulam na RI - refletindo um defeito ou sobrecarga da 
capacidade oxidativa mitocondrial - e foram propostas para 
mediar a RI por meio do estresse mitocondrial induzido por 
lipídios 184 (embora os mecanismos exatos permaneçam 
indefinidos). Estão surgindo evidências que sugerem que muitas 
das vias, como as que envolvem ceramidas, DAGs ou ROS, que 
foram implicadas como causadoras de RI, podem estar conectadas 
como parte do que propomos ser uma "via de estresse 
intracelular" (Fig. 5). Por exemplo, a ceramida promove a fissão 
mitocondrial e a produção de ROS 185 , 186 . O nível de 
ceramida mitocondrial é elevado no músculo de humanos com IR 
172, e enzimas de biossíntese de ceramida foram detectadas nas 
mitocôndrias 187 . A ceramida desempenha um papel na apoptose 
induzida mitocondrialmente em certas células188, incluindo 
células-β pancreáticas produtoras de insulina189 (no entanto, isso 
não ocorre em outros tecidos metabólicos190). A ceramida 
também contribui para o estresse do retículo endoplasmático 191 , 
192 , que muitas vezes co-emerge com o estresse mitocondrial 
193 , e ela própria tem sido sugerida como uma causa de RI - em 
que o estresse do retículo endoplasmático resulta na ativação de 
JNK, que, como descrito anteriormente, afeta a via de sinalização 
da insulina por meio da fosforilação inibitória IRS1 Ser / Thr 193 
. A ceramida também estimula a translocação de PKCδ, quinase 
regulada por aDAG, para as mitocôndrias, desencadeando sua 
ativação e levando à disfunção mitocondrial por meio de um 
mecanismo desconhecido 194 . Os DAGs e as ceramidas também 
estão bioquimicamente ligados; por exemplo, a 
esfingomielinsintase converte ceramida em DAG. Finalmente, a 
redução dos níveis de ROS mitocondriais via catalase direcionada 
às mitocôndrias em camundongos aumentou a sensibilidade à 
insulina e reduziu os níveis de DAG muscular 195 . 
Coletivamente, a ligação potencial de muitos desses supostos 
fatores causadores de IR
Fosforilação oxidativa 
(oXPHoS). A função mais 
notória das mitocôndrias, que é 
oxidar vários nutrientes, como 
gordura e carboidratos, por 
meio de uma série de reações 
químicas complexas para criar a 
unidade básica de energia ATP.
MitofagiaO engolfamento das 
mitocôndrias por um 
autofagossomo, passando por 
autofagia. As mitocôndrias 
disfuncionais são direcionadas 
para mitofagia para remoção e 
degradação. A fissão 
mitocondrial é necessária para 
a mitofagia.
Fissão mitocondrialUm 
processo de fragmentação 
mitocondrial catalisado por 
maquinário de fissão regulado. 
A fissão mitocondrial 
desempenha um papel essencial 
na remoção de mitocôndrias 
danificadas das células, mas 
também tem sido associada à 
redução da bioenergética.
Coenzima Q(CoQ). Também 
conhecida como ubiquinona, esta 
coenzima desempenha um papel 
essencial no transporte de 
electrões entre vários 
componentes da cadeia de 
transporte de electrões e, por isso, 
é essencial para a produção de 
energia mitocondrial. CoQ 
também serve como antioxidante.
AcilcarnitinasUma forma 
de ácido graxo quesão 
conjugados à carnitinapara 
ser transportado para 
elesitochondria para o 
metabolismo oxidativo.
Estresse do retículo 
endoplasmáticoO estresse do 
retículo endoplasmático (eR) é 
uma forma de estresse na qual a 
capacidade das proteínas de 
dobra eR é excedida, levando ao 
início da resposta ao estresse eR, 
uma antiga via de transdução de 
sinal que inicia uma série de 
eventos para ajudar a limpar o 
eR de proteínas mal dobradas.
Revista NATure | MoleculAR cell BIoloGy
R e v i e w s
Volume 22 | Novembro 2021 | 765
0123456789();:
em uma rede dinâmica pode resolver algumas das 
controvérsias que existem hoje. Sinais emergentes das 
mitocôndriasApesar do interesse na disfunção mitocondrial na 
RI (Fig. 5), ainda não está claro como um sinal 
intramitocondrial, como ceramida ou ROS, poderia gerar 
mudanças na ação da insulina, como a redução da 
translocação de GLUT4, que ocorre em grande parte no 
citosol. O poro de transição de permeabilidade mitocondrial 
(mPTP), um complexo multiproteico que reside na membrana 
mitocondrial interna, é um candidato atraente para a 
sinalização mitocondrial 'de dentro para fora', pois é aberto 
sob condições de estresse mitocondrial, envolvendo 
proeminentemente ROS mitocondrial, para permitir o 
transporte de moléculas das mitocôndrias para o citoplasma 
196 . A inibição do mPTP preveniu o IR induzido por 
ceramida ou induzido por palmitato em miotubos L6, e 
camundongos com abertura defeituosa do mPTP são 
protegidos do IR induzido por dieta no músculo esquelético 
197 . A deleção de mPTP no fígado também defende os 
camundongos contra esteatose hepática e RI, embora pelo 
menos parte do efeito seja devido ao seu efeito anti-
obesogênico198. Elucidando a natureza dos fatores 
desconhecidos liberados
das mitocôndrias que impulsionam a IR e seus alvos 
moleculares é um dos principais desafios para o campo. 
Conclusões e perspectivaO aumento da prevalência da RI 
e seu papel crítico em várias doenças criou uma 
necessidade urgente de entender melhor os mecanismos 
subjacentes à patogênese da RI e como eles interagem 
com a genética e diferentes ambientes, particularmente 
dietéticos. Nesta revisão, nos esforçamos para apresentar 
uma visão geral dos vários mecanismos que se acredita 
contribuírem para a RI, destacando, sempre que possível, 
evidências de apoio e não confirmatórias. Em nossa 
opinião, é altamente provável que muitas das moléculas e 
vias estudadas como causais na RI atuem em série como 
uma via conectada ou um loop, em vez de agir de formaautônoma. Tem havido uma tendência recente infeliz de 
definir RI como um defeito na sinalização da insulina, 
independentemente de a avaliação concomitante da ação 
da insulina no metabolismo da glicose ter revelado um 
comprometimento no último processo. Acreditamos que 
essa prática tem causado grandes problemas para o 
campo e esperamos transmitir uma mensagem de que é 
altamente improvável que defeitos simples e unitários em
Transportador de sódio-
glucoseco 2Também conhecido 
como SgLT2 ou SLC5A2, uma 
proteína transportadora de 
glicose transmembranaque é 
predominantemente 
responsável pela reabsorção de 
glicose no rim.
Peptídeo 1 semelhante ao 
glucagon (gLP1). Um pequeno 
hormônio peptídico derivado da 
proteína proglucagon que é 
secretado pelas células 
enteroendócrinas no intestino. 
Entre suas funções está uma 
incretina, que promove a 
secreção de insulina do pâncreas.
Permeabilidade 
mitocondrialporo de transição 
(mPTP). Complexo proteico 
multissubunidade que forma um 
canal não específico na 
membrana mitocondrial interna. 
ElesPTP abre em resposta 
aestresse de cálcio e/ou 
oxidativoe permite o trânsito de 
moléculas de até 1.500Da de 
dentro das mitocôndrias para o 
citosol. PalmitatoO ácido graxo 
saturado mais prevalente 
encontrado em animais. É obtido 
a partir de fontes dietéticas ou 
por biossíntese de novo 
lipogenesis.it contém uma cauda 
alifática com um comprimento 
de cadeia de 16 carbonos.
Caixa 3 | Intervenções para prevenir ou tratar a resistência à insulinaA pedra angular do tratamento do 
diabetes tipo 2 (DM2) e outros distúrbios da resistência à insulina (RI), como não alcoólicosteato-
hepatite ou síndrome do ovário policístico, é a perda de peso por aconselhamento nutricional e 
exercícios241–243. Estas intervenções revertem provavelmente a RI, reduzindo o impacto da 
lipotoxicidade devido à redução da ingestão de energia ou ao aumento do consumo de energia.
Os avanços na entrega de terapias específicas para tecidos podem abrir caminho para uma abordagem direcionada para 
antagonizar o Ir em tecidos selecionados. aumentar a captação de glicose especificamente no músculo continua sendo uma 
estratégia terapêutica atraente, pois reduziria os níveis de glicose e insulina, o que provavelmente reduziria não apenas o Ir, mas 
também o risco cardiovascular. Um medicamento que aumenta seletivamente a captação de glicose nos adipócitos ou suprime a 
lipólise das células adiposas pode muito bem servir para reduzir o Ir no fígado e no músculo, mas provavelmente também 
aumentaria a massa de tecido adiposo, o que, mesmo que não associado a efeitos metabólicos adversos, seria indesejável 
(obesidade metabolicamente saudável). Avanços recentes na compreensão da termogênese e energética no tecido adiposo de 
roedores podem levar a estratégias para promover a oxidação autônoma celular de lipídios em adipócitos bege termogênicos 
como forma de reduzir os níveis de ácidos graxos circulantes - combustível primário para a gordura bege - sem expandir a 
massa de células adiposas.
www.nature.com/nrm
R e v i e w s
Quando essas medidas não conseguem controlar a glicemia, a abordagem é reduzir farmacologicamente os níveis de glicose 
circulante. O primeiro medicamento de escolha para essa abordagem é a metformina, que atua predominantemente no fígado, 
uma vez que sua captação nas células depende da presença de um transportador de cátions orgânicos nos hepatócitos. Sua 
principal ação é suprimir a gliconeogênese e a produção hepática de glicose244. Se a metformina não puder ser tolerada ou não 
for mais eficaz, as duas alternativas mais eficazes e seguras são os inibidores do cotransportador de sódio-glicose 2 (SGlT2) e 
os agonistas do receptor do peptídeo semelhante ao glucagon 1 (GlP1), que reduzem o risco de doença cardiovascular245. 
Como alternativa aos peptídeos semelhantes ao GlP1, que são administrados por injeção, os inibidores da DPP4, a protease que 
degrada o GlP1 endógeno, são medicamentos orais, mas têm menor eficácia na redução da glicose do que os peptídeos 
Nos últimos anos, cada vez mais um objetivo da terapia do DM2 tem sido reduzir a gravidade da hiperinsulinemia, pois isso 
contribui para as complicações do DM2, como doença cardiovascular, ganho de peso e Ir246. O que está visivelmente ausente 
do atual arsenal de drogas freqüentemente usadas é um verdadeiro sensibilizador das ações periféricas da insulina, 
particularmente no músculo. As tiazolidinedionas, que se ligam ao receptor nuclear de adipócitos PPArγ, são verdadeiros 
sensibilizadores de insulina que são eficazes na redução crônica dos níveis de glicose, mas caíram em desuso devido à sua 
tendência a promover ganho de peso, edema, insuficiência cardíaca e fraturas ósseas247. Assim, tem havido um interesse 
considerável da indústria farmacêutica na identificação de novos alvos cujo envolvimento estimularia a captação de glicose no 
músculo de indivíduos com Ir, seja sensibilizando-os à insulina ou imitando sua ação. Os sensibilizadores globais de insulina têm 
sido evitados devido a preocupações de que o aumento da ação da insulina no fígado possa promover a lipogênese de novo, 
levando à esteatose hepática e ao aumento dos níveis de lipídios aterogênicos circulantes. um alvo atraente tem sido a AmPK, 
cuja ativação estimula a captação de glicose e a oxidação de ácidos graxos no músculo, mesmo sob condições de Ir248. A 
ativação da AmPK também é prevista para reduzir a esteatose, suprimir a gliconeogênese hepática e induzir a expansão 
mitocondrial no músculo, todos altamente benéficos para neutralizar a patologia do DM2. Apesar dos desafios técnicos, os 
medicamentos ativadores da AmPK já foram desenvolvidos. um desses medicamentos mostrou-se eficaz no tratamento de 
camundongos e macacos diabéticos, reduzindo os níveis de glicose no sangue249. O outro reduziu os níveis de lipídios 
hepáticos e circulantes em roedores e macacos cinomolgos250,251. Infelizmente, esses medicamentos mostraram efeitos 
cardiovasculares adversos em modelos de camundongos (aumento do coração e piora da função cardíaca em um modelo de 
insuficiência cardíaca), impedindo seu desenvolvimento em humanos. No entanto, os ativadores de AmPK, bem como outros 
Artigos 766 | Novembro 2021 | Volume 
0123456789();:
A sinalização da insulina é uma das principais causas de RI. 
Em vez disso, a RI surge como resultado de vários desafios 
que comprometem a homeostase celular, levando ao estresse 
celular que pode ter efeitos multifacetados na detecção e 
transmissão do sinal de insulina. Um grande obstáculo no 
estudo dos fundamentos da RI é a dificuldade em traduzir os 
achados de organismos modelo para humanos, 
particularmente no que diz respeito a distinguir a causalidade 
da RI da miríade de consequências. A genética humana é uma 
promessa considerável para resolver esse problema, revelando 
variáveis genéticas causais. No entanto, apenas parte da 
patologia da RI pode ser ligada à genética, com fatores 
ambientais tendo um papel adicional e importante e 
interagindo com a genetologia na definição da suscetibilidade 
ao desenvolvimento da RI. Além disso, a heterogeneidade das 
doenças metabólicas, como o DM2, requer uma fenotipagem 
detalhada, centrada em fenótipos que se adaptam melhor à RI 
per se, o que até agora se revelou impossível de alcançar nas 
grandes coortes necessárias para identificar polimorfismos 
genéticos que explicam apenas uma pequena proporção da 
doença na população humana. Apesar dessas limitações, 
vários loci associados à RI humana foram identificados, e isso 
levou a um foco principal na expansão do tecido adiposo 
como uma característica fundamental da RI. No entanto, isso é 
apenas o começo, e prevemos que estudos futuros revelarão 
variantes nos genes que regulam muitos processos celulares, 
nos diferentes órgãos, conforme implicado na patologia da RI, 
refletindo a RI como uma condição sistêmica. Uma 
compreensão mais profunda da RI também exigirá uma 
abordagem mais sistemática envolvendo ômicaem larga 
escala para estudar a paisagem molecular, em vez de focar em 
componentes individuais como causais. Além disso, a 
utilização de ratinhos knockout, embora tenha desempenhado 
um papel essencial na definição da bioquímica da acção da 
insulina, também deu origem a muitas controvérsias. Uma 
razão para isso é
ilustrado na recente análise de camundongos knockout para 
Aktgene específicos do músculo 58 , que demonstrou que as 
deleções de genes geralmente levam a mecanismos adaptativos 
que podem ser difíceis de identificar e que podem ter relevância 
físico-lógica limitada. Mecanismos adaptativos semelhantes 
foram relatados em camundongos nos quais os receptores para 
insulina e fator de crescimento semelhante à insulina 1 foram 
deletados no músculo199. O objetivo final de estudar os 
mecanismos de RI é identificar estratégias terapêuticas novas e 
eficazes contra a RI (ver BoX 3). Uma questão importante a ser 
abordada nessa busca é qual benefício essa terapêutica traria se o 
insulto inicial - sobrecarga de nutrientes - persistisse. Ao 
responder a isso, é importante ressaltar que, embora a RI seja 
frequentemente considerada patológica, estando associada a 
muitos resultados de doenças, também é uma característica 
comum de muitos estados fisiológicos normais, incluindo fome, 
gravidez e hibernação. Nessas últimas condições, provavelmente 
tem um papel protetor ou adaptativo, facilitando a sobrevivência 
ao conservar a glicose para o cérebro e outros tecidos-chave. Pode 
ser que a RI desempenhe um papel semelhante no contexto da 
doença metabólica. Aqui, os principais problemas metabólicos 
são frequentemente expostos a níveis potencialmente prejudiciais 
de nutrientes e, portanto, a RI pode ser um mecanismo de 
proteção para reprimir a sobrecarga de nutrientes dos tecidos 177 
. No entanto, isso tem um custo - hiperinsulinemia concomitante - 
que foi proposto como a consequência fisiopatológica mais grave 
da RI. Assim, os agentes sensibilizadores de insulina podem 
representar um "disjuntor" ao reprimir a hiperinsulinemia, o que 
pode diminuir o apetite e a inflamação e diminuir ainda mais a RI. 
Portanto, sentimos que ainda há um grande ímpeto para definir as 
características moleculares que impulsionam a RI com o objetivo 
de encontrar alvos ideais que possam quebrar esse ciclo vicioso 
da doença. Publicado online em 20 de julho de 2021
Fator de crescimento semelhante à 
insulina 1Um hormônio que é 
muito semelhante à insulina que 
desempenha um papel central no 
desenvolvimento inicial de 
mamíferos e provavelmente de 
outros animais. É produzido e 
secretado pelo fígado em resposta 
ao hormônio do crescimento.
1. Root, H. F. Resistência à insulina e diabetes bronze.N. 
Engl. J. Med. 201, 201–206 (1929).
2. Himsworth, H. P. Diabetes mellitus: sua diferenciação em 
tipos sensíveis à insulina e insensíveis à insulina.1936. Int. 
J. Epidemiol. 42, 1594–1598 (2013).
3. Petersen, MC & Shulman, GI Mecanismos de ação da 
insulina e resistência à insulina. Fisiol. Rev. 98,2133–2223 
(2018).
4. Barber, T. M., Kyrou, I., Randeva, H. S. & Weickert, M. O. 
Mecanismos de resistência à insulina na encruzilhada da 
obesidade com anormalidades metabólicas associadas e 
disfunção cognitiva. Int. J. Mol. Sci. 22, 546 (2021).
5. Philipson, L. H. Aproveitando a heterogeneidade no 
diabetes mellitus tipo 2. Nat. Rev. Endocrinol. 16, 79–
80(2020).
6. Ahlqvist, E. et al. Novos subgrupos de diabetes de 
início adulto e sua associação com os resultados: uma 
análise de cluster baseada em dados de seis variáveis. 
Lancet Diabetes Endocrinol. 6, 361–369 (2018).
7. Erion, K. A. & Corkey, B. E. Hiperinsulinemia: uma causa 
de obesidade? Curr. Obes. Rep. 6, 178–186 (2017).
8. Clemmensen, C. et al. Conversa cruzada intestino-cérebro 
no controle metabólico. Célula 168, 758–774 (2017).
9. Rizza, R. A., Mandarino, L. J., Genest, J., Baker, B. A. & 
Gerich, J. E. Produção de resistência à insulina por 
hiperinsulinemia no homem. Diabetologia 28, 70–
75(1985).
10. Ferrannini, E. et al. Influência da etnia e do diabetes familiar 
na tolerância à glicose e na ação da insulina: uma análise 
fisiológica. J. Clin. Endocrinol. Metab.88, 3251–3257 (2003).
11. Kashyap, S. R. et al. Efeitos discordantes de um aumento 
fisiológico crônico dos AGL plasmáticos na sinalização da 
insulina em indivíduos saudáveis com ou sem história 
familiar de diabetes tipo 2. Am. J. Fisiol. 
Endocrinol.Metab. 287, E537–E546 (2004).
12. Lillioja, S. et al. Resistência à insulina e disfunção secretora de 
insulina como precursores do diabetes mellitus não insulino-
dependente. Estudos prospectivos de índios Pima.N. 329, 1988–
1992 (1993).
13. Vaag, A., Henriksen, J. E. & Beck-Nielsen, H. 
Diminuição da ativação da insulina dos músculos 
esqueléticos da glicogênio sintase em jovens não obesos 
caucasianos parentes de primeiro grau de pacientes com 
diabetes mellitus não insulino-dependente. J. Clin. Investir. 
89,782–788 (1992).
14. Hollenbeck, C. & Reaven, G. M. Variações na captação de 
glicose estimulada por insulina em indivíduos saudáveis com 
tolerância normal à glicose. J. Clin. Endocrinol. Metab.64, 1169–
1173 (1987).
15. Ghaben, A. L. & Scherer, P. E. Adipogênese e saúde 
metabólica. Nat. Rev. Mol. Célula Biol. 20,242–258 
(2019).
16. Jacob, S. et al. Associação do aumento do conteúdo lipídico 
intramiocelular com a resistência à insulina em descendentes 
magros não diabéticos de indivíduos diabéticos tipo 2. Diabetes 
48,1113–1119 (1999).
17. Lim, K., Haider, A., Adams, C., Sleigh, A. & Savage, 
D.Lipodistrofia: um paradigma para entender as consequências da 
'sobrecarga' do tecido adiposo. Fisiol.Rev. 
https://doi.org/10.1152/physrev.00032.2020(2020).
18. Blüher, M. Obesidade metabolicamente saudável. Endoscópio. 
Rev.41, 405–420 (2020).
19. Pontiroli, A. E., Alberetto, M., Capra, F. & Pozza, G.A técnica 
de clamp de glicose para o estudo de pacientes com hipoglicemia: 
resistência à insulina como característica do insulinoma. J. 
Endocrinol. Investir. 13, 241–245(1990).
20. Marbán, S. L. & Roth, J. Hiperinsulinemia transgênica: um 
modelo de camundongo de resistência à insulina e intolerância à 
glicose sem obesidade. in Lições de animais
Diabetes VI: 75º aniversário da descoberta da insulina (ed. 
Shafrir, E.) 201–224 (Birkhäuser, 1996).
21. Gray, S. L., Donald, C., Jetha, A., Covey, S. D. & Kieffer, T. 
J. A hiperinsulinemia precede a resistência à insulina em 
camundongos sem sinalização pancreática de leptina de células 
beta. Endocrinologia 151, 4178–4186 (2010).
22. Alemzadeh, R., Slonim, A. E., Zdanowicz, M. M. & 
Maturo, J. Modificação da resistência à insulina por diazóxido 
em ratos Zucker obesos. Endocrinologia 133,705–712 (1993).
23. Pedersen, D. J. et al. Um papel importante da insulina 
na promoção da inflamação do tecido adiposo associado à 
obesidade. Mol. Metab. 4, 507–518 (2015).
24. Templeman, N. M. et al. A redução da insulina circulante 
aumenta a sensibilidade à insulina em camundongos velhos e 
prolonga a vida útil. Célula Rep. 20, 451–463 (2017).
25. Tcheco, M. P. Ação e resistência à insulina na obesidade e 
diabetes tipo 2. Nat. Med. 23, 804–814 (2017). Revisão recente do 
estado da arte de RI, obesidade e DM2.
26. Tan, S.-X. et al. Resistência seletiva à insulina em indipócitos. 
J. Biol. Química 290, 11337–11348 (2015).
27. Tonks, K. T. et al. A fosforilação prejudicada de Akt no 
músculo humano resistente à insulina é acompanhada por 
defeitos seletivos e heterogêneos a jusante. Diabetologia 56, 
875–885 (2013).
28. Brown, M. S. & Goldstein, J. L. Resistência seletiva versus 
total à insulina: um paradoxo patogênico. Cell Metab.7, 95–96 
(2008). Descreve a formulação inicial do conceito de RI seletiva, 
que tem se tornado cada vez mais aceito como fundamental para 
a compreensão do DM2.
29. Hillgartner, F. B., Salati, L. M. & Goodridge, A. 
G.Mecanismos fisiológicos e moleculares envolvidos na 
regulação nutricional da síntese de ácidos graxos.Physiol. 
Rev. 75, 47–76 (1995).
RevistaNATure | MoleculAR cell BIoloGy
R e v i e w s
Volume 22 | Novembro 2021 | 767
0123456789();:
30. Hellerstein, M. K., Schwarz, J. M. & Neese, R. A. Regulação 
da lipogênese hepática de novo em humanos. Annu. Rev. Nutr. 
16, 523–557 (1996).
31. Titchenell, P. M. et al. A sinalização direta da insulina dos 
hepatócitos é necessária para a lipogênese, mas é dispensável para 
a supressão da produção de glicose. Célula Metab.23, 1154–1166 
(2016).
32. Hammarstedt, A., Gogg, S., Hedjazifar, S., Nerstedt, A.& 
Smith, U. Adipogênese prejudicada e tecido adiposo disfuncional 
na obesidade hipertrófica humana. Fisiol.Rev. 98, 1911–1941 
(2018).
33. Kolterman, O. G., Insel, J., Saekow, M. & Olefsky, J.M. 
Mecanismos de resistência à insulina na obesidade humana: 
evidência de defeitos de receptor e pós-receptor. J. Clin. 
Investir. 65, 1272–1284 (1980). Um dos artigos originais 
resolvendo defeitos na ação da insulina em dois componentes 
separados.
34. Jia, Q., Morgan-Bathke, M. E. & Jensen, M. D. Carga de 
macrófagos do tecido adiposo, inflamação sistêmica e 
resistência à insulina. Am. J. Fisiol.Endocrinol. Metab. 319, 
E254–E264 (2020).
35. Turner, N. et al. Padrões distintos de acúmulo de lipídios 
específicos do tecido durante a indução de resistência à 
insulina em camundongos por alimentação com alto teor de 
gordura. Diabetologia56, 1638–1648 (2013).
36. Fazakerley, D. J. et al. A deficiência mitocondrial de CoQ é um 
fator comum de oxidantes mitocondriais e resistência à insulina. 
eLife 7, e32111 (2018). Evidências abrangentes para mostrar que 
os níveis de CoQ nas mitocôndrias são mais baixos na RI e que a 
suplementação com CoQ reverte a RI.
37. Perry, R. J. et al. O acetil CoA hepático liga a inflamação do 
adiposet à resistência à insulina hepática e diabetes tipo 2. Célula 
160, 745–758 (2015). Uma série de experimentos que apóiam a 
ideia de regulação não autônoma da glicose hepática por meio da 
regulação da lipólise pela insulina.
38. Rebrin, K., Steil, G. M., Mittelman, S. D. &Bergman, R. N. 
Ligação causal entre a supressão da lipólise por insulinas e a 
supressão da produção de glicose hepática em cães. J. Clin. 
Investir. 98, 741–749(1996).
39. Minokoshi, Y., Kahn, C. R. & Kahn, B. B. A especificação 
tecidual do transportador de glicose GLUT4 ou do receptor de 
insulina desafia as suposições sobre a ação da insulina e a 
homeostase da glicose. J. Biol. Química 278,33609–33612 (2003).
40. Kim, J. K. et al. Toxicidade da glicose e o desenvolvimento de 
diabetes em camundongos com inativação músculo-específica de 
GLUT4. J. Clin. Investir. 108, 153–160 (2001).
41. Gancheva, S., Jelenik, T., Álvarez-Hernández, E. & Roden, 
M. Crosstalk metabólico interorgânico na resistência à insulina 
humana. Fisiol. Rev. 98, 1371–1415 (2018).
42. Severinsen, M. C. K. & Pedersen, B. K. Conversa cruzada 
músculo-órgão: os papéis emergentes das miocinas. Endocr.Rev. 
41, 594–609 (2020).
43. Burchfield, J. G. et al. Alto teor de gordura e sacarose na dieta 
resulta em uma deterioração extensa e dependente do tempo na 
saúde de vários sistemas fisiológicos em camundongos. J. Biol. 
Química 293, 5731–5745 (2018).
44. Hoehn, K. L. et al. Defeitos independentes de IRS1 definem 
os principais nós de resistência à insulina. Cell Metab. 7,421–433 
(2008). Um estudo importante que desafia a visão de que o IRS1 
é o local bioquímico crítico para o IR.
45. Copps, K. D. & White, M. F. Regulação da sensibilidade à 
insulina pela fosforilação de serina/treonina das proteínas 
substrato do receptor de insulina IRS1 e IRS2. Diabetologia 
55, 2565–2582 (2012).
46. Kahn, C. R. et al. As síndromes de resistência à insulina e 
acantose nigricans. Distúrbios do receptor de insulina no 
homem. N. Engl. J. Med. 294, 739–745 (1976).
47. Kono, T. & Barham, F. W. A relação entre a capacidade de 
ligação à insulina das células adiposas e a resposta celular à 
insulina. Estudos com células de gordura intactas e tratadas com 
tripsina. J. Biol. Chem. 246, 6210–6216 (1971). Um dos primeiros 
estudos a destacar a sobriedade nos receptores de insulina nos 
adipócitos deu origem à noção de que é improvável que defeitos 
nos receptores de insulina causem RI em humanos.
48. Kahn, C. R. Resistência à insulina, insensibilidade à insulina e 
falta de resposta à insulina: uma distinção necessária. 
Metabolismo 27, 1893–1902 (1978).
49. Olefsky, J. M., Kolterman, O. G. & Scarlett, J. A. Ação e 
resistência à insulina na obesidade e diabetes mellitus tipo II não 
insulino-dependente. Am. J. Physiol.243, E15–E30 (1982).
50. Campos, M. et al. Evidência da falta de receptores de 
insulina sobressalentes de alta afinidade no músculo 
esquelético. Bioquímica. J. 285, 993–999 (1992).
51. Gumà, A. et al. Efeito do succinato de benzila na função do 
receptor de insulina e na ação da insulina no músculo esquelético: 
mais evidências de falta de receptores de insulina de alta afinidade 
sobressalentes. Mol. Célula. Endocrinol. 91, 29–33 (1993).
52. Fehlmann, M., Morin, O., Kitabgi, P. & Freychet, P. 
Receptores de insulina e glucagon de rathepatócitos isolados: 
comparação entre ligação hormonal e estimulação do transporte 
de aminoácidos. Endocrinologia 109, 253–261 (1981).
53. Alegre, T. L. et al. O comprometimento da sinalização da 
insulina no tecido periférico não consegue prolongar a vida útil 
dos murinos. Célula de envelhecimento 16, 761–772 (2017).
54. Tcheco, M. P. Base celular da insensibilidade à insulina em 
grandes adipócitos de ratos. J. Clin. Investir. 57, 1523–
1532(1976).
55. Melvin, A., O'Rahilly, S. & Savage, D. B. Síndromes 
genéticas de resistência severa à insulina. Curr. Opin.Genet. 
Dev. 50, 60–67 (2018).
56. Crouthamel, M.-C. et al. Mecanismo e manejo da 
hiperglicemia induzida por inibidores de AKT. Clin. CancerRes. 
15, 217–225 (2009).
57. Nandi, A., Kitamura, Y., Kahn, C. R. & Accili, D.Modelos de 
resistência à insulina em camundongos. Fisiol. Rev. 84,623–647 
(2004).
58. Jaiswal, N. et al. O papel da Akt do músculo esquelético na 
regulação da massa muscular e da homeostase da glicose. 28, 1–
13 (2019).
59. Lu, M. et al. A insulina regula o metabolismo hepático in vivo 
na ausência de Akt hepática e Foxo1. Nat. Med.18, 388–395 
(2012). Experimentos genéticos em camundongos demonstrando 
regulação não autônoma do metabolismo hepático.
60. Bronzeado, S.-X. et al. Amplificação e desmultiplexação na 
via da proteína quinase Akt regulada por insulina nos 
indipócitos. J. Biol. Chem. 287, 6128–6138 (2012).
61. Ng, Y. et al. A análise de agrupamento dos inadipócitos da 
ação da insulina revela um papel fundamental para a Akt na 
membrana plasmática. J. Biol. Chem. 285, 2245–2257 (2010).
62. Larance, M. et al. A fosfoproteômica global identifica um 
papel importante para AKT e 14-3-3 na regulação do EDC3. 
Mol. Célula. Proteômica 9, 682–694 (2010).
63. Trefely, S. et al. A triagem Kinome identifica PFKFB3 e 
metabolismo da glicose como importantes reguladores da via de 
sinalização insulina/fator de crescimento semelhante à insulina 
(IGF)-1. J. Biol. Química 290, 25834–25846 (2015).
64. Ricort, J. M., Tanti, J. F., Van Obberghen, E. &Le 
Marchand-Brustel, Y. Alterações na via de sinalização da 
insulina induzidas pelo tratamento prolongado com insulina 
de adipócitos 3T3-L1. Diabetologia 38,1148–1156 (1995).
65. Kurowski, T. G. et al. A hiperglicemia inibe a ativação da 
insulina da Akt / proteína quinase B, mas não fosfatidilinositol 
3-quinase no músculo esquelético de ratos. Diabetes 48, 658–
663 (1999).
66. Oku, A. et al. Efeito inibitório da hiperglicemia na ativação 
da Akt/proteína quinase B induzida por insulina no músculo 
esquelético. Am. J. Fisiol. Endocrinol. Metab.280, E816–E824 
(2001).
67. Ronnett, G. V., Knutson, V. P. & Lane, M. D. Regulação 
negativa induzida por insulina dos receptores de insulina nos 
adipócitos 3T3-L1. Taxa alterada de inativação do receptor. J. 
Biol. Chem. 257, 4285–4291 (1982).
68. Draznin, B. Mecanismos moleculares de resistência à 
insulina: fosforilação da serina dosubstrato do receptor de 
insulina-1 e aumento da expressão de p85alfa: os dois lados de 
uma moeda. Diabetes 55, 2392–2397 (2006).
69. Copps, K. D. et al. A serina Irs1 307 promove a sensibilidade 
à insulina em camundongos. Cell Metab. 11, 84–92 (2010).
70. Brandon, A. E. et al. A deleção da proteína quinase C epsilon 
no tecido adiposo, mas não no fígado, melhora a tolerância à 
glicose. Cell Metab. 29, 183–191.e7 (2019).
71. Deblon, N. et al. A inibição crônica do mTOR pela 
rapamicina induz resistência muscular à insulinaapesar da 
perda de peso em ratos. Br. J. Farmacol. 165,2325–2340 
(2012).
72. Lamming, D. W. et al. A resistência à insulina induzida pela 
rapamicina é mediada pela perda de mTORC2 e desacoplada da 
longevidade. Ciência 335, 1638–1643 (2012).
73. Friedman, J. E., Caro, J. F., Pories, W. J., Azevedo, J. L. Jr & 
Dohm, G. L. Metabolismo da glicose no músculo humano 
incubado: efeito da obesidade e diabetes mellitus não insulino-
dependente. Metabolismo43, 1047–1054 (1994).
74. Shulman, G. I. et al. Quantificação da síntese de glicogênio 
muscular em indivíduos normais e indivíduos com diabetes não 
insulino-dependente por meio de 13C nuclear magnético
espectroscopia de ressonância. N. Engl. J. Med. 322,223–
228 (1990). Demonstração de RI muscular em humanos 
com DM2.
75. Baron, A. D., Laakso, M., Brechtel, G. & Edelman, S. V. 
Capacidade reduzida e afinidade do músculo esquelético para 
captação de glicose mediada por insulina em indivíduos diabéticos 
não dependentes de insulina. Efeitos da terapia com insulina.J. 
Clin. Investir. 87, 1186–1194 (1991).
76. Friedman, J. E. et al. Restauração da responsividade à 
insulina no músculo esquelético de pacientes obesos mórbidos 
após perda de peso. Efeito no transporte de glicose muscular e 
no transportador de glicose GLUT4. J. Clin.Invest. 89, 701–705 
(1992).
77. Meyer, M. M., Levin, K., Grimmsmann, T., Beck-Nielsen, H. 
& Klein, H. H. Sinalização de insulina no músculo esquelético de 
indivíduos com ou sem diabetes tipo II e parentes de primeiro 
grau de pacientes com a doença. Diabetologia 45, 813–822 
(2002).
78. Kim, Y. B., Nikoulina, S. E., Ciaraldi, T. P., Henry, R. R. & 
Kahn, B. B. Ativação normal dependente de insulina de 
Akt/proteína quinase B, com ativação diminuída de 
fosfoinositídeo 3-quinase, no músculo no diabetes tipo 2. J. Clin. 
Investir. 104, 733–741 (1999).
79. Ramos, P. A. et al. Glicose muscular estimulada por insulina 
J. Clin. Endocrinol. Metab. 106,e1631–e1646 (2020).
80. Vind, B. F. et al. A fosforilação específica do local induzida 
por insulina prejudicada da família de domínios TBC1, membro 
4 (TBC1D4) no músculo esquelético de pacientes com diabetes 
tipo 2 é restaurada pelo treinamento de exercícios de resistência. 
Diabetologia 54, 157–167 (2011).
81. Caro, J. F. et al. Receptor de insulina quinase em 
humanosmúsculo esquelético de indivíduos obesos com e sem 
diabetes não insulino-dependente. J. Clin. Investir. 79,1330–1337 
(1987).
82. Garvey, W. T., Maianu, L., Zhu, J. H., Hancock, J. A. & 
Golichowski, A. M. Múltiplos defeitos no sistema de transporte de 
adipócitoglicose causam resistência celular à insulina no diabetes 
gestacional. Heterogeneidade no número e uma nova 
anormalidade na localização subcelular dos transportadores de 
glicose GLUT4. Diabetes42, 1773–1785 (1993).
83. Ryder, J. W. et al. Uso de um novo reagente de 
fotomarcação biotinilada impermeável para avaliar o conteúdo 
de GLUT4 da superfície celular estimulada por insulina e 
hipóxia no músculo esquelético de pacientes diabéticos tipo 2. 
Diabetes 49, 647–654 (2000).
84. Garvey, W. T. et al. Evidência de defeitos no tráfego e 
translocação de transportadores de glicose GLUT4 no músculo 
esquelético como causa de resistência à insulina humana. J. 
Clin. Investir. 101, 2377–2386(1998).
85. Gumà, A., Zierath, J. R., Wallberg-Henriksson, H. & 
Klip, A. A insulina induz a translocação de transportadores 
de GLUT-4glicose em muscle.Am esquelético humano. J. 
Physiol. 268, E613–E622 (1995).
86. Dills, W. L. Jr, McDonough, G. M. & Kingsley, P. B. 
Síntese de proteínas estimuladas por glicose em fatias de 
testículos de ratos: especificidade do substrato e efeitos da 
insulina e análogos do substrato. Biol. Reprod. 25, 466–474 
(1981).
87. Chlouverakis, C. A ação da glicose na lipólise. 
Metabolismo 16, 469–472 (1967).
88. Li, J., Houseknecht, K. L., Stenbit, A. E., Katz, E. B. & 
Charron, M. J. A redução da captação de glicose precede os 
defeitos de sinalização da insulina em adipócitos de 
camundongos heterozigotos nocaute para GLUT4. FASEB J. 
14,1117–1125 (2000).
89. Shepherd, P. R. & Kahn, B. B. Transportadores de glicose 
e ação da insulina - implicações para a resistência à insulina e 
diabetes mellitus. N. Engl. J. Med.341, 248–257 (1999).
90. Etgen, G. J. Jr et al. O treinamento físico reverte a resistência 
à insulina no músculo pelo recrutamento aprimorado de GLUT-4 
para a superfície celular. Am. J. Fisiol. 272, E864–E869 (1997). 
Estudo apresentando evidências de que o defeito no transporte de 
glicose na RI é específico da ação da insulina e não se aplica ao 
exercício ou contração.
91. Klip, A. et al. Recrutamento de glicosetransportadores de 
GLUT-4 por insulina no músculo esquelético de ratos diabéticos. 
Bioquímica. Biofísica. Res. Commun. 172, 728–736(1990).
92. Kennedy, J. W. et al. O exercício agudo induz a translocação 
de GLUT4 no músculo esquelético de indivíduos humanos 
normais e indivíduos com diabetes tipo 2. Diabetes48, 1192–
1197 (1999).
93. Ploug, T., van Deurs, B., Ai, H., Cushman, S. W. &Ralston, E. 
Análise da distribuição de GLUT4 em fibras musculares 
esqueléticas inteiras: identificação de compartimentos de 
armazenamento distintos que são recrutados por insulina e
www.nature.com/nrm
R e v i e w s
768 | Novembro 2021 | Volume 22
0123456789();:
contrações musculares. J. Cell Biol. 142, 1429–1446 
(1998). Estudo demonstrando que a insulina e a contração 
estimulam o recrutamento de GLUT4 a partir de distintos 
pools intracelulares.
94. Stöckli, J. et al. O RabGAP TBC1D1 desempenha um papel 
central no metabolismo da glicose regulado pelo exercício 
músculo esquelético. Diabetes 64, 1914–1922 (2015).
95. Humphrey, S. J. et al. O adipofosfoproteoma dinâmico revela 
que Akt regula diretamente o mTORC2. Cell Metab. 17, 1009–
1020 (2013). Estudo importante demonstrando a complexidade 
das alterações de fosforilação de proteínas em resposta à 
insulina.
96. Kjøbsted, R. et al. Regulação intacta da rede de sinalização da 
AMPK em resposta ao exercício e insulina no músculo 
esquelético de pacientes do sexo masculino com diabetes tipo 2: 
iluminação da ativação da AMPK na recuperação do exercício. 
Diabetes 65, 1219–1230 (2016).
97. Eguez, L. et al. A retenção intracelular completa de 
GLUT4requer a proteína ativadora da AS160 Rab GTPase. 
Cell Metab. 2, 263–272 (2005).
98. Batista, T. M. et al. Uma assinatura autônoma celular de 
fosforilação de proteínas desregulada está subjacente à 
resistência à insulina muscular no diabetes tipo 2. Cell Metab. 
32, 844–859.e5 (2020).
99. Boden, G. et al. A ingestão calórica excessiva causa 
agudamente estresse oxidativo, carbonilação de GLUT4 e 
resistência à insulina em homens saudáveis. Sci. Transl. Med. 7, 
304re7(2015).
100. Hauck, A. K., Huang, Y., Hertzel, A. V. & Bernlohr, D. A. 
Estresse oxidativo adiposo e carbonilação de proteínas.J. Biol. 
Chem. 294, 1083–1088 (2019).
101. Hammarstedt, A., Graham, T. E. & Kahn, B. B. Desregulação 
do problema adiposo e redução da sensibilidade à insulina em 
indivíduos não obesos com células adiposas abdominais 
aumentadas. Diabetol. Metab. Syndr. 4, 42 (2012).
102. Weyer, C., Foley, J. E., Bogardus, C., Tataranni, P. A. & 
Pratley, R. E. O tamanho dos adipócitos abdominais 
subcutâneos aumentados, mas não a obesidade em si, prediz 
diabetes tipo II independente da resistência à insulina. 
Diabetologia 43, 1498–1506 (2000).
103. Abel, E. D. et al. O direcionamento seletivo do gene GLUT4 
prejudicaa ação da insulina no músculo e no fígado. Natureza 
409, 729–733 (2001). Um dos primeiros estudos demonstrando 
que os adipócitos IRin podem se apropriar de outros órgãos 
periféricos.
104. Vazirani, R. P. et al. A interrupção da sinalização de 
insulina adiposa dependente de Rab10 causa resistência à 
insulina hepática. Diabetes 65, 1577–1589 (2016).
105. Poulsen, P. et al. Herdabilidade da secreção de insulina, ação 
periférica e hepática da insulina e partição intracelular da glicose 
em gêmeos dinamarqueses jovens e idosos. Diabetes 54, 275–283 
(2005).
106. Flannick, J. et al. Sequenciamento do exoma de 20.791 
casos de diabetes tipo 2 e 24.440 controles. Natureza 570,71–76 
(2019).
107. Dimas, A. S. et al. O impacto das variantes de 
suscetibilidade ao diabetes tipo 2 nas características glicêmicas 
quantitativas revela heterogeneidade mecanicista. Diabetes 
63,2158–2171 (2014).
108. Lotta, L. A. et al. A análise genômica integrativa implica 
capacidade limitada de armazenamento adiposo periférico na 
patogênese da resistência à insulina humana. 49, 17–26 (2017). 
Um importante estudo identificando 53 loci genéticos associados a 
medidas de RI em humanos, destacando um papel importante para 
a adipogênese.
109. Levin, K., Hother-Nielsen, O., Henriksen, J. E. &Beck-
Nielsen, H. Efeitos da troglitazona em parentes jovens de 
primeiro grau de pacientes com diabetes tipo 2. Diabetes Care 27, 
148–154 (2004).
110. Chaurasia, B. & Summers, S. A. Inmetabolismo de 
ceramidas: principais jogadores lipotóxicos. Annu. Rev. Fisiol.83, 
303–330 (2021).
111. Boden, G. Ácidos graxos livres (FFA), uma ligação 
entre obesidade e resistência à insulina. Frente. Biosci. 
3,D169–D175 (1998).
112. Pereira, S. et al. O resveratrol previne a resistência à 
insulina causada pela elevação a curto prazo de ácidos graxos 
livres in vivo. Appl. Fisiol. Nutr. Metab. 40,1129–1136 
(2015).
113. Felber, J. P. & Vannotti, A. Efeitos da infusão de gordura na 
tolerância à glicose e nos níveis plasmáticos de insulina. Med. 
Exp.Int. J. Exp. Med. 10, 153–156 (1964).
114. Wang, L. et al. A sinalização Gi dos adipócitos é essencial 
para manter a homeostase da glicose em todo o corpo e a 
sensibilidade à insulina. Nat. Commun. 11, 2995 (2020).
115. Karpe, F., Dickmann, J. R. & Frayn, K. N. Ácidos graxos, 
obesidade e resistência à insulina: hora de uma reavaliação. 
Diabetes 60, 2441–2449 (2011).
116. Perseghin, G., Ghosh, S., Gerow, K. & Shulman, G. I. 
Defeitos metabólicos em filhos magros não diabéticos de pais 
NIDDM: um estudo transversal. Diabetes 46,1001–1009 (1997).
117. McQuaid, S. E. et al. Regulação negativa do tecido 
adiposoTráfego de ácidos graxos na obesidade: um fator para a 
deposição ectópica de gordura? Diabetes 60, 47–55 (2011).
118. Jeffery, E., Church, C. D., Holtrup, B., Colman, L. & 
Rodeheffer, M. S. Ativação rápida específica de células 
precursoras de adipócitos no início da obesidade.Nat. Cell 
Biol. 17, 376–385 (2015).
119. Jeffery, E. et al. O microambiente do tecido adiposo regula a 
adipogênese específica do depósito na obesidade. Cell Metab. 24, 
142–150 (2016).
120. Arner, P., Arner, E., Hammarstedt, A. & Smith, U. A 
predisposição genética para diabetes tipo 2, mas não para 
sobrepeso / obesidade, está associada a uma adipogênese restrita. 
PLoS UM 6, e18284 (2011).
121. Ye, J. Regulação da função PPARgama por TNF-alfa. 
Bioquímica. Biofísica. Res. Commun. 374,405–408 (2008).
122. Shao, M. et al. A diferenciação de adipócitos de novo dos 
pré-adipócitos Pdgfrβ protege contra a expansão adiposa 
patológico-visceral na obesidade. Nat. Commun.9, 890 (2018).
123. Kim, J.-Y. et al. Melhora do perfil metabólico associada à 
obesidade por meio da expansão do tecido adiposo.J. Clin. 
Investir. 117, 2621–2637 (2007).
124. Pastor, P. R. et al. Hiperplasia de células adiposas e 
eliminação aumentada de glicose em camundongos 
transgênicos superexpressando GLUT4 seletivamente no tecido 
adiposo.J. Biol. Chem. 268, 22243–22246 (1993).
125. Carobbio, S., Pellegrinelli, V. & Vidal-Puig, A. Função e 
expansibilidade do adiposet como determinantes da 
lipotoxicidade e da síndrome metabólica. Adv. Exp.Med. Biol. 
960, 161–196 (2017).
126. Tcheco, M. P. Mecanismos de resistência à insulina 
relacionados a adipócitos brancos, bege e marrons. Mol. 
Metab.34, 27–42 (2020).
127. Zhang, Y. et al. Clonagem posicional do gene obeso em 
camundongos e seu homólogo humano. Natureza 372,425–432 
(1994).
128. Kahn, C. R., Wang, G. & Lee, K. Y. Alteração do problema 
dos adiposos e função dos adipócitos na patogênese da síndrome 
metabólica. J. Clin. Investir. 129, 3990–4000(2019).
129. Friedman, J. M. Leptina e o controle endócrino do balanço 
energético. Nat. Metab. 1, 754–764 (2019).
130. Blüher, M. et al. Adiponectina circulante e expressão de 
receptores de adiponectina no músculo esquelético humano: 
associações com parâmetros metabólicos e resistência à insulina e 
regulação pelo treinamento físico. Endocrinol. Metab. 91, 2310–
2316 (2006).
131. Meyer, L. K., Ciaraldi, T. P., Henry, R. R., Wittgrove, A. C. & 
Phillips, S. A. Depósito de tecido adiposo e dependência do 
tamanho celular da síntese e secreção de adiponectina na obesidade 
humana. Adipócito 2, 217–226 (2013).
132. Yamauchi, T. et al. A interrupção direcionada de AdipoR1 e 
AdipoR2 causa a revogação da ligação à adiponectina e das ações 
metabólicas. Nat. Med. 13, 332–339 (2007).
133. Chen, Z. et al. Efeitos da adiponectina na homeostase do 
DM2 e da glicose: um estudo de randomização mendeliana. 
Diabetes Metab. Syndr. Obes. 13, 1771–1784(2020).
134. Ortega Moreno, L. et al. Evidência de uma relação causal 
entre níveis séricos elevados de adiponectina e aumento da taxa de 
mortalidade cardiovascular em pacientes com diabetes tipo 2. 
Cardiovasc. Diabetol. 15, 17(2016).
135. Yore, M. M. et al. Descoberta de uma classe de lipídios 
endógenos de mamíferos com efeitos antidiabéticos e 
antiinflamatórios. Célula 159, 318–332 (2014).
136. Agbu, P. & Carthew, R. W. Regulação mediada por 
microRNA do metabolismo da glicose e lipídios. Nat. Rev.Mol. 
22, 425–438 (2021).
137. Crewe, C., An, Y. A. & Scherer, P. E. A tríade sinistra da 
disfunção do tecido adiposo: inflamação, fibrose e angiogênese 
prejudicada. J. Clin. Investir. 127,74–82 (2017).
138. Hotamisligil, G. S. Inflamação e distúrbios 
metabólicos. Natureza 444, 860–867 (2006).
139. Kammoun, H. L., Kraakman, M. J. & Febbraio, M. A. 
Inflamação do tecido adiposo no metabolismo da glicose. Metab. 
Desord. 15, 31–44 (2014).
140. McNelis, J. C. & Olefsky, J. M. Macrófagos, 
imunidade e doença metabólica. Imunidade 41,36–48 
(2014).
141. Mathis, D. Acontecimentos imunológicos no tecido 
visceraladiposo. Cell Metab. 17, 851–859 (2013).
142. Hotamisligil, G. S. Inflamação, metaflammação e distúrbios 
imunometabólicos. Natureza 542, 177–185 (2017).
143. Wu, H. & Ballantyne, C. M. Inflamação metabólica e 
resistência à insulina na obesidade. Circ. Res. 126,1549–1564 
(2020).
144. Krogh-Madsen, R., Plomgaard, P., Møller, K., 
Mittendorfer, B. & Pedersen, B. K. Influência das infusões de 
TNF-alfa e IL-6 na sensibilidade à insulina e na expressão de 
IL-18 em humanos. Am. J. Fisiol.Endocrinol. Metab. 291, 
E108–E114 (2006).
145. Kriketos, A. D. et al. Inflamação, resistência à insulina e 
adiposidade: um estudo de parentes de primeiro grau de indivíduos 
diabéticos tipo 2. Cuidados com o Diabetes 27, 2033–2040 (2004).
146. Shimobayashi, M. et al. A resistência à insulina causa 
inflamação no tecido adiposo. J. Clin. Investir. 128,1538–1550 
(2018). Um estudo que coloca o IR 'a montante' da 
inflamaçãoem vez do outro caminho mais convencional.
147. Lee, Y. S. et al. A inflamação é necessária para a resistência à 
insulina induzida por dieta rica em gordura a longo prazo, mas não 
a curto prazo. Diabetes 60, 2474–2483 (2011).
148. Rafiq, S. et al. As variantes genéticas que influenciam as 
medidas de inflamação ou predispõem a doenças autoimunes e 
inflamatórias não estão associadas ao risco de diabetestipo 2. 
Diabetologia 51, 2205–2213(2008).
149. Everett, B. M. et al. Terapia anti-inflamatória com 
canaquinumabe para a prevenção e controle do diabetes. J. Am. 
Coll. Cardiol. 71, 2392–2401(2018).
150. Ridker, P. M. et al. Terapia anti-inflamatória com 
canaquinumabe para doença aterosclerótica. N. Engl.J. Med. 
377, 1119–1131 (2017).
151. Smith, U., Li, Q., Rydén, M. & Spalding, K. L. 
Senescência celular e seu papel no tecido adiposo branco. 
Int. J. Obes. 45, 934–943 (2021).
152. Wernstedt Asterholm, I. et al. A inflamação dos adipócitos é 
essencial para a expansão e remodelação do tecido adiposo 
saudável. Cell Metab. 20, 103–118 (2014).
153. Cox, A. R., Chernis, N., Masschelin, P. M. &Hartig, S. M. 
Células imunes portam adiposeta branca expansão do 
problema. Endocrinologia 160, 1645–1658 (2019).
154. Chaurasia, B. & Summers, S. A. Ceramidas - indutores 
lipotóxicos de distúrbios metabólicos. Tendências 
Endocrinol.Metab. 26, 538–550 (2015).
155. Luukkonen, P. K. et al. Dissociatesteatose de ceramidas 
hepáticas e resistência à insulina em pacientes com doença 
hepática gordurosa não alcoólica. J. Hepatol. 64,1167–1175 
(2016).
156. Kolak, M. et al. A inflamação do tecido adiposo e o aumento 
do conteúdo de ceramidas caracterizam indivíduos com alto teor 
de gordura hepática, independentemente da obesidade. 
Diabetes56, 1960–1968 (2007).
157. Coen, P. M. et al. Capacidade oxidativa reduzida do músculo 
esquelético e ceramida elevada, mas não diacilglicerolconteúdo 
na obesidade grave. Obesidade 21, 2362–2371 (2013).
158. Turpin, S. M. et al. A produção de ceramida C16:0 
dependente de CerS6 induzida pela obesidade promove ganho de 
peso e intolerância à glicose. Cell Metab. 20, 678–686(2014). Um 
estudo que, juntamente com Raichur et al. (2014) e Chaurasia et 
al. (2019), fornece evidências críticas que implicam o 
metabolismo da ceramida e da ceramida na RI em camundongos.
159. Stöckli, J. et al. Análise metabolômica da resistência à 
insulina em diferentes cepas e dietas de camundongos.J. Biol. 
Chem. 292, 19135–19145 (2017).
160. Raichur, S. et al. A haploinsuficiência CerS2 inibe a β-
oxidação e confere suscetibilidade à esteato-hepatite induzida pela 
dieta e à resistência à insulina. Cell Metab. 20,687–695 (2014).
161. Chaurasia, B. et al. Direcionar uma ligação dupla de 
ceramida melhora a resistência à insulina e a esteatose hepática. 
Ciência 365, 386–392 (2019).
162. Chávez, J. A. et al. Um papel para a ceramida, mas 
notdiacilglicerol, no antagonismo da transdução de sinal de 
insulina por ácidos graxos saturados. J. Biol. Chem.278, 
10297–10303 (2003).
163. Villa, N. Y. et al. Os esfingolipídios funcionam como efetores 
a jusante de um PAQR fúngico. Mol. Farmacol. 75,866–875 
(2009).
164. Mente, A. et al. Relação causal entre adiponectina e 
características metabólicas: um estudo de randomização 
mendeliana em uma população multiétnica. PLoS UM 8, 
e66808 (2013).
165. Nawrocki, A. R. et al. Camundongos sem adiponectina 
apresentam diminuição da sensibilidade hepática à insulina e 
redução da capacidade de resposta aos agonistas gama do 
receptor ativado por proliferador de peroxissomo. J. Biol. 
Química 281,2654–2660 (2006).
Revista NATure | MoleculAR cell BIoloGy
R e v i e w s
Volume 22 | Novembro 2021 | 769
0123456789();:
166. Cazzolli, R., Carpinteiro, L., Biden, T. J. & Schmitz-Peiffer, 
C. Um papel para a atividade semelhante à proteína fosfatase2A, 
mas não atípica proteína quinase Czeta, na inibição da proteína 
quinase B / Akt e glicogensíntese por palmitato. Diabetes 50, 
2210–2218 (2001).
167. Fox, T. E. et al. A ceramida recruta e ativa a proteinquinase C 
zeta (PKC zeta) dentro de microdomínios de membrana 
estruturados. J. Biol. Chem. 282, 12450–12457 (2007).
168. Chaurasia, B., Talbot, C. L. & Summers, S. A. Ceramidas 
de adipócitos - o nexo da inflamação e da doença metabólica. 
Frente. Imunol. 11, 576347(2020).
169. Lyu, K. et al. Uma espécie de diacilglicerol ligada à 
membrana induz resistência à insulina hepática mediada por 
PKCε. Cell Metab. 32, 654–664.e5 (2020).
170. Lyu, K. et al. A supernutrição de curto prazo induz 
resistência à insulina do tecido adiposo branco através da 
fosforilação do receptor de sn-1,2-diacilglicerol / PKCε / 
insulina Thr1160. JCI Insight 6, e139946 (2021).
171. Gassaway, B. M. et al. PKCε contribui para a resistência à 
insulina induzida por lipídios por meio de conversa cruzada com 
p70S6K e por meio de reguladores anteriormente desconhecidos 
da sinalização da insulina. Proc. Natl Acad. Sci. EUA 115, 
E8996–E9005 (2018).
172. Perreault, L. et al. A localização intracelular de 
diacilgliceróis e esfingolipídios influencia a sensibilidade à 
insulina e a função mitocondrial no músculo esquelético 
humano. JCI Insight 3, e96805 (2018).
173. Gonzalez-Franquesa, A. & Patti, M.-E. Resistência à 
insulina e disfunção mitocondrial. Adv. Exp.Med. 982, 465–
520 (2017).
174. Sangwung, P., Petersen, K. F., Shulman, G. I. & Knowles, 
J. W. Disfunção mitocondrial, resistência à insulina e 
potenciais implicações genéticas. Endocrinologia 161, bqaa017 
(2020).
175. Houstis, N., Rosen, E. D. & Lander, E. S. As espécies 
reactivas de oxigénio têm um papel causal em múltiplas formas 
de resistência à insulina. Natureza 440, 944–948 (2006).
176. Fisher-Wellman, K. H. & Neufer, P. D. Ligando a 
bioenergética mitocondrial à resistência à insulina via 
biologia redox. Tendências Endocrinol. Metab. 23,142–153 
(2012). Uma excelente revisão do papel da bioenergética 
mitocondrial e ROS na RI.
177. Hoehn, K. L. et al. A resistência à insulina é um mecanismo 
de defesa antioxidante celular. Proc. Natl Acad.Sci. EUA 106, 
17787–17792 (2009).178. Anderson, E. J. et al. A emissão 
mitocondrial de H2O2 e o estado redox celular ligam o excesso de 
ingestão de gordura à resistência à insulina em roedores e 
humanos. J. Clin. Invest.119, 573–581 (2009). Um dos estudos 
mais convincentes implicando o H2O2 mitocondrial como uma 
possível causa de RI.179. Ingram, K. H. et al. Peroxidação lipídica 
do músculo esquelético e resistência à insulina em humanos. J. 
Clin. Endocrinol.Metab. 97, E1182–E1186 (2012).
180. Duplain, H. et al. A estimulação da catálise de peroxinitrito 
melhora a sensibilidade à insulina em camundongos alimentados 
com dieta rica em gordura.J. Physiol. 586, 4011–4016 (2008).
181. Fazakerley, D. J. et al. O estresse oxidativo mitocondrial 
causa resistência à insulina sem interromper a fosforilação 
oxidativa. J. Biol. Química 293, 7315–7328 (2018).
182. Boveris, A., Oshino, N. & Chance, B. A produção celular 
de peróxido de hidrogênio. Bioquímica. J. 128,617–630 
(1972).
183. Rees-Milton, K. J. et al. O uso de estatinas está associado à 
resistência à insulina em participantes do Estudo Multicêntrico 
Canadense de Osteoporose. J. Endocr. Soc. 4, bvaa057 (2020).
184. Koves, T. R. et al. A sobrecarga mitocondrial e a oxidação 
incompleta de ácidos graxos contribuem para a resistência à 
insulina do músculo esquelético. Cell Metab. 7, 45–56 (2008).
185. Di Paola, M., Cocco, T. & Lorusso, M. Ceramideinteração 
com a cadeia respiratória das mitocôndrias do coração. 
Bioquímica 39, 6660–6668 (2000).
186. Smith, M. E. et al. A fissão mitocondrial medeia a 
ruptura metabólica induzida por ceramida no músculo 
esquelético. Bioquímica. J. 456, 427–439 (2013).
187. Novgorodov, S. A. et al. Nova via de produção de ceramida 
em mitocôndrias: tioesterase e neutralceramidase produzem 
ceramida a partir de esfingosina e acil-CoA. J. Biol. Química 286, 
25352–25362 (2011).
188. von Haefen, C. et al. A ceramida induz a ativação 
mitocondrial e a apoptose por meio de uma via dependente de 
Bax em células de carcinoma humano. Oncogene 21,4009–4019 
(2002).
189. Ye, R., Onodera, T. & Scherer, P. E. Lipotoxicidade e 
manutenção celular na obesidade e diabetes tipo 2. J. Endocr.Soc. 
3, 617–631 (2019).
190. Turpin, S. M. et al. Exame de 'lipotoxicidade' no 
músculo esquelético de camundongos alimentados com alto 
teor de gordura e ob /de glicogênio
Músculo ↓ Captação 
de glicose
Glicose
Lactato
Ácido graxo
Lipídio
Glicogénio
Ácido graxo
Lipídio
Insulina
Músculo
Glicose
Ácido graxo
Glicerol
Glicose
Gliconeogênese
Glicogenólise
Lipogênese
Lipólise
Lipogênese/armazena
mento lipídico
Fig. 1 | Regulação específica do metabolismo durante o jejum, 
alimentação e resistência à insulina. São mostrados os três 
principais órgãos do corpo (gordura, músculo e fígado) que 
participam da homeostase metabólica, particularmente em condições 
de subjejum e alimentação. uma | Durante o jejum, a produção 
hepática de glicose - determinada pelo nível de glicogenólise e 
gliconeogênese - fornece glicose a tecidos como o cérebro (não 
mostrado). Ao mesmo tempo, os ácidos graxos livres e o glicerol 
liberados dos adipócitos via lipólise servem como combustível para o 
coração e o músculo e fornecem ao fígado energia e NADH para a 
síntese de glicose via gliconeogênese, respectivamente. b | O 
conteúdo nutricional das refeições provoca a secretação de insulina 
pelas células β pancreáticas (não mostrado), que inibe a lipólise das 
células adiposas e a produção hepática de glicose, ao mesmo tempo 
que promove a captação de glicose nos andadipócitos musculares. 
Em humanos, a maior parte da glicose em uma refeição é 
depositada no músculo como glicogênio, com uma quantidade 
relativamente pequena absorvida pelos adipócitos. Um papel 
importante da captação de glicose nos adipócitos é gerar glicerol 3-
fosfato para a síntese de triglicerídeos, a principal forma crônica de 
armazenamento de energia em mamíferos. A glicose também é 
absorvida pelo fígado durante as refeições, em um processo 
impulsionado pela insulina e glicose no sangue, perfundindo o 
fígado. Os produtos da glicólise periférica, substratos de três 
carbonos (lactato, aminoácidos e glicerol), servem como a principal 
fonte de síntese de lipídios (lipogênese de novo) ou glicogênio 
adicional através da via indireta da gliconeogênese sustentada. Por 
exemplo, em humanos saudáveis, a glicogenólise hepática é 
completamente suprimida por altas concentrações fisiológicas de 
insulina (1nM), enquanto a gliconeogênese é reduzida em apenas ~ 
30% 200. Portanto, a supressão da insulina da produção hepática de 
glicose em humanos saudáveis parece refletir amplamente a inibição 
da glicogenólise. c | Em pessoas com resistência à insulina (RI), a 
capacidade da insulina de suprimir a produção hepática de glicose e 
aumentar a captação de glicose nas células musculares e adiposas 
é prejudicada (linhas tracejadas). A produção elevada de glicose 
hepática em pessoas com resistência à insulina é impulsionada em 
grande parte pelo aumento da gliconeogênese. Os níveis circulantes 
de ácidos graxos livres são elevados na RI, e isso se deve a um 
comprometimento na capacidade da insulina de suprimir a lipólise 
(linha tracejada) ou simplesmente à presença de excesso de massa 
gorda nesses indivíduos. Outros processos regulados pela insulina, 
como a lipogênese, permanecem elevados na RI e provavelmente 
exacerbam a RI.
Saída hepática de glicoseRefere-
se à liberação deglicose do 
fígado para a corrente sanguínea 
que éregulada durante o jejum e 
suprimida com insulina. É 
mediada pela degradação do 
glicogénio hepático 
(glicogenólise) ou pela 
reciclagem de produtos de 
degradação, como o lactato, dos 
tecidos periféricos 
(gliconeogénese).
www.nature.com/nrm
R e v i e w s
752 | Novembro 2021 | Volume 22
Aminoácido
0123456789();:
e seus papéis relativos no surgimento da RI de corpo inteiro, 
com ênfase particular no tecido adiposo. Em seguida, 
discutimos o papel da sinalização da insulina e do tráfego 
defeituoso de GLUT4 no desenvolvimento da RI. Em seguida, 
resumimos os fatores extracelulares propostos que contribuem 
para a RI, seguidos por uma revisão de alguns dos processos 
moleculares intracelulares que esses fatores foram sugeridos 
para causar a RI. Muitos métodos para avaliar a ação da 
insulina e a RI têm sido usados, cada um com pontos fortes e 
fracos (Quadro Suplementar 1). Mais recentemente, muitos 
laboratórios voltaram a usar medidas substitutas, como
intermediários de transdução de sinal para definir 
IR. Pelas razões aqui descritas, não apoiamos essas 
medidas substitutas e, ao longo desta revisão, 
adotamos a definição "clássica" de RI - um estado 
em que a concentração de glicose no sangue é maior 
do que o esperado com base na concentração sérica 
de insulina (Fig. 2). Trajetória para RI e doença 
metabólicaApesar de muitos anos de investigação, 
há uma incerteza considerável sobre a relação causal 
e temporal entre obesidade, hiperinsulinemia e RI.
Glicemia de jejum 
prejudicadaDe acordo com a 
American Diabetes Association, 
isso é definido como níveis 
plasmáticos de glicose em 
jejum entre 100 e 125mgdl−1 
(entre 5,6 e 6,9mmoll−1).
Caixa 1 | A rede de sinalização insulina-AKTa via de sinalização da insulina, 
que controla o metabolismo, pode ser dividida arbitrariamente em segmentos 
proximais e distais. O segmento proximal consiste nos elementos canônicos, 
que incluem o receptor de insulina, proteínas substrato do receptor de insulina 
(IrS), fosfoinositídeo 3-quinase (PI3K) e AKT. Uma característica unificadora 
dos componentes proximais é que eles contêm uma parcência considerável, de 
modo que uma proporção relativamente pequena de cada elemento é 
necessária para evocar um sinal fisiológico. Isso garante amplificação do sinal 
através da rede. Outra característica do segmento proximal é que ele está 
sujeito a regulação de feedforward e feedback altamente complexa e é 
integrado a uma rede maior regulada dinamicamente por entradas de 
sinalização combinatória. O segmento distal refere-se aos substratos da AKT 
que estão intimamente ligados às várias funções fisiológicas da insulina e 
geralmente são específicos de um determinado tipo de célula. Uma 
característica comum dos elementos distais é que eles geralmente são 
fosforilados em vários locais, que existem em domínios não estruturados que 
em muitos casos se ligam a proteínas 14-3-3 quando fosforilados. Sabemos 
muito menos sobre a via distal em comparação com a via proximal.
A sinalização da insulina (veja a figura) começa com a ligação do hormônio 
ao seu receptor de superfície, ativação do receptor tirosina quinase e 
tirosinafosforilação das proteínas IrS, que montam um complexo de 
sinalização que inclui proteínas contendo domínio de homologia Src, como 
PI3K. Isso gera fosfatidilinositol 3,4,5-trifosfato (PtdIns(3,4,5)P3) no folheto 
interno da membrana plasmática, que recruta proteínas Ser/Thr, como PDK1 
e AKT. PDK1 fosforila AKT em um de seus locais de ativação (Thr308). AKT 
parcialmente ativo fosforila e ativasmTorC2, que fosforila AKT em Ser473, 
levando à ativação completa de AKT203. AKT é um nó chave na via de 
sinalização da insulina, pois possui mais de 100 substratos que foram 
implicados em uma infinidade de funções biológicas e medeia a maioria, 
senão todas as ações metabólicas fisiológicas da insulina. Os substratos 
AKT incluem a ativação de rAb GTPase
proteína TbC1D4 (regulando o tráfego do transportador de glicose GluT4 para a 
membrana plasmática no músculo e adipócitos); a fosfodiesterasePDe3b e a 
abhidrolase AbHD15 (envolvidas na supressão da lipólise dos inadipócitos via 
inibição da lipase de triglicerídeos adiposos (ATGl) e lipase hormônio-sensível 
(HSl)); TSC1/2 e PrAS40, inibidores de mTorC1 (levando ao aumento da síntese 
proteica); e a glicogênio sintasequina Ser/Thr quinase 3 (GSK3; promovendo a 
síntese de glicogênio). a maioria desses eventos de fosforilação mediados por 
AKT são inibitórios.
mTORC2PP
InsulinaReceptor de 
insulina
PI3K
PI3K
PDK1 AKTP
Membrana plasmática
Membrana plasmática
Proxim
alDistal
ABHD15 ↑ PDE3B
↓ [cAMP]
↓ PKA↓ ATGL, 
HSLAntilipolis
e
↓ GSK3
↑ Glicogênio 
SintaseSínt
ese de 
Glicogênio
↓ TBC1D4↑ 
RAB10–
GTP↑ 
GLUT4transl
ocaçãoGlico
secaptação
↓ 
AMPK↓ 
ACC
↑ Síntese lipídica
↑ ACLY
De 
novolipogenesiob.J. Physiol. 587, 1593–1605 (2009).
191. Kim, Y.-R. et al. O acúmulo de triglicerídeos hepáticos 
por meio da ativação de SREBP-1 induzida por estresse do 
retículo endoplasmático é regulado por ceramidas 
sintases.Exp. Mol. Med. 51, 1–16 (2019).
192. Boslem, E. et al. Uma triagem lipidômica de células de β 
MIN6 tratadas com palmitato liga metabólitos esfingolipídicos ao 
estresse do retículo endoplasmático (ER) e ao tráfego de proteínas 
prejudicado. Bioquímica. J. 435, 267–276 (2011).
193. Flamment, M., Hajduch, E., Ferré, P. & Foufelle, F.Novos 
insights sobre a resistência à insulina induzida pelo estresse do 
RE. Tendências Endocrinol. Metab. 23, 381–390 (2012).
194. Sumitomo, M. et al. A proteína quinase Cdelta amplifica a 
formação de ceramidas por meio da sinalização mitocondrial 
em células de câncer de próstata. J. Clin. Investir. 109, 827–
836(2002).
195. Lee, H.-Y. et al. A catalase direcionada às mitocôndrias 
protege contra a resistência à insulina muscular induzida por 
dieta rica em gordura, diminuindo o acúmulo de lipídios 
intramusculares. Diabetes 66, 2072–2081 (2017).
196. Riojas-Hernández, A. et al. O estresse oxidativo aprimorado 
sensibiliza o poro de transição da permeabilidade mitocondrial 
para a abertura no coração de ratos Zucker Fa / fa com diabetes 
tipo 2. Vida Sci. 141, 32–43 (2015).
197. Taddeo, E. P. et al. A abertura do poro de transição da 
permeabilidade mitocondrial liga a disfunção mitocondrial à 
resistência à insulina no músculo esquelético. 3, 124–134 
(2014).
198. Cho, J. et al. A depleção do transportador de ATP 
mitocondrial protege os camundongos contra esteatose hepática e 
resistência à insulina. Nat. Commun. 8, 14477 (2017).
199. O'Neill, B. T. et al. Papel diferencial da sinalização 
insulina/receptor de IGF-1 no crescimento muscular e na 
glicosehomeostase. Célula Rep. 11, 1220–1235 (2015).
200. Gastaldelli, A. et al. Efeito da hiperinsulinemia fisiológica na 
gliconeogênese em indivíduos não diabéticos e em pacientes 
diabéticos tipo 2. Diabetes 50,1807–1812 (2001).
201. Reaven, G. M., Hollenbeck, C. B. & Chen, Y. D. Relação 
entre tolerância à glicose, secreção de insulina e ação da insulina 
em indivíduos não obesos com vários graus de tolerância à glicose. 
Diabetologia32, 52–55 (1989).
202. Firth, R., Bell, P. & Rizza, R. Ação da insulina no diabetes 
mellitus não insulino-dependente: a relação entre resistência à 
insulina hepática e extra-hepática e obesidade. Metabolismo 36, 
1091–1095 (1987).
203. Manning, B. D. & Toker, A. AKT/PKB sinalização: 
navegando na rede. Célula 169, 381–405 (2017).
204. James, D. E., Strube, M. & Mueckler, M. Clonagem 
molecular e caracterização de um transportador de glicose 
regulável por insulina. Natureza 338, 83–87 (1989).
205. Birnbaum, M. J. Identificação de um novo gene que 
codifica uma proteína transportadora de glicose responsiva à 
insulina. Célula 57, 305–315 (1989).
206. Bryant, N. J., Govers, R. & James, D. E. Transporte 
regulamentado do transportador de glicose GLUT4. Nat. Rev.Mol. 
3, 267–277 (2002).
207. Yeh, J. I., Gulve, E. A., Rameh, L. & Birnbaum, M. J. Os 
efeitos da wortmannin no músculo esquelético de ratos. 
Dissociação das vias de sinalização para o transporte de hexose 
ativada por insulina e contração. J. Biol. Chem.270, 2107–2111 
(1995).
208. Sano, H. et al. Rab10, um alvo do AS160 RabGAP, é 
necessário para a translocação de GLUT4 estimulada por 
insulina para a membrana plasmática dos adipócitos. Cell 
Metab. 5, 293–303 (2007).
209. Stöckli, J., Fazakerley, D. J. & James, D. E. 
GLUT4exocitose. J. Cell Sci. 124, 4147–4159 (2011).
210. Kirwan, J. P., Solomon, T. P. J., Wojta, D. M., Staten, M. A. 
& Holloszy, J. O. Efeitos de 7 dias de treinamento físico na 
sensibilidade e capacidade de resposta à insulina no diabetes 
mellitus tipo 2. Am. J.Physiol. Endocrinol. Metab. 297, E151–
E156 (2009).
211. James, D. E., Kraegen, E. W. & Chisholm, D. J. Efeitos do 
treinamento físico na ação da insulina in vivo em tecidos 
individuais do rato. J. Clin. Investir. 76, 657–666 (1985).
212. Koh, J.-H. et al. O PPARβ é essencial para a manutenção de 
níveis normais de PGC-1α e mitocôndrias e para o aumento das 
mitocôndrias musculares induzidas pelo exercício. Cell Metab. 
25, 1176–1185.e5 (2017).
213. Alibegovic, A. C. et al. Impacto de 9 dias de repouso no leito 
na ação da insulina hepática e periférica, secreção de insulina e 
lipólise de corpo inteiro em jovens saudáveis do sexo masculino de 
pacientes com diabetes tipo 2. Diabetes58, 2749–2756 (2009).
214. Mikines, K. J., Richter, E. A., Dela, F. & Galbo, H. Sete dias 
de repouso no leito diminuem a ação da insulina na captação de 
glicose na perna e em todo o corpo. J. Appl. Fisiol.70, 1245–1254 
(1991).
215. Krogh-Madsen, R. et al. Uma redução de 2 semanas da 
atividade ambulatorial atenua a sensibilidade periférica à 
insulina. J. Appl. Fisiol. 108, 1034–1040 (2010).
216. Grams, J. & Garvey, W. T. Perda de peso e prevenção e 
tratamento do diabetes tipo 2 usando terapia de estilo de vida, 
farmacoterapia e cirurgia bariátrica: ação dos mecanismos. 
Obes. Rep. 4,287–302 (2015).
217. Lean, M. E. et al. Controle de peso liderado pela atenção 
primária para remissão do diabetes tipo 2 (DiRECT): um 
estudo aberto e randomizado por cluster. Lanceta 391, 541–
551 (2018).
218. Magkos, F. et al. Efeitos da perda de peso moderada e 
subsequente progressiva na função metabólica e na biologia do 
tecido adiposo em humanos com obesidade. Cell Metab. 23, 
591–601 (2016).
219. Bray, G. A. & Bouchard, C. A biologia da 
superalimentação humana: uma revisão sistemática. Obes. 
Rev. 21, e13040 (2020).
220. Smith, G. I. et al. Um dia de superalimentação com refeições 
mistas reduz a sensibilidade hepática à insulina e aumenta a 
partícula de VLDL, mas não a secreção de triglicerídeos VLDL em 
homens com sobrepeso e obesos. J. Clin. Endocrinol. Metab.98, 
3454–3462 (2013).
221. McLaughlin, T. et al. Tamanho das células adiposas e 
deposição regional de gordura como preditores da resposta 
metabólica à superalimentação em humanos resistentes e 
sensíveis à insulina. Diabetes 65, 1245–1254 (2016).
222. Ludwig, D. S., Willett, W. C., Volek, J. S. & 
Neuhouser, M. L. Gordura dietética: de inimigo a amigo? 
Ciência 362, 764–770 (2018).
223. Weickert, M. O. et al. Efeitos de dietas isoenergéticas 
suplementadas diferindo no teor de fibras e proteínas de cereais 
na sensibilidade à insulina em humans.Am. J. Clin. Nutr. 94, 
459–471 (2011).
224. Linn, T. et al. Efeito da ingestão de proteínas dietéticas a 
longo prazo no metabolismo da glicose em humanos. Diabetologia 
43,1257–1265 (2000).
225. Sluijs, I. et al. Ingestão dietética de proteínas totais, animais 
e vegetais e risco de diabetes tipo 2 no estudo European 
Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC)-NL. 
Diabetes Care 33, 43–48 (2010).
226. Rosenbaum, M. et al. Homeostase de glicose e lipídios e 
inflamação em humanos seguindo uma dieta cetogênica 
isocalórica. Obesidade 27, 971–981 (2019).
227. Roberts, M. N. et al. Uma dieta cetogênica prolonga a 
longevidade e a saúde em camundongos adultos. Célula 
Metab.26, 539–546.e5 (2017).
228. Bisschop, P. H. et al. O teor de gordura na dieta altera o 
metabolismo da glicose mediado pela insulina em men.Am. J. 
Clin. Nutr. 73, 554–559 (2001).
229. Lundsgaard, A.-M. et al. Mecanismos que preservam a 
ação da insulina durante a alta ingestão de gordura na dieta. 
Cell Metab. 29, 50–63.e4 (2019).
230. Sargrad, K. R., Homko, C., Mozzoli, M. & Boden, G.Efeito 
da ingestão de alto teor de proteínas versus alta ingestão de 
carboidratos na sensibilidade à insulina, peso corporal, 
hemoglobina A1c e pressão arterial em pacientes com diabetes 
mellitus tipo 2. J. Am. Dieta. Assoc. 105, 573–580 (2005).
231. Seidelmann, S. B. et al. Ingestão e mortalidade por 
carboidratos na dieta: um estudo de coorte prospectivo e meta-
análise. Lanceta Pública. Saúde 3, e419–e428(2018).
232. Randle, P. J. Seleção de combustível em animais. 
Bioquímica. Soc.Trans.14, 799–806 (1986).
233. Moltke, I. et al. Uma variante TBC1D4 comum da 
Groenlândia confere resistência à insulina muscular e diabetes 
tipo 2. Natureza 512, 190–193 (2014). Evidências genéticas 
humanas que apóiam um papel para o alvo AKT TBC1D4 na 
regulação do transporte muscular de glicose.
234. Manousaki, D. et al. Rumo à medicina de precisão: A 
interrupção do TBC1D4 é comum entre os inuit e leva ao 
subdiagnóstico de diabetes tipo 2. Cuidados com o 
Diabetes 39, 1889–1895 (2016).
235. Palla, L., Higgins, J. P. T., Wareham, N. J. & Sharp, S. J. 
Desafios no uso de meta-análise baseada na literatura para 
examinar as interações gene-ambiente. Am. J.Epidemiol. 171, 
1225–1232 (2010).
236. Martínez-González, M. A. et al. Benefícios da dieta 
mediterrânea: insights do estudo PREDIMED. Prog. 
Cardiovasc. 58, 50–60 (2015).
237. Kilpeläinen, T. O. et al. A atividade física atenua a 
influência das variantes do FTO no risco de obesidade: uma 
meta-análise de 218.166 adultos e 19.268 crianças. PLoS Med. 
8, e1001116 (2011).
238. Sonestedt, E. et al. A ingestão de gordura e 
carboidratosmodifica a associação entre variação genética no 
genótipo FTO e obesidade. Am. J. Clin. Nutr. 90,1418–1425 
(2009).
www.nature.com/nrm
R e v i e w s
770 | Novembro 2021 | Volume 22
0123456789();:
239. Heianza, Y. et al. O genótipo FGF21 associado à ingestão 
de macronutrientes modifica os efeitos da dieta para perda de 
peso em mudanças de 2 anos da adiposidade central e 
composição corporal: o estudo POUNDS lost. Cuidados com o 
Diabetes39, 1909–1914 (2016).
240. Hall, K. D. Desafios da pesquisa em nutrição humana. 
Ciência 367, 1298–1300 (2020).
241. Franz, M. J. et al. Academia de Nutrição e Dietéticadiretriz 
de prática nutricional para diabetes tipo 1 e tipo 2 em adultos: 
revisão sistemática de evidências para eficácia da terapia 
nutricional médica e recomendações para integração no processo 
de cuidados nutricionais. J. Acad. Nutr. Dieta. 117, 1659–
1679(2017).
242. Powell, K. E. et al. A base científica para as Diretrizes de 
Atividade Física para Americanos, 2ª Edição. J. Phys. Act. 
Saúde 16, 1–11 (2018).
243. Associação Americana de Diabetes. 5. Facilitando a 
mudança de comportamento e bem-estar para melhorar os 
resultados de saúde: padrões de assistência médica em diabetes-
2020. Cuidados com o Diabetes 43, S48–S65 (2020).
244. Pernicova, I. & Korbonits, M. Metformina - modo de ação 
e implicações clínicas para diabetes e câncer. Nat. Rev. 
Endocrinol. 10, 143–156 (2014).
245. Associação Americana de Diabetes. 9. Abordagens 
farmacológicas para o tratamento glicêmico: padrões de cuidados 
médicos no diabetes - 2020. Cuidados com o Diabetes 43, S98–
S110 (2020).
246. Packer, M. A potenciação da sinalização da insulina contribui 
para a insuficiência cardíaca no diabetes tipo 2: uma hipótese 
apoiada por estudos mecanicistas e ensaios clínicos. JACC Basic 
Transl. Sci. 3, 415–419 (2018).
247. Cariou, B., Charbonnel, B. & Staels, B. Tiazolidinedionas e 
agonistas do PPARγ: tempo para uma reavaliação. 
TendênciasEndocrinol. Metab. 23, 205–215 (2012).
248. Steinberg, G. R. & Carling, D. Proteinquinase ativada por 
AMP: o cenário atual para o desenvolvimento de medicamentos. 
18, 527–551 (2019).
249. Myers, R. W. et al. O ativador sistêmico de pan-AMPKMK-
8722 melhora a homeostase da glicose, mas induz hipertrofia 
cardíaca. Ciência 357, 507–511 (2017).
250. Esquejo, R. M. et al. A ativação da AMPK hepática com 
PF-06409577 corrige a DHGNA e reduz o colesterol em 
modelos pré-clínicos de roedores e primatas. EBioMedicine 31, 
122–132 (2018).
251. Cokorinos, E. C. et al. Ativação do músculo 
esqueléticoAMPK promove a eliminação da glicose e a redução da 
glicose em primatas e camundongos não humanos. Célula 
Metab.25, 1147–1159.e10 (2017).
252. Lee, C. et al. O peptídeo derivado da mitocôndria MOTS-c 
promove a homeostase metabólica e reduz a obesidade e a 
resistência à insulina. Cell Metab. 21,443–454 (2015).
253. Steneberg, P. et al. O ativador PAN-AMPK O304 
melhora a homeostase da glicose e a perfusão microvascular 
em camundongos e pacientes com diabetes tipo 2. JCI 
Insight 3, e99114 (2018).
254. Dassano, A., Loretelli, C. & Fiorina, P. Idebenona e DM2: 
Um novo medicamento sensibilizador de insulina para terapia 
personalizada. Farmacol. Res. 139, 469–470 (2019).
255. Harrison, S. A. et al. Sensibilizador de insulina MSDC-
0602Kin esteato-hepatite não alcoólica: Um estudo de fase IIb 
randomizado, duplo-cego e controlado por placebo. 72, 613–626 
(2020).
AgradecimentosD.E.J. é um Australian Research Council 
Laureate Fellow. Os autores são extremamente gratos a S. 
Klein por sua discussão cuidadosa do manuscrito e a P. 
Titchenell, G. Cooney, A. Diaz e M. Nelson por ler e 
comentar cuidadosamente o manuscrito.
Contribuições dos autoresOs autores contribuíram 
igualmente para todos os aspectos do artigo.
Interesses em conflitoD.E.J. e J.S. declaram não haver 
interesses conflitantes. M.J.B. é funcionário e acionista em 
tempo integral da Pfizer Inc. e faz parte do Conselho de 
Administração da Cerevel Therapeutics.
Informações sobre revisão por paresNature Reviews 
Molecular Cell Biology agradece a M. Czech, B. Goodpaster, 
T. Kadowaki, D. Neufer e o(s) outro(s) revisor(es) anônimo(s) 
por sua contribuição para a revisão por pares deste trabalho.
Nota do editorA Springer Nature permanece neutra em 
relação a reivindicações jurisdicionais em mapas publicados e 
afiliações institucionais.
Informações complementaresA versão online contém material 
suplementar disponível em https://doi.org/10.1038/s41580-
021-00390-6.
© Springer Nature Limited 2021
Revista NATure | MoleculAR cell BIoloGy
R e v i e w s
Volume 22 | Novembro 2021 | 771s
↓ 
TSC1/2
↑ mTORC1
↓ PRAS40
Síntese de 
proteínas
P P P
P P
P P P
P P
GLUT4
Insulina
Receptor de insulina
AGIR
TBC1D4
RAB10
X
TGN
Golgiaparelho
Endossomo inicial
GSV
PtdIns(3,4,5)P3
Revista NATure | MoleculAR cell BIoloGy
R e v i e w s
Volume 22 | Novembro 2021 | 753
O principal processo que é desregulado no músculo resistente à insulina e nas 
células adiposas é a estimulação do transporte de glicose pela insulina (ver figura 
inserida). O transporte de glicose músculo/gordura é regulado pelo transportador 
de glicose facilitador GluT4, que é expresso no músculo esquelético, coração, 
adipócitos e neurônios responsivos à insulina 204 , 205 . Em contraste com 
outros transportadores, como o GluT1, o GluT4 possui uma série de sinais de 
tráfego exclusivos que facilitam sua classificação de endossomos e da rede trans-
Golgi (TGN) para uma população intracelular única de vesículas chamadas 
'vesículas de armazenamento de GluT4' (GSvs)206.Os GSvs fornecem um 
depósito de armazenamento que garante baixas taxas de captação de glicose no 
estado de jejum e servem como um compartimento exocítico regulado exclusivo 
que fornece GluT4 à superfície celular em resposta à insulina. Embora o exercício 
também estimule a translocação de GluT4 nas células musculares, isso é 
mediado por um mecanismo diferente daquele usado pela insulina93,207. AKT 
desempenha um papel importante na translocação de GluT4 regulada por 
insulina, pelo menos em parte fosforilando TbC1D4, que controla a atividade da 
rAbGTPase rAb10 (ReF.208). No entanto, as células nas quais TbC1D4 é 
excluído retêm uma resposta de transporte de glicose responsiva à insulina, 
embora reduzida, o que implica que outros alvos AKT também participam desse 
processo. O tráfego de GluT4 envolve máquinas de classificação complexas, 
incluindo a maquinaria de clatrina e o retrômero, bem como máquinas de 
encaixe/fusão que regulam a exocitose de GluT4209. O mecanismo molecular 
preciso pelo qual a insulina provoca o recrutamento de GluT4 para a superfície 
IR
P
G
0123456789();:
Essas características freqüentemente coexistem e há 
evidências convincentes de que cada uma pode induzir 
outros ramos do trio: a supernutrição em humanos ou 
animais leva à obesidade, hiperinsulinemia e RI; a 
administração crônica de insulina em humanos causa RI 
e obesidade8,9; e manipulações genéticas ou 
farmacológicas que causam RI resultam em 
hiperinsulinemia. Outra questão importante e não 
resolvida é se a RI começa em um tecido - músculo, 
gordura ou fígado - que então propaga a ação defeituosa 
da insulina para outros tecidos, ou se a disfunção inicial 
ocorre sistemicamente. O eixo obesidade-
hiperinsulinemia-RI Obesidade e RI. O longo período de 
tempo do desenvolvimento da obesidade, RI e 
hiperinsulinemia, que invariavelmente coexistem na 
maioria das pessoas com DM2 no momento do 
diagnóstico, torna difícil definir as relações causais entre 
essas condições. A maioria dos indivíduos com RI tem 
obesidade, mas ainda não está claro se a 
hiperinsulinemia concomitante contribui para a
desenvolvimento de obesidade ou é principalmente uma 
consequência da RI dependente da obesidade7. Uma das melhores 
ferramentas para resolver alguns desses problemas em humanos 
tem sido o estudo de parentes de primeiro grau de indivíduos com 
DM2, que exibem apenas alguns desses fenótipos. 
Consequentemente, é provável que uma característica presente 
em parentes ocorra no início do curso da doença. O que 
aprendemos é que esses indivíduos podem apresentar RI 
significativa no músculo e no fígado (e provavelmente gordura) 
com hiperinsulinemia leve em um momento em que não têm 
obesidade nem são intolerantes à glicose10–13 (Fig. 2). Esses 
indivíduos magros e tolerantes à glicose, mas com resistência à 
insulina, também podem ser identificados em estudos transversais 
mais amplos14. Nesses casos, a obesidade provavelmente não é o 
principal fator de RI tecidual, mas é precedida por ela. No 
entanto, esses estudos devem ser interpretados com cautela, pois a 
definição de obesidade depende da etnia e ancestralidade 
genética, e é possível que a quantidade ou distribuição do tecido 
adiposo possa ser mais importante para o risco de RI do que o 
peso corporal em si. Notavelmente, gordura visceral, mas não 
subcutânea
Tolerância à glicose 
diminuídaDe acordo com a 
American Diabetes Association, 
isso é definido como níveis de 
glicose plasmática de 2 horas 
entre 140 e 199 mgdl − 1 (entre 
7,8 e 11,0 mmoll − 1) medidos 
durante um teste oral de 
tolerância à glicose de 75 g.
Hiperinsulinemia relativa Situação 
em que os indivíduos com diabetes 
tipo 2, apesar de não terem 
secreção insuficiente de insulina 
para normalizar a hiperglicemia, 
continuam a apresentar níveis de 
insulina circulante 
significativamente mais elevados 
do que os observados em pessoas 
saudáveis.
GliconeogéneseUma via 
metabólica que é particularmente 
importante no metabolismo 
hepático, na qual as glucoseis se 
regeneram essencialmente através 
da glicólise reversa a partir de 
uma variedade de substratos, tais 
como lactato, aminoácidos, 
oracetato de glicerol.
Doenças metabólicasDoenças 
que exibem metabolismo 
desregulado de carboidratos e 
lipídios. As doenças metabólicas 
incluem diabetes tipo 2, doenças 
cardiovasculares e doenças 
hepáticas.
Proteínas 14-3-3Uma família 
de proteínas expressas de 
forma ubíqua compreendendo 
sete membros em mamíferos 
que se ligam a motivos de Ser 
/ Thrfosforilation e são 
consideradas um dos 
principais canais pelos quais 
quinases como AKT regulam 
a função dos substratos.
RetômeroUm complexo 
heteropentamérica de 
proteínas originalmente 
descoberto em leveduras para 
regular o tráfego de proteínas 
entre os endossomos e a rede 
trans-golgi
Características principais• Parentes 
de primeiro grau de indivíduos com 
DM2• Homeostase da glicose 
normal• Hiperinsulinemia leve em 
jejum• Às vezes magra
Características principais• Pré-
diabetes• Intolerante à glicose• 
Hiperinsulinemia• 
Frequentemente com obesidade
Características principais• DM2• 
Hiperglicemia• Comprometimento 
da função das células β• 
Hiperinsulinemia relativa• 
Frequentemente com obesidade
Hora Hora
Hora Hora
Hora Hora
e RI
b IGT
c DM2
IRHealthy
Integridade
T2DHealth
y
Glicose Insulina
Fig. 2 | Progressão da resistência à insulina para diabetes tipo 2. Excursões de glicose e insulina no sangue em 
resposta a uma carga oral de glicose (seta) em indivíduos saudáveis versus indivíduos com resistência à insulina 
(RI) (parte), intolerância à glicose (IGT) (parte b) e diabetes tipo 2 (DM2) (partc). uma | Indivíduos com resistência 
à insulina apresentam níveis normais de glicose de excursão em resposta a uma carga oral de glicose e níveis 
normais de glicose em jejum como resultado de hiperinsulinemia induzida por glicose e jejum, respectivamente. b 
| Indivíduos com IGT apresentam jejum e níveis elevados de glicose durante o teste de tolerância à glicose (GTT) 
combinado com hiperinsulinemia. O aumento dos níveis de glicose durante um GTT é um continuum sem 
demarcação clara entre IGT e DM2. No entanto, por concordância, o DM2 é definido por um nível de glicose em 
jejum superior a 126mgdl−1 ou um nível de glicose superior a 200mgdl−1 2h após um GTT oral. Notavelmente, 
indivíduos com DM2 apresentam hiperinsulinemia em comparação com indivíduos saudáveis, mas é insuficiente 
para manter a normoglicemia. Essas curvas foram remodeladas a partir de dados humanos reais13.201.
www.nature.com/nrm
R e v i e w s
754 | Novembro 2021 | Volume 22
0123456789();:
Mudança para baixo:↓ 
Capacidade de resposta
a Defeito no tráfego de GLUT4 na resistência à insulina
b Sensibilidade versus capacidade de 
resposta na ação da insulina
c Resposta à dose de 
insulina
Normal Resistência à insulina
Glicose
GLUT4
Insulina
Receptor de insulina
GLUT4
GLUT4translocação
Deslocamento para 
a direita: ↓ 
Sensibilidade
Glicose
Insulina
Receptor de insulina100
0
Doses fisiológicasde insulina
Dose de insulina (log)
Dose de insulina (log)
Normal
100
01
00
01
00
0
IRS
PI3K
AGIR
TBC1D4
Mudar
Fig. 3 | Características dose-resposta da ação da insulina. a | Um indicador comum e preciso da resistência à insulina (RI) no músculo e 
no tecido adiposo é a redução do transporte de glicose dependente de insulina. Este processo é ativado pela via de sinalização canônica 
fosfoinositídeo 3-quinase (PI3K)-AKT a jusante do receptor de insulina para desencadear a translocação de vesículas intracelulares 
contendo GLUT4 para a membrana plasmática (BoX 1). b | Diferentes respostas à dose de insulina são exibidas: a curva cinza ilustra a 
resposta normal, a curva vermelha representa uma mudança para a direita na resposta à dose e significa sensibilidade reduzida do tecido 
à insulina, enquanto a curva de salmão mostra uma mudança adicional para baixo refletindo a resposta biológica máxima reduzida. A 
curva vermelha significa o que pode ser observado para a resposta à insulina no fígado de indivíduos com diabetes tipo 2 (DM2), onde o 
deslocamento para a direita na resposta é indicativo de supressão mediada por insulina da produção hepática de glicose no DM2. É 
importante notar que, em uma dose máxima de insulina, a sensibilidade hepática à insulina em indivíduos com DM2 não é 
significativamente diferente daquela em indivíduos controle, indicando que a RI nos hepatócitos pode ser quase completamente superada 
por níveis suficientemente altos de insulina. Por outro lado, a curva de salmão significa o que pode ser visto para os efeitos da insulina na 
captação de glicose no músculo IR e adipócitos de indivíduos com DM2. Isso é exemplificado pela diminuição da sensibilidade e da 
capacidade de resposta, e esses defeitos não podem ser revertidos por altos níveis de insulina. As curvas foram remodeladas após dados 
reais de grampos humanos33,202 e ilustram que o defeito na captação de glicose músculo/gordura na RI causa uma redução na 
sensibilidade à insulina e na responsividade à insulina. c | Comparação das características dose-resposta da insulina de diferentes 
componentes da via de sinalização da insulina: sinalização proximal da insulina representada pela fosforilação da AKT em seu principal 
sítio regulatório (pAKT; azul); fosforilação de um substrato AKT principal, como TBC1D4 (pTBC1D4; roxo); e translocação de GLUT4 para 
a superfície celular (roxo claro). As partes proximais são menos sensíveis à insulina e exibem mais esparsividade. Essa parcimônia no 
AKT explica por que uma grande mudança (veja a zona destacada no gráfico) no pAKT pode não resultar em uma mudança significativa 
na fosforilação do substrato ou na ação da insulina (translocação de GLUT4). Notavelmente, doses de insulina subfisiológicas, mostradas 
pela zona cinza sombreada, muito pouco AKT é ativado, mas isso é suficiente para provocar uma resposta acentuada tanto na 
fosforilação do substrato quanto na translocação de GLUT4. Isso significa que um defeito na fosforilação de AKT não pode explicar o 
surgimento de RI.
Revista NATure | MoleculAR cell BIoloGy
R e v i e w s
Volume 22 | Novembro 2021 | 755
Sensibilidade 
reduzidaCapacidade de 
resposta reduzida e 
ibilid d d id
0123456789();:
depósitos de gordura é um importante fator de risco para 
doenças metabólicas eRI15. Parentes de primeiro grau de 
indivíduos com DM2 também apresentam níveis mais 
elevados de AGL circulantes e lipídios intramusculares do que 
indivíduos controles saudáveis16, sugerindo que o acúmulo 
inadequado de lipídios pode ser mais importante para 
promover a RI do que a adiposidade total. Isso é consistente 
com RI grave em indivíduos com lipodistrofia, cuja falta de 
tecido adiposo leva à deposição de lipídios em múltiplos 
órgãos17. Por outro lado, existem indivíduos com obesidade 
moderada ou mórbida que são 'metabolicamente saudáveis'18. 
Embora, com base nessas evidências, pareça razoável concluir 
que a obesidade não é exigida a priori para a RI, é importante 
notar que a maioria dos indivíduos com RI tem obesidade. 
Como discutido mais adiante, o grau e a localização da 
adiposidade necessária para produzir RI diferem 
consideravelmente entre os indivíduos. Hiperinsulinemia e RI. 
Definir a relação temporal entre hiperinsulinemia e RI é 
problemático, pois, até onde sabemos, não há exemplo em 
humanos em que a RI exista na ausência de hiperinsulinemia e 
vice-versa. A hiperinsulinemia pode causar obesidade e RI em 
humanos, conforme indicado por estudos nos quais a insulina 
é infundida para criar hiperinsulinemia em pessoas magras e 
saudáveis ou como ocorre espontaneamente em pessoas com 
insulinomas9,19. Camundongos tornados hiperinsuli-nêmicos 
pela expressão transgênica de insulingenes adicionais 
demonstram IR e intolerância à glicose 20 . Há também outros 
exemplos em que a inibição da secreção de insulina aumenta a 
sensibilidade à insulina e reduz o peso corporal em 
roedores21–23. Por outro lado, a deleção de uma cópia do 
gene da insulina em camundongos resultou em uma 
diminuição na hiperinsulinemia induzida pela dieta ocidental, 
mas nenhum aumento na sensibilidade à insulina24, o que 
seria consistente com a hiperinsulinemia anterior à RI. Em 
conjunto, as visões de que a hiperinsulinemia inicia a RI e 
promove a obesidade ou que a RI secundária à obesidade leva 
à hiperinsuli-nemia permanecem hipóteses viáveis para os 
eventos mais precoces no caminho para o DM2. Na realidade, 
em essencialmente todos os casos, a RI e a hiperinsulinemia 
coexistem e contribuem para o DM25. Dados consideráveis 
apóiam um modelo no qual a própria hiperinsulinemia é 
responsável por, ou pelo menos contribui, para muitas das 
consequências adversas da RI, o que implica que a RI é um 
estado durante o qual muitas ações da insulina permanecem 
intactas, uma condição conhecida como 'RI seletiva'26–28. 
Isso foi observado pela primeira vez no fígado, onde em 
indivíduos com DM2, níveis elevados de insulina são 
incapazes de suprimir a produção hepática de glicose, 
enquanto a lipogênese, ação hepática canônica da insulina, 
permanece elevada29,30. A regulação da hepaticlipogênese é 
amplamente autônoma celular, enquanto a insulina pode 
modular a produção hepática de glicose por meio de seus 
efeitos no adiposeta para reprimir a lipólise31. Evidências de 
RI seletiva no músculo e no tecido adiposo também foram 
descritas26,27.Na presença de hiperinsulinemia, os processos 
regulados pela insulina não inibidos pela RI, como 
lipogenoese, síntese proteica ou regulação transcricional pelas 
proteínas FOXO, são hiperativados e provavelmente 
exacerbam a RI ou suas consequências.
Heterogeneidade no desenvolvimento de doenças metabólicas. 
Um dos principais fatores de confusão na determinação da 
sequência de eventos que define o desenvolvimento da doença 
metabólica é sua heterogeneidade, de modo que trajetórias 
distintas da doença acabam levando a fenótipos clínicos 
indistinguíveis5,6. Por exemplo, quando indivíduos com DM2 
foram segregados em subgrupos com base em características 
fenotípicas, os indivíduos de um desses grupos exibiram RI 
profunda e um risco muito maior de doença renal do que 
indivíduos em outras categorias. Assim, será de considerável 
interesse realizar fenotipagem profunda de diferentes populações 
e correlacionar esses achados com dados genéticos para entender 
melhor a heterogeneidade do desenvolvimento e apresentação de 
RI em humanos. Progressão específica do tecido para 
IRSequência do surgimento de IR em diferentes tecidos. O DM2 
totalmente desenvolvido em humanos é caracterizado por RI em 
múltiplos tecidos, incluindo músculo esquelético, fígado e tecido 
adiposo13,14,32–34. Foram apresentadas evidências de uma 
progressão hierárquica da RI nesses três tecidos, em que a RI 
inicialmente se desenvolve em um tecido e depois se espalha para 
outros, propagada por fatores circulantes sistêmicos. Estudos em 
camundongos C57BL / 6J alimentados com dieta ocidental 
mostram que a RI no fígado e no tecidoadiposo precede a RI no 
músculo 35 , 36 . No entanto, uma sequência análoga é 
improvável em humanos, uma vez que parentes de primeiro grau 
de pessoas com DM2, que estão no estágio mais precoce da 
progressão da doença, já apresentam RI tanto no músculo quanto 
no fígado (e possivelmente na gordura). O desenvolvimento 
temporal da RI no tecido adiposo em humanos é menos claro, 
uma vez que em humanos a sensibilidade à insulina é tipicamente 
avaliada como consumo de glicose em todo o corpo, para o qual a 
adiposetissue dá apenas uma pequena contribuição. 
Curiosamente, vários estudos enfatizam que a insulina regula a 
produção de glicose hepática de maneira não autônoma celular 
por meio de seus efeitos na lipólise dos adipócitos31,37,38. 
Diante desses achados, é bastante plausível que a RI do tecido 
adiposo seja um evento precoce na progressão para doença 
metabólica. Uma distinção clara entre a ação da insulina no 
fígado e no músculo, no entanto, é que, mesmo em indivíduos 
com DM2, o defeito na sensibilidade à insulina do fígado pode 
ser quase completamente superado por níveis suficientemente 
altos de insulina, enquanto no músculo (e gordura) defeitos 
evidentes em níveis modestos de insulina persistem em 
concentrações mais altas de insulina 33 (Fig. 3b). Isso sugere que 
os mecanismos que causam a RI no músculo e no fígado são 
diferentes. No entanto, a melhor evidência disponível em 
humanos sugere que a RI ocorre no fígado e no músculo no início 
da progressão da doença. A RI específica do tecido pode induzir 
RI sistêmica. Os nocautes genéticos específicos do tecido de 
camundongo forneceram evidências convincentes de que a RI em 
um único tecido é pelo menos capaz de se propagar para outros 
órgãos. Existem muitos exemplos em que a geração experimental 
de um defeito específico na ação da insulina no músculo, gordura 
ou fígado acaba levando à disseminação da RI para outros 
tecidos39. No entanto, o mecanismo para essa comunicação 
intertecidual difere dependendo do tecido inicialmente visado e / 
ou do gene ablacionado. Uma das melhores ilustrações dessa 
comunicação é a deleção específica do tecido adiposo ou 
músculo-específico do transportador de glicose GLUT4, a 
integral
LipodistrofiaUma condição pela 
qual os indivíduos são incapazes 
de produzir tecido adiposo, 
levando à deposição excessiva 
de tecido adiposo. As duas 
formas comuns são congênitas, 
causadas por mutações em 
genes que regulam a 
adipogênese, ou adquiridas. A 
forma mais comum de 
lipodistrofia adquirida é causada 
por gerações mais velhas de 
medicamentos antirretrovirais 
usados para tratar o HIV. Ambas 
as formas estão associadas à 
resistência à insulina e a outros 
distúrbios metabólicos.
InsulinomasPequenos tumores 
pancreáticos que produzem e 
secretam excesso de insulina 
na circulação. Este é um 
distúrbio endócrino raro que é 
tratado cirurgicamente.
Dieta ocidentalUma dieta que 
geralmente contém umalto teor 
(40–60%) de gordurae é rica 
em açúcares 
simples(sacarose).
Camundongos C57BL / 6J 
Linhagem de camundongo 
endogâmica que é o modelo de 
camundongo preferido usado em 
pesquisa metabólica para estudar 
os efeitos de uma dieta ocidental e 
para manipulações genéticas.
www.nature.com/nrm
R e v i e w s
756 | Novembro 2021 | Volume 22
Depósitos de gorduraDepósitos de 
gordura distintos são nomeados de 
acordo com sua localização. A 
gordura subcutânea é a camada 
offat encontrada logo abaixo da 
pele, enquanto a visceral ou 
abdominalfat está localizada na 
cavidade peritoneal. A gordura 
subcutânea serve como um 
armazenamento de energia, uma 
camada protetora do tecido e uma 
fonte potencial de calor para a 
termorregulação. A gordura 
visceral desempenha um papel 
mais importante na liberação de 
gordura na circulação para uso por 
0123456789();:
transportador de membrana que facilita a entrada responsiva à 
insulina de glicose nas células (BoX 1). Como mostrado em 
camundongos, não apenas a deleção de GLUT4 causou RI no 
tecido do qual foi removido, mas a RI se desenvolveu em todos os 
tecidos metabólicos, incluindo o fígado 39 . Curiosamente, a IRin 
no fígado e no tecido adiposo emergentes em camundongos 
nocaute para o gene Glut4 específicos do músculo é revertida pela 
normalização dos níveis de glicose no sangue 40 . Isso sugere que 
a RI neste modelo foi causada por glicotoxicidade, o que não é o 
caso em muitos outros modelos de RI, principalmente nos 
camundongos C57BL / 6J alimentados com dieta ocidental, que 
não apresentam hiperglicemia significativa. Assim, embora esses 
estudos em animais tenham sido informativos ao revelar 
mecanismos de RI em tecidos específicos, uma vez que a deleção 
completa de um gene seletivamente em um tecido não ocorre em 
humanos, sua relevância para a RI humana é menos clara. No 
entanto, esses estudos forneceram suporte convincente para o 
conceito de que alterações metabólicas ou de sinalização em um 
tecido podem agir sistemicamente para influenciar a ação da 
insulina em outros órgãos, um fenômeno bem apoiado por 
observações em humanos41,42.Defeitos de sinalização de insulina 
no esforço considerável nos últimos 40 anos levaram a uma visão 
detalhada da via de sinalização da insulina que medeia muitas das 
ações fisiológicas da insulina (BoX 1). Uma hipótese importante 
no campo é que o IR é devido a um defeito em um ou mais desses 
componentes de sinalização. Uma visão alternativa é que a RI é 
impulsionada puramente por uma mudança no fluxo metabólico. 
Por exemplo, foi demonstrado na década de 1960 que os ácidos 
graxos podem inibir a capacidade das células de utilizar 
carboidratos, modulando alostericamente as etapas limitantes da 
chaveta nas vias metabólicas dos carboidratos. No entanto, várias 
evidências não apóiam essa noção. Em primeiro lugar, a RI em 
células ou tecidos pode ser observada muito tempo após a remoção 
dos tecidos do animal, sugerindo que as alterações que levam à RI 
são duradouras e não podem ser explicadas pela ação aguda de um 
fator sistêmico43. Em segundo lugar, embora a translocação 
dependente de insulina do transportador de glicose GLUT4 para a 
membrana plasmática seja inibida por ácidos graxos, limitando 
assim a captação de glicose44, ainda não há evidências de que essa 
inibição envolva uma modificação alostérica. Finalmente, a RI 
geralmente persiste após grandes mudanças na ingestão de 
nutrientes e na modulação farmacológica do estado metabólico. 
Assim, com base nessas evidências, parece razoável supor que a RI 
é provavelmente devida a um defeito na sinalização da insulina, 
mas onde o defeito ocorre na via de sinalização da insulina 
permanece uma questão em aberto. Muitos componentes-chave da 
via de sinalização da insulina foram identificados (BoX 1). Estes 
podem ser divididos emcomponentes proximais, representando a 
via de sinalização canônica central, incluindo o receptor de 
insulina, substrato do receptor de insulina (IRS), fosfoinositídeo-3-
quinase (PI3K) e AKT, e a parte distal, que representa vários 
componentes a jusante de AKT, incluindo TBC1D4, GSK3 e 
PDE3B (BoX 1). Defeitos na sinalização proximal da insulina que 
estão ligados ao estresse celular foram implicados na RI. Muitos 
dos estressores intracelulares descritos nas seções a seguir ativam 
uma variedade de quinases Ser / Thr intracelulares, como novas 
PKCs, JNK, mToR e S6 quinase, que fosforilam o
receptor de insulina ou proteínas IRS. Foi levantada a hipótese de 
que isso representa uma via de feedback negativo para inibir a 
sinalização da insulina45. No entanto, conforme descrito mais 
adiante, acumulam-se evidências que sugerem que a sinalização 
do interior proximal permanece intacta na RI e, portanto, que 
defeitos em componentes mais distais da rede podem ser as 
causas subjacentes da RI. Sinalização proximal da insulina e IRO 
foco atual nos defeitos na sinalização proximal da insulina como 
causa de RI deve suas origens à pesquisa de formas graves raras e 
monogênicas de RI, que foram causadas por mutaçõesno gene do 
receptor de insulina ou pela geração de anticorpos bloqueadores 
do receptor46. As semelhanças superficiais entre esses distúrbios 
raros e o DM2 levaram à conclusão razoável de que ambas as 
doenças são causadas por defeitos na função do receptor de 
insulina, diferindo apenas no grau de disfunção do receptor. 
Apesar do entusiasmo inicial por essa ideia, estudos subsequentes 
revelaram que nem a função do receptor de insulina 
comprometido nem as alterações na expressão ou no número de 
receptores eram responsáveis pela RI em formas comuns de 
DM2. Especificamente, estudos de ligação à insulina em 
adipócitos de ratos revelaram que apenas 2,4% do total de 
receptores de insulina são necessários para atingir uma resposta 
biológica completa, sugerindo que células metabólicas como 
músculos, gordura e fígado geralmente possuem receptores de 
insulina em grande excesso - uma observação mais tarde referida 
como a "hipótese do receptor de reposição" 47 , 48 . A redução na 
captação de glucose mediada por insulina em músculos 
resistentes à insulina e adipócitos de indivíduos com RI é 
exemplificada pela diminuição da sensibilidade (uma mudança 
para a direita na curva dose-resposta da insulina; Fig. 3b) e 
capacidade de resposta (uma mudança para baixo na curva dose-
resposta da insulina)49. Assim, qualquer causa potencial de RI 
teria que eliciar esses dois fenótipos. É aqui que os defeitos no 
receptor de insulina se tornaram uma causa improvável de RI, 
porque uma diminuição moderada no número de receptores de 
insulina poderia reduzir apenas a sensibilidade à insulina 
(deslocamento para a direita) e não a resposta máxima 
(deslocamento para baixo) 48 (Fig. 3b). Enquanto alguns estudos 
contestam a hipótese do receptor de insulina sobressalente50–52, 
estudos genéticos mais recentes em camundongos dão suporte à 
noção de que a sinalização da insulina é mantida após a redução 
do número de receptores: camundongos com perda heterozigótica 
do receptor de insulina apresentaram tolerância normal à glicose e 
à insulina, sem comprometimento na sinalização de AKT no 
músculo ou tecido adiposo53. O conceito de receptores 
sobressalentes deslocou a atenção para um 'defeito pós-receptor', 
representado por sinais intermediários a jusante do receptor de 
insulina na via de sinalização da insulina (BoX 1), como um 
defeito responsável pelo IR48,49,54. De fato, mutações de perda 
de função em uma variedade de genes que codificam moléculas 
de sinalização, incluindo TBC1D4, AKT2 e IRS1 em humanos, 
têm sido associadas a formas graves de RI e DM255, e drogas 
contra o câncer que inibem PI3K ou AKT podem causar RI e 
DM2 em pessoas56. A deleção direcionada desses genes em 
camundongos causa IR57. Além disso, indivíduos com resistência 
à insulina apresentam diminuição da fosforilação de AKT 
estimulada por insulina no músculo esquelético27. Pela mesma 
lógica da hipótese do receptor sobressalente, a probabilidade de 
defeitos na sinalização proximal da insulina
Fluxo metabólicoA taxa na qual 
os metabólitos são metabolizados 
por vias intracelulares. O fluxo 
metabólico é modulado pela 
alteração dos níveis ou da 
atividade das enzimas 
metabólicas ou pela alteração da 
oferta ou demanda do metabólito.
TBC1D4A proteína ativadora 
da gabeta RAB que regula a 
gTPase RAB10 e vários 
outros RABs. é fosforilado 
por AKT e é parte integrante 
da regulação da insulina do 
transporte de glicose no 
músculo e na gordura.
Novas PKCsUma subclasse 
da proteína quinase C (PKC), 
uma família de Ser / 
Thrkinases que são ativadas 
por diacilgliceróis (DAgs) 
sem a necessidade de Ca2+.
A quinase N-terminal JNKJUN 
é uma quinase Ser/Thr que 
pertence à família das 
proteínas quinases ativadas por 
mitógenos (MAPKs), que 
respondem a estímulos de 
estresse, incluindo citocinas.
mTORA Ser / Thr quinase que 
desempenha um papel importante 
na detecção de nutrientes em 
todos os eucariotos.
S6 quinaseA Ser / Thr quinase 
nomeada após seu substrato 
mais conhecido, a proteína 
ribossômica S6. A S6quinase 
é ativada por mToR, e a 
fosforilação de seu substrato 
S6 induz a síntese de 
proteínas.
Revista NATure | MoleculAR cell BIoloGy
R e v i e w s
Volume 22 | Novembro 2021 | 757
0123456789();:
poderia ser responsável pelo IR tem que ser contestado, tendo 
em vista as evidências de que existe 'paridade' para IRS, PI3K 
e AKT. A deleção homozigótica de Akt2, a isoforma do gene 
AKT mais abundante nos tecidos metabólicos, no músculo de 
camundongo resultou em uma diminuição de 90% na 
fosforilação de AKT estimulada por insulina, mas sem 
qualquer defeito significativo na fosforilação do substrato 
AKT, captação de glicose ou síntese de pró-teína em resposta 
à insulina. Nesse caso, a pequena quantidade de expressão de 
AKT1 que não foi afetada pela deleção foi suficiente para 
transmitir um sinal de insulina totalmente funcional58. Da 
mesma forma, AKT2 é responsável por ~ 85% do total de 
AKT no fígado, mas sua deleção não causa intolerância 
significativa à glicose, pois o AKT1 residual compensa essa 
perda 59 . Outras evidências de "sobressidão" na sinalização 
proximal da insulina derivam da curva dose-resposta da 
insulina em adipócitos, onde a curva de fosforilação de AKT é 
"deslocada para a direita" em comparação com a fosforilação 
do substrato AKT ou insulinação (Fig. 3c), indicando que a 
fosforilação parcial de AKT é suficiente para respostas 
biológicas máximas60,61.A fosforilação de substratos de AKT 
em concentrações "fisiológicas" de insulina requer apenas 1% 
do pool total de AKT para ser noivos62. Além disso, no 
músculo de pacientes com DM2, a fosforilação da AKT é 
reduzida, mas a fosforilação do substrato a jusante não é 
prejudicada27. É importante ressaltar que estudos temporais 
em animais alimentados com dieta ocidental revelaram que a 
RI ocorre antes de qualquer defeito de sinalização 
detectável44. A redução da fosforilação de AKT estimulada 
por insulina foi observada somente após 42 dias de 
alimentação com dieta ocidental, mas mesmo neste momento 
a fosforilação de TBC1D4 foi normal44. Assim, mudanças 
modestas na fosforilação dos componentes de sinalização 
proximal podem causar insensibilidade à insulina, mas é 
improvável que levem a uma redução na resposta biológica 
máxima (Fig. 3). Então, como a prevalência de defeitos nos 
componentes de sinalização proximal da insulina, como a 
diminuição da fosforilação de AKT, que são relatados em 
diferentes modelos de RI, pode ser reconciliada? Uma 
possibilidade é que esses defeitos tenham uma conseqüência, 
em vez de uma causa, do metabolismo da glicose prejudicado. 
Isso pode ser um efeito autônomo celular, por meio de uma 
redução na fosforilação de AKT resultante da glicólise 
prejudicada63, ou um efeito indireto, devido à 
hiperinsulinemia compensatória, uma característica comum da 
RI (já que a hiperinsulinemia crônica pode levar à degradação 
dos componentes de sinalização proximal)64–67. No entanto, 
muitos pesquisadores medem a fosforilação de AKT 
estimulada pela insulina como um índice de sensibilidade à 
insulina em camundongos (às vezes em resposta a uma dose 
farmacológica máxima de insulina). No entanto, em condições 
fisiológicas, como a resposta a uma refeição (com liberação 
modesta de insulina), a fosforilação de AKT é quase 
indetectável, enquanto a fosforilação de substratos de AKT 
pode ser próxima do máximo62, novamente devido à não 
linearidade entre a fosforilação de AKT e a fosforilação de 
seus substratos. Assim, quando se avalia a relevância 
fisiológica da sinalização da insulina, no mínimo, é crucial 
avaliar a fosforilação de uma variedade de substratos AKT 
para determinar se existe de fato um defeito significativo na 
'atividade AKT' in vivo. Coletivamente, esses dados tornam 
improvável que um modesto
a deficiência na sinalização proximal da insulina é responsável 
pelo defeito substancial na captação de glicose estimulada pela 
insulina, característica do DM2. Além disso, eles enfatizam que é 
inadequadousar fosforilação reduzida de AKT2 como a definição 
ou mesmo uma medida substituta de IR.It também foi sugerido 
que o IR é devido a vias de feedback negativo que emanam de Ser 
/ Thr quinases que fosforilam e inibem a função das proteínas 
IRS. Vários estudos não apóiam essa noção. Camundongos 
projetados para superexpressar o receptor PDgF (PDGFR) no 
músculo forneceram um modelo ideal para testar se defeitos no 
receptor de insulina ou IRS estavam envolvidos na IR 
experimental, pois o PDGF ignora essas proteínas para induzir a 
captação de glicose 44 . A administração de PDGF nesses 
camundongos resultou em aumento da captação de glicose no 
músculo. Notavelmente, quando os animais transgênicos PDGFR 
foram alimentados com uma dieta ocidental, a captação de glicose 
muscular em resposta ao PDGF foi prejudicada em uma extensão 
semelhante à observada em resposta à insulina. Isso indica que o 
defeito na captação de glicose ou IR não envolve o receptor de 
insulina ou IRS44 e, portanto, refuta um papel para a fosforilação 
inibitória de Ser / Thr do receptor de insulina ou IRS como 
responsável pelo IR3,45,68. como PKCε (relatado como receptor 
de insulina fosforilado) 70 e bloqueio farmacológico das 
principais vias de feedback negativo, como mTOR (que é ativado 
pela sinalização de insulina e realimenta para inibir a sinalização 
por fosforilação de IRS) 71 , 72 falharam em recapitular o 
fenótipo IR esperado, refutando ainda mais o papel de defeitos 
funcionais no receptor de insulina ou na sinalização IRS em IR. 
Finalmente, estudos em humanos com RI ou DM2 mostram que a 
captação de glicose muscular estimulada por insulina é reduzida 
em 50-100%, mesmo em doses máximas de insulina 33 , 73 - 76 
(Fig. 3b, curva de salmão ), sem alteração ou redução da 
fosforilação de AKT 77 - 79 . No entanto, apenas alguns desses 
estudos examinaram cuidadosamente a fosforilação do substrato 
AKT, e aqueles que o fizeram não detectaram nenhum defeito ou 
um que estava mal correlacionado com a RI. Esses dados sugerem 
que a fosforilação reduzida de AKT é, no entanto, suficiente para 
sinalizar normalmente 27 , 77 , 80 (Fig. 3c) e são consistentes 
com o argumento de que a rede de sinalização proximal de 
insulina possui "esparsidade" suficiente em tecidos humanos para 
superar até mesmo um defeito moderado na fosforilação de AKT. 
Conforme descrito acima, é provável que a sinalização proximal 
disfuncional seja uma consequência e não uma causa da RI81. 
Papel do GLUT4 na IRInsulin regula a captação de glicose no 
músculo e nas células adiposas, estimulando a translocação de 
vesículas de armazenamento intracelular de GLUT4 para a 
superfície celular 82-85 (BoX 1). A RI no músculo e na gordura 
tem sido associada à translocação de GLUT4 dependente de 
insulina prejudicada (Fig. 3a). Essa perda de disponibilidade de 
GLUT4 na membrana plasmática leva a um defeito de captação 
de glicose, o que pode levar a outras anormalidades associadas à 
RI, como redução da fosforilação de AKT63, defeitos na síntese 
de proteínas86 e aumento da lipólise87. Em contraste com os 
componentes de sinalização proximal, como IRS1 e AKT, o 
GLUT4 não apresenta esparsidade. Isso é destacado pela 
observação de que camundongos heterozigotos nocautes para o 
gene Glut4
Receptor PDGF (PDgFR). Um 
receptor que, como o receptor 
de insulina, pertence à família 
de receptores tirosina quinase 
de receptores de superfície 
celular. A ligação de PDgF a 
PDgFR desencadeia uma via 
de transdução de sinal análoga 
à insulina, envolvendo Pi3K e 
AKT.
www.nature.com/nrm
R e v i e w s
758 | Novembro 2021 | Volume 22
0123456789();:
desenvolvem doença metabólica88. No entanto, embora os níveis 
de GLUT4 sejam reduzidos em 50% no tecido adiposo de humanos 
com DM2, eles permanecem inalterados no músculo esquelético e, 
portanto, a redução dos níveis de GLUT4 não pode explicar o 
desenvolvimento de RI no músculo89. No entanto, apesar dos 
níveis normais de GLUT4, a translocação de GLUT4 estimulada 
por insulina para a superfície celular é defeituosa no músculo 
esquelético, tanto em humanos com DM282,83 quanto em vários 
modelos de roedores de RI90,91. É importante ressaltar que o 
defeito no tráfego muscular de GLUT4 no DM2 é específico da 
insulina porque a translocação de GLUT4 modulada pelo exercício 
para a superfície celular não é afetada92. Tanto a insulina quanto o 
exercício induzem o recrutamento de GLUT4 para a superfície 
celular a partir de compartimentos intracelulares discretos 93 , o 
que implica que o defeito no IR é específico para a interseção entre 
a sinalização da insulina e a maquinaria de translocação. A 
translocação de GLUT4 prejudicada para a membrana plasmática é 
o defeito final que define a RI. No entanto, não se sabe como os 
muitos mediadores intracelulares propostos de RI descritos 
posteriormente afetam o tráfego de GLUT4. Aqui, discutimos três 
possibilidades. Primeiro, a translocação de GLUT4 depende de 
GLUT4 estar localizado no compartimento intracelular apropriado, 
as chamadas vesículas de armazenamento GLUT4 (BoX 1); foi 
sugerido que o direcionamento de GLUT4 para vesículas de 
armazenamento de GLUT4 é defeituoso em IR82,91. No entanto, 
isso provavelmente causaria degradação do GLUT4 94 , mas os 
níveis de GLUT4 no músculo não são perturbados em humanos 
com resistência à insulina. Em segundo lugar, dado o papel 
fundamental da fosforilação da proteína na ação da insulina95, 
parece plausível que o defeito possa envolver um componente 
distal da rede de fosforilação regulada pela insulina, como 
TBC1D4, que controla especificamente o tráfego de GLUT4, mas 
até agora, não há evidências convincentes de fosforilação 
defeituosa de TBC1D4 em IR96. No entanto, é improvável que 
TBC1D4 seja o único alvo AKT mediando a translocação de 
GLUT4 (BoX 1), já que as células depletadas de TBC1D4 retêm 
algum transporte de glicose sensível à insulina 97 . Estudos 
recentes usando fosfoproteômica revelaram uma panóplia de 
fosfoproteínas responsivas à insulina em células metabólicas, 
proporcionando uma oportunidade para a descoberta de alvos de 
sinalização de insulina na parte distal da via que podem estar 
envolvidos no desenvolvimento de IR95. De fato, a análise de 
células musculares derivadas de pacientes indica que a RI é 
acompanhada por grandes mudanças na arquitetura de toda a via de 
sinalização da insulina98. Finalmente, o defeito de tráfego de 
GLUT4 pode envolver uma modificação direta de GLUT4 ou um 
defeito em uma proteína atualmente desconhecida que se associa a 
GLUT4. Por exemplo, pode envolver a carbonilação do GLUT4, 
que foi relatada em resposta à superalimentação de curto prazo em 
humanos99. É importante notar que a carbonilação de proteínas 
está ligada à produção de H2O2, peroxidação lipídica e RI, o que 
fornece uma conexão potencial entre patologia de RI, estresse 
celular e captação defeituosa de glicose100. Papel do tecido 
adiposo na RIQuando a RI é comumente encontrada em parentes 
magros de primeiro grau de indivíduos com DM2, também é 
observada em muitos indivíduos magros "saudáveis", indicando 
que a RI pode ser mais comum do que se pensava anteriormente. O 
ambiente (por exemplo, dieta e exercícios) e a genética 
desempenham um papel importante
papéis no desenvolvimento de RI e DM2, e recentemente tem 
havido uma crescente apreciação da importância da interação 
entre os dois, a chamada interação gene ×ambiente. Detalhes 
sobre essas influências são fornecidos no BoX 2. Estudos 
genéticos recentes apontam para uma contribuição significativa 
do tecido adiposo para o desenvolvimento da RI. Tem sido 
sugerido que limitações na expansão tecidual em resposta ao 
excesso de nutrientes podem levar ao aumento dos níveis de 
lipídios na circulação e consequente deposição em outros tecidos. 
Por causa disso e da associação óbvia entre RI e massa adiposa 
expandida, nos concentramos aqui no papel da tis-sue adiposa 
como um dos principais impulsionadores da RI e discutimos os 
mecanismosemergentes pelos quais os adipócitos podem 
contribuir para a RI sistêmica (Fig. 4). A disfunção do tecido 
adiposo e a IRRI nos adipócitos podem ser o evento inicial no 
desenvolvimento da disfunção do tecido adiposo e a IR no 
músculo e no fígado. Consistente com essa visão, os níveis de 
GLUT4 e adiponectina, um fator sistêmico chave produzido pela 
adiposeta (adipocina) - dois índices de sensibilidade à insulina - 
são reduzidos em adipócitos de parentes de primeiro grau de 
pessoas com DM2101. Além disso, como evidenciado em 
pimaíndios - um grupo caracterizado por uma alta incidência de 
RI e DM2 - a hipertrofia dos adipócitos (aumento de tamanho) 
precede o início do DM2102. Além disso, modelos de 
camundongos projetados para exibir RI específica do tecido 
adiposo também exibem RI no músculo e no fígado 103 , 104 . 
Notavelmente, a RI no músculo de camundongos nocautes para o 
gene Glut4 específico do tecido adiposo estava presente apenas in 
vivo, mas estava ausente quando os músculos foram isolados e 
avaliados in vitro, implicando o papel de fatores sistêmicos (que 
não incluíam FFAs circulantes ou citocinas inflamatórias) na 
progressão da RI da patologia específica do tecido adiposo para 
uma patologia de corpo inteiro 103 (Fig. 4). Estudos genéticos em 
humanos também apontaram para um papel importante do tecido 
adiposo na RI. Estudos em gêmeos idênticos ou parentes de 
primeiro grau de pessoas com DM2 forneceram evidências 
convincentes de um papel significativo da herdabilidade na RI e 
no DM2105. Até o momento, mais de 250loci foram associados 
ao DM2, mas eles explicam apenas 25% da herdabilidade do 
DM2106. Embora esses estudos tenham identificado amplamente 
genes associados à função das células β e à secreção de insulina, 
análises mais direcionadas de fenótipos mais alinhados com a RI 
começaram a revelar fatores genéticos em outros tecidos. 
Surpreendentemente, muitos deles estão envolvidos na função do 
tecido adiposo. Embora exista uma sub-representação de 
variantes expressas selectivamente no músculo e no 
fígado107,108, alguns polimorfismos associados à RI podem 
estar ligados a genes que desempenham um papel na musculatura 
(Caixa Suplementar 2). A lipodistrofia subclínica é uma causa 
rara de RI extrema, mas tem sido sugerido que as formas mais 
leves são responsáveis pela RI de forma mais ampla, apoiando um 
modelo no qual o transbordamento de lipídios - normalmente 
armazenados no tecido adiposo - para a circulação é uma causa 
proximal e mecanicista da ação defeituosa da insulina (ver 
próximo parágrafo). Curiosamente, os genes dentro da via de 
sinalização da insulina que estão associados à RI (IRS1 e GRB14) 
também estão associados à lipodistrofia parcial, sugerindo um 
papel na diferenciação dos adipócitos em vez da ação da insulina 
no adipócito maduro 108 .
CarbonilaçãoUma reação 
de oxidação de proteína que 
é comumente encontrada 
nos aminoácidos lisina 
andarginina, entre 
outrosaminoácidos.
Peroxidação lipídicaUm 
processo pelo qual os oxidantes 
atacam os lipídios (insaturados) 
e por meio de reações 
múltiplas, isso resulta na 
formação de hidroperóxidos 
lipídicos tóxicos e/ou 
mutagênicos. O processo de 
oxidação de lipídios é umreação 
em cadeia que se propaga até 
ser encerrado por antioxidantes.
AdipocinaUma molécula, como 
uma proteína, um lipídio, um 
metabólito ou um microRNA, 
que é secretada do tecido 
adiposo para potencialmente 
regular as funções em outros 
tecidos. É notável que a maioria 
das adipocinas não é produzida 
por adipócitos, mas deriva de 
células estromais no tecido 
adiposo.
Revista NATure | MoleculAR cell BIoloGy
R e v i e w s
Volume 22 | Novembro 2021 | 759
0123456789();:
Em um estudo usando uma abordagem genética integrada para 
encontrar genes associados à RI, entre os 53 loci identificados 
estavam genes como PPARG, um regulador positivo mestre da 
adipogênese, e CCDC92, DNAH10 e L3MBTL3, reguladores da 
diferenciação de adipócitos108. Curiosamente, o PPARG é ativado 
por tiazolidinedionas, drogas que estimulam a adipogênese, a 
expansão do tecido adiposo (via aumento do número de células - 
hiperplasia) e a sensibilidade do indivíduo muscular em indivíduos 
com DM2. Esses medicamentos também aumentam a sensibilidade à 
insulina em parentes de primeiro grau109, apontando para um papel 
importante na hipertrofia do tecido adiposo e no armazenamento 
"insalubre" de lipídios em excesso (ver discussão nos parágrafos 
seguintes) como principais reguladores da capacidade de resposta à 
insulina e importantes contribuintes para a RI. A principal função do 
tecido adiposo é armazenar gordura e liberá-la na circulação sob 
demanda, e o tecido adiposo tem a capacidade única de se expandir 
em resposta
à sobrecarga de nutrientes. Uma vez excedido o limite de 
expansão das células adiposas, os lipídios podem transbordar para 
a circulação32. Há evidências convincentes de que o acúmulo de 
lipídios em excesso em não adipócitos, a chamada lipotoxicidade, 
desempenha um papel no desenvolvimento da RI muscular e 
hepática110; assim, estudos destinados a entender a causa e a 
magnitude do aumento dos níveis de lipídios circulantes na RI 
(Fig. 4) estão sendo ativamente realizados. Além disso, o acúmulo 
de lipídios intracelulares em tecidos como células β pancreáticas e 
fígado tem sido implicado na iniciação de disfunções celulares, 
como defeitos secretores ou inflamação, respectivamente110. A 
RI é frequentemente associada a níveis elevados de AGL 
circulante, o que tem sido proposto como a provável causa da 
lipotoxicidade111. Em apoio a essa noção, a infusão de lipídios 
em humanos ou roedores leva à RI muscular e ao aumento da 
gliconeogênese hepática, esta última devido a alterações nos 
fluxos metabólicos em vez de
Caixa 2 | Papel do ambiente e da interacção gene-ambiente na resistência à 
insulinaPapel dos factores ambientais na resistência à insulinaO ambiente — 
principalmente a dieta e o exercício — desempenha um papel fundamental no 
desenvolvimento da resistência à insulina (Ir) e das doenças metabólicas 
associadas, incluindo a diabetes tipo 2 (DM2), mas ainda não foram 
descobertos conhecimentos mecanicistas pormenorizados para estes efeitos.
a superalimentação de indivíduos saudáveis desencadeia consistentemente 
o Ir, embora a magnitude do efeito seja variável219. mesmo um único dia 
de superalimentação pode aumentar a produção hepática de glicose, uma 
das principais características do Ir220. No entanto, indivíduos que tinham 
obesidade, mas não resistência à insulina, foram protegidos do Ir após a 
superalimentação, consistente com um papel importante para a genética na 
modulação do Ir221 induzido pelo ganho de peso. no geral, estudos de 
superalimentação humana mostram que a obesidade provavelmente 
desempenha um papel central no músculo e no fígado.
O estudo dos efeitos do ambiente na sensibilidade humana à insulina é de 
grande interesse, pois é promissor para o desenvolvimento de estratégias 
de proteção contra o Ir, envolvendo intervenções bastante simples no estilo 
de vida, que poderiam ser aplicadas em indivíduos suscetíveis. No entanto, 
esses estudos são, sem dúvida, desafiadores, e mais trabalho é 
necessário nessa área. Em particular, estudos em que os mesmos 
indivíduos são expostos a diferentes regimes alimentares e de exercícios, 
de preferência em condições de domicílio e por longos períodos, 
esclarecerão as ainda enigmáticas relações gene-ambiente implicadas no 
Ir240.
www.nature.com/nrm
R e v i e w s
760 | Novembro 2021 | Volume 22
O exercício aumenta a sensibilidade muscular à insulina em humanos e 
roedores210,211 em parte aumentando a biogênese mitocondrial por meio 
do co-regulador de transcrição PGC1α212, mas atualmente não se sabe 
como a biogênese mitocondrial regula a ação da insulina. A inatividade 
contribui para o Ir em humanos, reduzindo a ação da insulina no músculo 
com pouco efeito no fígado213–215.Consistentemente, a perda de peso 
leva ao aumento da sensibilidadeà insulina, mas qual aspecto da dieta ou 
metabolismo energético é responsável por isso216. Surpreendentemente, o 
consumo de uma dieta hipocalórica por vários meses pode resultar em 
remissão completa do DM2 em humanos217. Em alguns casos, isso é 
acompanhado por aumento da sensibilidade à insulina no fígado, mas não 
no músculo217, enquanto em outros há aumento da sensibilidade à insulina 
Quais macronutrientes dietéticos, particularmente gordura ou carboidrato, 
têm um papel importante na regulação da sensibilidade à insulina é 
controverso222. Dietas que reduzem a adiposidade aumentam a 
sensibilidade à insulina, tornando difícil discriminar o papel dos 
macronutrientes na mediação da sensibilidade à insulina versus perda de 
peso. Alguns estudos utilizam alimentação isocalórica, mas isso requer 
monitoramento cuidadoso da adesão à dieta. Geralmente, dietas ricas em 
proteínas causam Ir acentuado em humanos 223 , 224 e aumento do risco 
de doença metabólica 225 . As dietas cetogênicas (dietas com baixo teor de 
carboidratos) tornaram-se populares em parte devido aos seus efeitos 
hipoinsulinêmicos 226, prolongando a vida útil em camundongos 227 . 
Apesar de seus benefícios potenciais, eles têm sido associados ao 
aumento da inflamação226. a alimentação eucalórica com alto teor de 
gordura pode induzir Ir no fígado sem alteração muscular228,229. Há 
evidências de que dietas ricas em carboidratos aumentam a sensibilidade 
muscular à insulina em humanos230, embora estudos de coorte 
prospectivos de longo prazo tenham mostrado que a relação entre 
carboidratos dietéticos e mortalidade por todas as causas foi em forma de 
U, com o menor risco de morte sendo observado para dietas compostas por 
50–55% de carboidratos231. O aumento da mortalidade no grupo de baixo 
Interação entre genes × ambiente na resistência à insulinavários genes 
foram implicados em Ir e doenças metabólicas 106 , 108 ; no entanto, a 
lista provavelmente está incompleta. uma razão pela qual os genes que 
controlam o músculo ou adipócito Ir podem não ser capturados por 
estudos de associação genômica ampla é que seu impacto pode ser 
revelado apenas em um ambiente específico. O músculo é um candidato 
ideal para estudar a interação entre genes e o ambiente, pois alterna 
prontamente entre gordura e glicose, dependendo da disponibilidade de 
substrato 232 . A exposição crônica a dietas enriquecidas com 
macronutrientes indiferentes reprograma a transcrição muscular para 
permitir um manuseio mais eficiente do nutriente predominante. Assim, 
polimorfismos em vias dependentes de nutrientes podem se tornar 
evidentes apenas com dietas enriquecidas com esse nutriente. Tais 
efeitos podem ser difíceis de identificar na população em geral, onde os 
indivíduos consomem dietas mistas, e estudos em populações indígenas 
com dietas mais uniformes têm sido particularmente reveladores a esse 
respeito. Os inuítes da Groenlândia, por exemplo, desenvolveram um 
aumento da incidência de DM2 proporcional à mudança de uma dieta 
cetogênica tradicional de peixe para uma dieta ocidental. Os inuítes 
carregam uma mutação de perda de função na isoforma específica do 
músculo de TBC1D4 que causa uma diminuição acentuada da importação 
de glicose regulada pela insulina especificamente no músculo233. Essa 
mutação pode ter conferido algum benefício quando os inuítes eram 
exclusivamente pessoas comedoras de peixes / focas, mas agora é 
outros exemplos de como genes e fatores ambientais trabalham juntos estão 
surgindo na obesidade e no DM2. A interação entre uma variante do PPARG e a 
gordura dietética235 e entre as variantes do TCF7L2, APOA2, LPL, FTO, M4CR 
ou SERPINE1 (ReF.236) e a dieta mediterrânea foi relatada para aumento do 
risco ou proteção contra o DM2, dependendo da variante genética. O locus FTO, 
que está fortemente associado à obesidade humana, mostrou interação com o 
exercício, com o risco de obesidade reduzido em 27% se os portadores adotarem 
um estilo de vida ativo237. Pessoas portadoras da variante FTO associada à 
obesidade que estão comendo uma dieta rica em gordura são particularmente 
suscetíveis a terobesidade238. Da mesma forma, indivíduos com sobrepeso ou 
obesidade que carregam variantes do FGF21 respondem melhor a dietas de baixa 
caloria, alto teor de carboidratos e baixo teor de gordura239. É importante notar 
0123456789();:
o acúmulo de lipídios111–113. Além disso, a elevação dos níveis 
circulantes de FFA por meio de lipólise aumentada em camundongos 
causou IR muscular e hepática, enquanto a redução aguda da lipólise 
das células adiposas protegeu os camundongos obesos da 
intolerância à glicose 114 . É importante observar que, conforme 
revisado em detalhes em outro lugar115, os níveis circulantes de 
FFA em humanos com RI ou DM2 nem sempre aumentam. No 
entanto, há uma série de fatores de confusão nessa medição, 
incluindo uma variabilidade geralmente grande nos níveis de AGL 
em humanos saudáveis e o fato de que o jejum, em vez dos AGL 
pós-prandiais mais relevantes, é geralmente medido. No entanto, há 
boas evidências de que os níveis séricos de FFA estão aumentados 
em parentes de primeiro grau de indivíduos com DM2115,116, 
sugerindo que este é um evento precoce na progressão da doença. 
Ainda não está claro se esse aumento nos níveis circulantes de FFA 
se deve a um comprometimento na capacidade do insu-lin de 
suprimir a lipólise, uma incapacidade de armazenar adequadamente 
gordura ou massa adiposa expandida sem um defeito na lipólise. A 
lipólise expressa por grama de massa adiposa diminuiu em 
indivíduos com obesidade, o que pode sugerir o papel da expansão 
do tecido adiposo como o principal fator da homeostase aberrante 
dos AGL117. Como revisado em detalhes em outro lugar15, o tecido 
adiposo pode aumentar sua massa por hipertrofia, por meio do 
aumento das células de gordura existentes, ou por hiperplasia, na 
qual há a geração de novas células de gordura a partir de pré-
adipócitos via adipogênese, levando a um aumento do número de 
pequenos adipócitos. Nos seres humanos, o tecido adiposo 
subcutâneo tende a ser mais expansível do que a gordura visceral, 
enquanto nos ratinhos machos C57BL/6J verifica-se o contrário118. 
Curiosamente, os camundongos fêmeas exibem capacidade de 
expansão de ambos os depósitos em resposta à alimentação da dieta 
ocidental, implicando um papel importante para os hormônios 
sexuais e outros fatores dependentes do sexo nesse processo 119 . A 
expansibilidade patológica do tecido adiposo em condições de 
supernutrição e, em particular, sua expansão via hipertrofia, tem 
recebido atenção substancial como uma possível causa de RI (Fig. 
4b). De fato, o tecido adiposo de parentes de primeiro grau de 
indivíduos com DM2 é mais hipertrófico, apontando para alterações 
no tamanho das células, possivelmente devido à adipogênese 
defeituosa, como um evento próximo no desenvolvimento da RI120. 
Os grandes adipócitos hipertrofóricos estão associados a resultados 
metabólicos ruins em comparação com as células hiperplásicas 32 , 
121 - que, em contraste, demonstraram conferir saúde metabólica na 
obesidade 122-124 - e, mais importante, as células hipertróficas 
podem contribuir para um aumento nos níveis de AGL na circulação 
por meio de sua capacidade reduzida de armazenamento de AGL. 
Essa capacidade reduzida de armazenamento lipídico da gordura 
hipertrófica pode ser devida à redução da diferenciação pré-
adipócitos, diminuição da lipogênese de novo ou captação de AGL 
em adipócitos hipertróficos e/ou capacidade de expansão impedida 
devido a restrições físicas no aumento do tamanho celular. Além 
disso, defeitos na adipogênese podem levar à produção prejudicada 
de adipócitos bege, que têm a capacidade de aumentar a oxidação do 
AGL por termogênese, o que pode contribuir ainda mais para níveis 
elevados de AGL circulantes125,126.Fatores circulantes derivados 
do tecido adiposoO tecido adiposo secreta uma série de fatores 
(adipocinas) na circulação sistêmica, que impactam na