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Quando pensar no
diagnóstico de leucemia
aguda?
11.1 DEFINIÇÃO E EPIDEMIOLOGIA
As leucemias agudas formam um grupo heterogêneo de doenças
que apresentam a proliferação de um clone maligno originado da
stem cell hematopoética, com a produção de células imaturas que
perderam a capacidade de diferenciação, chamadas blastos.
Esses blastos infiltram a medula óssea e, progressivamente, o
sangue periférico, ocasionando redução na produção de células
sanguíneas normais. A perda da função normal da medula óssea
leva às complicações das leucemias agudas: infecções,
sangramento e anemia. Se a proliferação clonal for de precursor
mieloide, que origina granulócitos, eosinófilos, basófilos,
monócitos, hemácias e plaquetas, a doença será chamada
Leucemia Mieloide Aguda (LMA); caso os blastos tenham origem
em precursor linfoide, que resultam em linfócitos B, T, células NK
e plasmócitos, é denominada Leucemia Linfoide Aguda (LLA).
Ambas são fatais e rapidamente progressivas, se não instituída
terapêutica imediata, portanto, em caso de suspeita, o
hematologista deve ser consultado imediatamente.
A incidência anual de novos casos é de cerca de 8 a 10 por 10.000
habitantes, representando cerca de 3% dos cânceres na
população em geral.
A LLA é o câncer mais comum na infância, sendo de 20 a 30%
dos casos de neoplasia e 75 a 80% dos casos de leucemia,
incidindo principalmente na faixa etária de 2 a 10 anos, com
excelente prognóstico, alcançando 80% de índice de cura. No
adulto, essa neoplasia incide à taxa de 20%, com prognóstico
mais reservado, alcançando sobrevida em cinco anos de 50%.
A LMA, por sua vez, representa somente cerca de 10% das
leucemias em crianças menores de 10 anos e 80% em adultos,
aumentando gradativamente a incidência de acordo com a idade
— metade dos casos acontece em pacientes com menos de 50
anos.
11.2 PATOGÊNESE
A maioria das leucemias agudas acontece “de novo”, ou seja, em
consequência da mutação genética de um precursor
hematopoético sem motivo aparente, resultando em proliferação
maligna (sem controle) da célula anômala. Entre as alterações
genéticas envolvidas nesse processo, podem-se citar mutação
em oncogene e perda de gene supressor tumoral, com alteração
de processos regulatórios do controle e da diferenciação celular
(Figura 11.1).
Essas células perdem a capacidade de diferenciação celular,
produzindo um número elevado de células imaturas (blastos) na
medula óssea, que vão para o sangue periférico e podem infiltrar
outros órgãos — sistema reticuloendotelial, Sistema Nervoso
Central (SNC) e outros tecidos.
Figura 11.1 - Genética das leucemias
Fonte: acervo Medcel.
A Célula-Tronco Hematopoética (CTH) origina, por meio de
diversos estímulos, o progenitor mieloide; tanto este quanto a
própria CTH, porém, podem sofrer mutações em seu material
genético, ativando oncogene antes silencioso. Dessa forma,
existe parada de maturação das células, que não mais produzem
células maduras, como o granulócito, aumentando somente as
formas imaturas (blastos), resultando na LMA. Para a LLA, o
raciocínio é o mesmo, porém com células progenitoras linfoides.
No entanto, sabe-se que alguns fatores genéticos e ambientais
estão associados à predisposição ao aparecimento dessas
neoplasias, principalmente:
▶ Genéticos: anemia de Fanconi e síndromes de Down (trissomia
21), síndrome de Patau (trissomia 13) e síndrome Klinefelter (XXY);
▶ Ambientais: exposição a agentes potencialmente mutagênicos,
como radiação, derivados de benzeno, solventes orgânicos,
agentes alquilantes e epipodofilotoxinas (para o tratamento de
outras neoplasias, como etoposídeo e teniposídeo);
▶ Doenças adquiridas: mielodisplasia, doenças mieloproliferativas
crônicas, hemoglobinúria paroxística noturna e anemia aplástica.
11.3 CLASSIFICAÇÃO
A distinção das linhagens celulares mieloide e linfoide pode ser
feita por diferentes métodos: morfológico, citoquímico,
teniposídeo, citogenético e molecular.
11.4 LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA
11.4.1 Morfologia celular
Blastos mieloides apresentam, em grande parte dos casos,
citoplasma claro, abundante e frequentemente granular. Os
grânulos, quando agrupados, formam os chamados bastonetes
de Auer, e sua presença é patognomônica de leucemia mieloide
aguda.
11.4.2 Citoquímica
Os blastos positivos para os métodos de Sudan Black B (SBB) e
mieloperoxidase (MPO) são característicos da linhagem mieloide.
11.4.3 Imunofenotipagem
A imunofenotipagem é um método mais preciso do que a
citoquímica e foi incorporado ao diagnóstico, à classificação, ao
prognóstico e, em alguns casos, à monitorização das leucemias
agudas.
A citometria de fluxo é um método que utiliza anticorpos
monoclonais fluorescentes para analisar padrões de expressão
de antígenos — Cluster of Differentiation (CD) — em populações
celulares específicas. Existe um tipo de anticorpo monoclonal
para cada tipo de CD; caso haja ligação CD versus anticorpo, pela
capacidade fluorescente deste, há a emissão de luz registrada por
um aparelho especial, o citômetro, o qual traduz esses sinais em
gráficos. Da avaliação desses gráficos, ou seja, da positividade ou
negatividade dos diferentes CDs, surge o diagnóstico específico
da linhagem acometida. Os principais marcadores relacionados a
LMA são- CD34, HLA-DR, CD33, CD14, CD13.
11.4.4 Citogenética
Leucemias são doenças que apresentam alterações
cromossômicas numéricas e/ou estruturais frequentes e, muitas
vezes, específicas de determinados subtipos, envolvendo genes
que, uma vez alterados qualitativa ou quantitativamente, atuam
como fatores de iniciação e progressão neoplásicas.
Anormalidades cromossômicas caracterizadas por translocações
balanceadas e por perda e ganho de cromossomos são
encontradas em mais de 65% dos casos.
A avaliação pode ser feita pelo cariótipo convencional ou pelo
método de hibridização fluorescente in situ (FISH), e a aplicação
clínica é de contribuição diagnóstica e prognóstica, já utilizada
desde a classificação concentração inibitória mínima (MIC) para
LMA: morfológica, imunofenotípica e citogenética.
Na estratificação prognóstica, os achados no estudo citogenético
são divididos em cariótipos favorável, intermediário e
desfavorável (Quadro 11.1).
Como regra geral, as translocações apresentam bom prognóstico,
enquanto as deleções e inversões (salvo se inversão 16) são de
mau prognóstico.
Quadro 11.1 - Estratificação de risco genético em LMA
Fonte: NCCN Guidelines®, 2020.
11.4.5 Pesquisa genética molecular
#importante
A pesquisa genética molecular é feita
por meio de Polymerase Chain Reaction
(PCR) e tem sua importância no
diagnóstico e no prognóstico do
paciente, uma vez que pode ser utilizada
para acompanhamento da resposta
terapêutica.
Recentemente, têm sido estudadas algumas mutações ou
expressões gênicas com importância prognóstica, o que teve vital
importância, em especial nos pacientes com cariótipo normal.
Observa-se que, neste grupo, alguns evoluem de forma melhor,
com maior resposta à quimioterapia e sem recidiva de doença, do
que outros. Foram, assim, detectadas por meio de pesquisa
molecular mutações de mau e bom prognósticos, justificando as
diversas respostas desse grupo. As alterações moleculares são
muito importantes na classificação do prognóstico da leucemia
mieloide aguda. Com base nelas, planeja-se o tratamento
quimioterápico e avalia-se a indicação de transplante de medula
óssea.
As mutações consideradas de mau prognóstico são FLT3 e c-Kit,
e as de bom prognóstico são NPM1 e CEBPA.
11.4.6 Classificação da leucemia mieloide aguda
Encontram-se, em grande parte das LMAs, características
morfológicas sugestivas da linhagem afetada, por exemplo,
células de aspecto monocitoide nas leucemias mielomonocíticas
ou promielócitos anômalos na Leucemia Promielocítica Aguda
(LPA). Assim, de acordo com a classificação Franco-Americana-
Britânica (FAB), usam-se critérios morfológicos para classificar a
LMA em M0 a M7. Essa classificação vem sendo cada vez menos
utilizada na prática clínica. Em 2017, a Organização Mundial da
Saúde (OMS)reformulou os critérios e a nomenclatura da
classificação da LMA, levando em conta, em especial, a alteração
genética encontrada e a origem da leucemia, sendo a
classificação de escolha. O Quadro 11.2 mostra a classificação da
OMS e a classificação correspondente da FAB — em desuso.
#importante
Na classificação FAB, as LMAs ditas “do
meio” são de bom prognóstico — M2, M3
e M4; as demais são de mau prognóstico.
E deve-se dar atenção especial à LMA
M3, de características e tratamento
diferentes das demais.
Quadro 11.2 - Classificação das leucemias agudas — Organização Mundial da
Saúde (2008) e classificação Franco-Americana-Britânica
Para a OMS (2016), as leucemias agudas são classificadas em:
▶ LMA com anormalidades genéticas recorrentes:
▷▷ LMA com t(8;21) (q22;q22.1), RUNX1-RUNX1T1 (AML1-ETO);
▷▷ LMA com inv(16) (p13.1q22) or t(16;16) (p13.1;q22), CBFβ-
MYH11;
▷▷ Leucemia promielocítica aguda (LPA) com PML-RARα;
▷▷ LMA com t(9;11)(p21.3;q23.3), MLLT3-KMT2A;
▷▷ LMA com t(6;9)(p23;q34.1), DEK-NUP214;
▷▷ LMA com inv(3) (q21.3q26.2) ou t(3;3) (q21.3;q26.2), GATA2,
MECOM;
▷▷ LMA (megacarioblástica) com t(1;22) (p13.3;q13.3), RBM15-
MKL1;
▷▷ Entidade provisória: LMA com BCR-ABL1+e LMA com
mutação RUNX1;
▷▷ LMA com mutação NPM1;
▷▷ LMA com mutação bialélica em CEBPA.
▶ LMA relacionadas a alterações mielodisplásicas;
▶ LMA não anteriormente especificadas, classificadas
morfologicamente em:
▷▷ LMA minimamente diferenciada (equivalente à LMA M0 da
FAB);
▷▷ LMA sem maturação (equivalente à LMA M1 da FAB);
▷▷ LMA com maturação (equivalente à LMA M2 da FAB);
▷▷ Leucemia mielomonocítica aguda (equivalente à LMA M4 da
FAB);
▷▷ Leucemia monoblástica/monocítica aguda (equivalente à LMA
M5 da FAB);
▷▷ Leucemia eritroide pura (equivalente à LMA M6 pura da FAB,
sendo excluída a antiga LMA M6 mieloide/eritroide);
▷▷ Leucemia mega carioblástica aguda (equivalente à LMA M7 da
FAB);
▷▷ Leucemia basofílica aguda;
▷▷ Panmielose aguda com mielofibrose.
▶ Leucemia aguda indiferenciada (AUL);
▶ Leucemia aguda com fenótipo misto ou ambíguo com t(9;22)
(q34.1;q11.2), BCR/ABL1+;
▶ Leucemia aguda com fenótipo misto com t(v;11q23.3), rearranjo
KMT2A;
▶ Leucemia aguda com fenótipo misto Bmieloide não
caracterizada por outros critérios;
▶ Leucemia aguda com fenótipo misto Tmieloide não
caracterizada por outros critérios.
11.4.7 Manifestações clínicas
O quadro clínico das leucemias agudas é secundário à falência
medular e à infiltração orgânica pelos blastos. As manifestações
clínicas da leucemia mieloide aguda são decorrentes da anemia,
neutropenia e plaquetopenia e envolvem palidez cutânea, astenia,
dispneia aos esforços, infecções oportunistas e sangramentos
que se manifestam por meio de petéquias, equimoses e
hematomas, podendo ocorrer hemorragias mais graves.
Raramente, na leucemia mieloide aguda, há infiltração linfonodal
ou hepatoesplenomegalia. Quando presentes, a primeira suspeita
diagnóstica é a leucemia da série monocítica, após descartar
leucemia linfoide aguda.
As leucemias apresentam, inicialmente, sintomas e sinais
inespecíficos, que podem simular o quadro clínico de muitas
patologias: artrite reumatoide juvenil, febre reumática, lúpus
eritematoso sistêmico, púrpura trombocitopênica idiopática,
aplasia medular e mononucleose infecciosa, entre outras.
A ocupação medular pelos blastos leva à deficiência de produção
de elementos normais do sangue, ocasionando anemia,
neutropenia e plaquetopenia graves. Os sintomas principais são
decorrentes das alterações hematológicas:
▶ Anemia: astenia, dispneia aos esforços, palidez cutânea e
taquicardia, podendo chegar à cor anêmico;
▶ Leucopenia e neutropenia: febre e infecções oportunistas,
como candidíase e micoses profundas — pela neutropenia severa
e prolongada. É muito rara a manifestação de febre como sinal da
própria leucemia, portanto, quando presente, deve ser investigada
e tratada como secundária à infecção; o termo neutropenia febril
é utilizado para definir a presença de febre, com temperatura oral
acima de 38,3 °C (ou temperatura axilar acima de 37,8 °C). Já a
neutropenia é definida por contagem de neutrófilos abaixo de
500/mm3 ou entre 500 e 1.000/mm3 e com tendência à queda;
▶ Sangramentos: desde petéquias, equimoses e hematomas,
passando por sangramentos de mucosas, até hemorragias
cranianas ou pulmonares — pela plaquetopenia severa;
▶ Leucostase: grandes contagens de leucócitos no sangue
periférico, geralmente acima de 100.000/mm3, estão associadas
ao aumento da viscosidade sanguínea e à síndrome de leucostase
— caracterizada por lentificação e obstrução da microcirculação
pelos blastos circulantes, em geral, maior do que 100.000/mm3
—, que podem levar à insuficiência respiratória, alterações
neurológicas graves, evoluindo, muitas vezes, para o coma ou o
sangramento cerebral, priapismo e fenômenos trombóticos. O
mecanismo ainda não é bem compreendido, pois, se evidencia
falha na capacidade de reduzir os efeitos da leucostase apenas
por meio da remoção mecânica das células (leucoaférese), e há
casos em que se instala a síndrome com contagens não tão
elevadas de leucócitos. O tamanho, a deformabilidade e os
receptores celulares, além da capacidade de liberação de
citocinas pelas células neoplásicas, parecem estar relacionados
ao quadro;
▶ Infiltração extramedular: a infiltração extramedular por blastos é
conhecida como cloroma ou sarcoma granulocítico. Os sítios mais
comuns são pele (leukemia cutis) e mucosa (hiperplasia gengival),
mais frequentes na LMA de linhagem monocítica. O cloroma —
mais comum no subtipo M2 — pode aparecer virtualmente em
qualquer tecido e é também descrito atrás dos olhos e na
meninge — particularmente relacionado à LMA promielocítica —,
epidural, ovário, intestino e mediastino. É pouco comum o seu
aparecimento sem a detecção da doença medular, mas é possível
— daí a classificação da OMS separadamente de sarcoma
mieloide —, e o tratamento é igual.
Dor óssea, principalmente no esterno e em ossos longos, é pouco
comum entre adultos com LMA e corresponde à expansão
leucêmica na cavidade medular.
Figura 11.2 - Hiperplasia gengival por infiltração leucêmica na leucemia mieloide
aguda M5
Fonte: Gingival Hyperplasia as an Early Diagnostic Oral Manifestation in Acute
Monocytic Leukemia: A Case Report, 2007.
Figura 11.3 - Leukemia cutis
Fonte: Clinical and pathological features of myeloid leukemia cutis, 2018.
Figura 11.4 - Cloroma retro-orbitário
Fonte: Sarcoma granulocítico em órbita: relato de caso, 2005.
11.4.7.1 Leucemia promielocítica aguda ou LMA M3
De acordo com a classificação FAB, a LPA ou LMA M3 representa
de 10 a 15% das LMAs. Pela classificação da OMS, é conhecida
como LMA t(15;17) com a fusão gênica PML/RARa. É uma
variante clínica e biológica distinta das LMAs. Esse tipo de
leucemia apresenta morfologia celular característica, com
promielócitos anormais, núcleo excêntrico e abundantes
granulações no citoplasma. Caracteriza-se também pela presença
de múltiplos bastonetes de Auer no citoplasma, formando feixes,
conferindo a essas células a denominação de faggot cells —
células com maços ou feixes, como mostrado na Figura 11.5.
Os indivíduos com LPA apresentavam alta taxa de mortalidade
devido à coagulopatia que lhe é característica, sendo, por isso,
uma emergência médica. Tal complicação é consequente à
liberação de substâncias fibrinolíticas pelos grânulos dos
promielócitos, que resulta em quadro de coagulação intravascular
disseminada. Os pacientes beneficiam-se do uso do ácido
transretinoico (ATRA), que leva à maturação dos blastos por ação
direta no ponto de bloqueio induzido pela translocação, com
diminuição dos promielócitos anômalos e consequente melhora
da coagulopatia. O uso do ATRA levou a LMA t(15;17) a ser um dos
subtipos mais curáveis, devendo esse medicamento ser iniciado
prontamente após a suspeita diagnóstica.
Nas raras situações de LPA em que não se observa tal
translocação (15;17) ou seu equivalente molecular, o rearranjo
PML/RARa, pode haver translocações variantes,como t(5;17),
t(11;17) ou outras que também respondem ao ATRA, exceto a
t(11;17)(q23;q22).
Figura 11.5 - Promielócitos anômalos e faggot cells de leucemia promielocítica
aguda
11.5 LEUCEMIA LINFOIDE AGUDA
11.5.1 Morfologia celular
Os blastos de linhagem linfoide geralmente são de dimensões
menores do que os mieloides e apresentam, em sua maior parte,
citoplasma basófilo e sem granulações. Podem ser monomórficos
ou pleomórficos e não apresentam grânulos ou bastonetes de
Auer. A classificação morfológica das LLAs da FAB em L1, L2 e L3,
muito utilizada anteriormente, é pouco específica e não fornece
dados precisos sobre o subtipo leucêmico e os índices
prognósticos. Deve-se destacar morfologia para a LLA L3,
atualmente conhecida como LLA Burkitt, que tem vacúolos
citoplasmáticos bastante característicos e prognóstico reservado
(Figura 11.6).
Quadro 11.3 - Classificação Franco-Americana-Britânica de leucemia linfoide
aguda
Figura 11.6 - Leucemias linfoides agudas
Legenda: (A) L1; (B) L3.
Fonte: Leucemia linfoide aguda e seus principais conceitos, 2017.
11.5.2 Citoquímica
Nas LMAs, o advento da citoquímica, por meio de colorações
capazes de aproveitar a atividade enzimática celular, possibilita
diferenciar as LMAs das LLAs — com exceção da LMA M0 e,
algumas vezes, da M1. Os blastos linfoides são positivos para o
ácido periódico de Schiff (PAS) e negativos para MPO e Sudan
Black.
11.5.3 Imunofenotipagem
A determinação do CD na LLA é fundamental para:
▶ Diferenciar a linhagem linfocitária B da T;
▶ Determinar o ponto de parada de maturação do linfócito
neoplásico;
▶ Diferenciar da linhagem mieloide, principalmente nos casos de
LMA M0 e M1 e, algumas vezes, LMA M6 e M7;
▶ Determinar prognósticos e auxiliar a indicação da terapêutica.
Quadro 11.4 - Perfil imunofenotípico das leucemias linfoides B
Quadro 11.5 - Perfil imunofenotípico das leucemias linfoides T
11.5.4 Citogenética
Na LLA, anormalidades citogenéticas são encontradas em cerca
de 60 a 85% dos casos; algumas delas apresentam implicações
prognósticas importantes. Em 30% dos casos das LLAs nos
adultos, encontra-se a translocação entre os cromossomos 9 e
22, formando o cromossomo Filadélfia (o mesmo da leucemia
mieloide crônica), conferindo mau prognóstico a esse tipo de LLA.
Quadro 11.6 - Anormalidades citogenéticas e implicação prognóstica
De forma semelhante às LMAs, a OMS organizou, também em
2017, a classificação das LLAs, mais uma vez levando em extrema
consideração as alterações cariotípicas dessa doença:
▶ Leucemia/linfoma linfoblástico B com anormalidades
citogenéticas recorrentes:
▷▷ Leucemia/linfoma linfoblástico B com t(9;22); BCR-ABL1;
▷▷ Leucemia/linfoma linfoblástico com t(v;11q23); rearranjo MLL;
▷▷ Leucemia/linfoma linfoblástico B com t(12;21); TEL-AML1;
▷▷ Leucemia/linfoma linfoblástico B com hiper/hipodiploidia;
▷▷ Leucemia/linfoma linfoblástico B com t(5;14); IL3-IGH;
▷▷ Leucemia/linfoma linfoblástico B com t(1;19); E2A-PBX1.
▶ Leucemia/linfoma linfoblástico B não especificado;
▶ Leucemia/linfoma linfoblástico T;
▶ Leucemia/linfoma linfoblástico de células B:
▷▷ Leucemia/linfoma linfoblástico B não caracterizada por outros
critérios;
▷▷ Leucemia/linfoma linfoblástico B com anormalidades
genéticas recorrentes:
▷▷▷ Leucemia/linfoma linfoblástico B com t(9;22)(q34.1;q11.2),
BCR-ABL1+;
▷▷▷ Leucemia/linfoma linfoblástico B com t(v;11q23.3), rearranjo
KMT2A;
▷▷▷ Leucemia/linfoma linfoblástico B com t(12;21)(p13.2;q22.1),
ETV6-RUNX1;
▷▷▷ Leucemia/linfoma linfoblástico B com hiperdiploidia;
▷▷▷ Leucemia/linfoma linfoblástico B com hipodiploidia;
▷▷▷ Leucemia/linfoma linfoblástico B com t(5;14)(q31.1;q32.3),
IL3-IGH;
▷▷▷ Leucemia/linfoma linfoblástico B com t(1;19)(q23;p13.3),
TCF3-PBX1;
▷▷▷ Entidade provisória: leucemia/linfoma linfoblástico B “BCR-
ABL1-like”; leucemia/linfoma linfoblástico B com iAMP21.
▷▷ Leucemia/linfoma linfoblástico de células T:
▷▷▷ Entidade provisória: leucemia/linfoma linfoblástico de células
T precoces (early T cells); leucemia/linfoma linfoblástico de
células NK.
11.5.5 Pesquisa genética molecular
A pesquisa genética molecular visa identificar a presença do
cromossomo Filadélfia (translocação entre os cromossomos 9 e
22). A principal pesquisa molecular nas LLAs é da fusão gênica
BCR-ABL, correspondente à alteração cromossômica da t(9;22),
que, algumas vezes, pode não ser detectada pelo método de
cariótipo comum. A PCR e a Reverse Transaction Polymerase
Chain Reaction (RT-PCR) são métodos mais sensíveis e, inclusive,
utilizados para o seguimento da resposta terapêutica. Pacientes
com essa alteração constituem um grupo distinto no tratamento
das LLAs.
11.5.6 Quadro clínico
Além do quadro clínico decorrente das citopenias (anemia,
plaquetopenia e neutropenia), com fadiga, sangramentos e
infecção, não é rara a ocorrência de sintomas B. Sintomas B são
definidos como febre (temperatura acima de 37,8 °C),
emagrecimento (perda superior a 10% do peso corpóreo em seis
meses) e sudorese noturna.
Adenomegalia e hepatoesplenomegalia podem ser vistas em
50% dos pacientes ao diagnóstico. Os locais extranodais mais
acometidos na leucemia linfoide aguda são o sistema nervoso
central e o testículo. O envolvimento do SNC é comum e pode ser
acompanhado por sintomas de neuropatia de par craniano,
hipertensão intracraniana, crise convulsiva e sintomas
meníngeos.
A LLA T é mais comum na infância tardia, nos adolescentes e nos
adultos jovens. Além dos sintomas já citados, particularmente
apresentam-se adenomegalias cervical, supraclavicular e axilar,
inclusive com massa mediastinal em 50 a 75% dos casos, cuja
manifestação clínica é tosse seca (Figura 11.7). Como complicação
desse quadro, é possível haver derrame pleural, derrame
pericárdico (com ou sem tamponamento), obstrução traqueal ou
compressão da veia cava superior.
O SNC e os testículos, pela presença das barreiras
hematoencefálica e hematotesticular, respectivamente, são
considerados “santuários”, em que a quimioterapia tem mais
dificuldade para infiltração, tornando esses locais possíveis
fontes de recidiva, se não tratados adequadamente. A presença
de infiltração meníngea ou testicular sugere uma doença mais
agressiva.
Figura 11.7 - Massa mediastinal anterior na leucemia linfoide aguda T
Legenda: (A) à radiografia; (B) à tomografia computadorizada.
11.5.7 Leucemia linfoide aguda na infância
O pico de incidência está entre os 2 e os 5 anos, com predomínio
no sexo masculino.
Na manifestação clínica, além dos sintomas inespecíficos de
astenia, inapetência, febre e sangramento cutâneo-mucoso,
destaca-se a dor óssea, particularmente em ossos longos, como
consequência da infiltração leucêmica do periósteo, da metáfise e
da região articular ou, ainda, de osteonecrose asséptica por
células leucêmicas. Acomete de 20 a 30% das crianças, e, em
metade dos casos, é possível encontrar imagem radiológica: tarja
leucêmica (imagem radiotranslúcida na região metafisária),
periostite, osteólise e osteoporose.
É
É importante salientar que a tarja leucêmica não é
patognomônica da leucemia aguda e que, em casos bastante
precoces (raro), o hemograma pode ser normal, com
manifestação exclusiva de dor osteomuscular. Trata-se de
diagnóstico diferencial importante da artrite reumatoide e da
febre reumática.
#importante
Toda criança com dor osteomuscular e
alteração no hemograma deve ser
avaliada quanto à possibilidade de
leucemia aguda.
11.5.7.1 Diagnóstico
O diagnóstico das leucemias agudas é feito por meio da detecção
de mais de 20% de blastos na medula óssea, pelos novos critérios
da OMS (em detrimento da já antiquada classificação FAB, que
considerava como ponto de corte 30% de blastos). O exame que
possibilita esse diagnóstico é o mielograma. Para “medulas
secas”, em que a aspiração de sangue medular durante o
mielograma não é produtiva (dry tap), a infiltração deve ser
confirmada pela análise histológica do tecido (biópsia de medula
óssea). Esses casos têm como diagnóstico diferencial as aplasias
medulares e a mielofibrose.O diagnóstico também pode ser feito
pela avaliação do hemograma, com número de blastos maior do
que 20% da contagem diferencial de leucócitos.
Para a definição da linhagem acometida e do subtipo de leucemia,
utiliza-se de imunofenotipagem, citogenética e pesquisa
molecular, conforme explicado nos itens anteriores. Atualmente,
para o correto diagnóstico e o manejo terapêutico das leucemias
agudas, são imprescindíveis mielograma ou biópsia de medula
óssea, imunofenotipagem e cariótipo (ao menos, pelo método
convencional).
Outras alterações laboratoriais frequentemente encontradas são:
▶ Hemograma:
▷▷ Citopenias, como plaquetopenia, anemia e leucopenia;
▷▷ Leucocitose, à custa de blastos, promielócitos anômalos ou
monócitos;
▷▷ Eritroblastose (rara).
▶ Bioquímica:
▷▷ Hiperuricemia, acidose metabólica, hiperpotassemia ou
hipopotassemia, hipocalcemia, hiperfosfatemia, aumento de ureia
e creatinina, elevação de enzimas hepáticas, DHL aumentada
(principalmente nas LLAs);
▷▷ Particularmente na LMA promielocítica (M3): alargamento de
Tempo de Protrombina (TP) e Tempo de Tromboplastina Parcial
Ativada (TTPA) e diminuição do fibrinogênio;
▷▷ Hematúria, cilindrúria, pH ácido, cristais de urato.
São necessários, em alguns casos, outros exames
complementares, a depender dos sintomas, com o intuito de
avaliar o comprometimento de outros órgãos e sistemas. Exames
de imagem, a depender da suspeita clínica, liquor com pesquisa
de células neoplásicas em todas as LLAs e nas LMAs que
apresentam sintomas no SNC, avaliação de fundo de olho nas
suspeitas de leucostase, biópsia testicular para avaliação de
infiltração em testículo.
11.6 PROGNÓSTICO E EVOLUÇÃO
Como em todas as neoplasias, as LMAs e as LLAs apresentam
fatores prognósticos que contribuem para a decisão de
terapêutica mais ou menos agressiva e para a distinção daqueles
que terão maior chance de resposta completa, sustentada ou não.
As leucemias de melhor prognóstico são a LMA promielocítica
com t(15;17) e as LLAs na infância.
Quadro 11.7 - Fatores prognósticos das leucemias mieloides agudas
1 Sem patologia prévia que predispõe à leucemia.
2 Proteína de resistência a multidrogas, que confere maior resistência aos
quimioterápicos.
3 Existe previamente alguma patologia que predispõe à leucemia, como SMD,
mieloproliferação crônica ou tratamento com quimioterapia/radioterapia.
A idade e o performance status são os melhores preditores de
mortalidade, enquanto os demais fatores são preditores de
doença refratária ou recidiva precoce.
Figura 11.8 - Performance status ECOG
Fonte: acervo Medcel.
São fatores prognósticos desfavoráveis na leucemia linfoide
aguda em adultos:
▶ Idade acima de 30 anos;
▶ Mais de 30.000 leucócitos na LLA B;
▶ Tempo para alcançar remissão completa superior quatro
semanas;
▶ Imunofenótipo pró-B, T precoce e T madura;
▶ t(9;22); t(4;11).
▶ Quanto maior o número de fatores desfavoráveis na LLA, pior a
sobrevida em três anos, variando entre 21 e 91%.
A taxa de remissão completa e a sobrevida livre da doença em
cinco anos dependem do tipo e do subtipo da leucemia e dos
fatores prognósticos, sendo as leucemias de melhor prognóstico
a LMA promielocítica com t(15;17) e as LLAs na infância.
11.7 TRATAMENTO
O tratamento das leucemias pode ser feito de forma específica,
por meio de poliquimioterapia, seguindo as etapas de indução da
remissão, pós-remissão (intensificação/consolidação) e
manutenção, ou de forma inespecífica, na qual se devem fazer
hidratação vigorosa, prescrição de alopurinol, controle diário de
hemograma, eletrólitos, TP, TTPA e fibrinogênio.
11.7.1 Específico
É feito por meio de esquemas de poliquimioterapia, diferentes
para cada tipo de leucemia. Para a escolha do tratamento
adequado, é importante o diagnóstico do tipo e do subtipo da
leucemia e da estratificação de risco por intermédio dos fatores
prognósticos. Com isso, os pacientes de baixo risco são
preservados dos efeitos tóxicos da quimioterapia e há a
tendência a ser mais agressivo na tentativa de obter maior êxito
naqueles de alto risco.
Vale lembrar o importante papel do ATRA, especificamente no
subtipo M3/promielocítico, transformando uma das leucemias de
maior mortalidade na leucemia de melhor prognóstico
atualmente.
A radioterapia está indicada a situações específicas, não sendo
amplamente utilizada.
Mais recentemente, a inclusão de medicações alvo, a depender do perfil
imunofenotípico, proteico e molecular — alvos: CD20, CD33, CD19,
FLT3, IDH, BCL-2 entre outros.
O Transplante de Células-Tronco Hematopoéticas (TCTH)
alogênico nas leucemias agudas, de um modo geral, apresenta as
seguintes indicações: pacientes cuja doença se caracteriza por
alto risco assim que entram em remissão; pacientes de qualquer
risco diante da recidiva ou refratariedade da doença; e,
finalmente, pacientes com LMA secundária. Por sua vez, o TCTH
autólogo pode, ainda, ser utilizado na LMA de baixo risco ou na
LMA de risco intermediário ou alto na ausência de doador
compatível para realização de procedimento alogênico. Já na LLA,
o TCTH autólogo encontra-se em desuso, pois essa modalidade
de transplante apresentou resultados inferiores aos da
quimioterapia isoladamente.
11.7.2 Inespecífico
A profilaxia e o tratamento das infecções são fundamentais para
a sobrevivência, visto que a imunossupressão é muito severa e
prolongada, tanto pela doença quanto pelo tratamento.
Outras medidas são a hidratação vigorosa durante a
quimioterapia e o uso de medicações para evitar a síndrome de
lise tumoral (alopurinol ou rasburicase).
11.8 COMPLICAÇÕES CLÍNICAS
11.8.1 Hiperleucocitose e leucostase
Pacientes com leucemia aguda podem apresentar o quadro inicial
com contagens muito elevadas de leucócitos no sangue
periférico, o que caracteriza a chamada hiperleucocitose — mais
de 100.000 leucócitos/mm3. No adulto, a hiperleucocitose pode
ocorrer em 10 a 30% das LLAs e em 5 a 20% das LMAs. É mais
comum entre crianças e em certas variantes das leucemias
agudas (por exemplo: M3, M4, M5 e LLA T). Também é muito
frequente hiperleucocitose em leucemias crônicas indolentes,
como a leucemia mieloide crônica e a leucemia linfoide crônica.
Entre os pacientes com hiperleucocitose, alguns podem
manifestar uma síndrome chamada leucostase, em que há
lentificação e obstrução da microcirculação pelos blastos
circulantes. A viscosidade na hiperleucocitose aumenta
principalmente em situações de baixo fluxo sanguíneo, daí o
predomínio de manifestações em território microvascular. A
leucostase está, em geral, associada a contagens elevadas de
blastos, sendo mais comum nas leucemias agudas e incomum nas
leucemias crônicas, como a leucemia linfoide crônica. Em geral,
tem-se leucostase com mais de 100.000 blastos/mm3 nas LMAs
e mais de 300.000 blastos/mm3 nas LLAs, porém já foram
descritos casos com menos de 50.000 blastos/mm3, apontando
que outros fatores, como possível interação do blasto com a
célula endotelial, devem ter seus papéis na patogênese dessa
condição.
A leucostase apresenta sintomas predominantemente nos
territórios pulmonar e cerebral, sendo insuficiência respiratória e
hemorragia intracerebral as principais causas de morte. No
entanto, qualquer órgão pode ser afetado pela contagem
excessiva de blastos. A suspeita diagnóstica de leucostase deve
ser feita em indivíduos com quadro neurológico ou pulmonar que
apresentam contagens elevadas de blastos no sangue periférico.
Quadro 11.8 - Sintomas da síndrome de leucostase
Deve-se fazer avaliação laboratorial com hemograma, funções
renal e hepática, eletrólitos e coagulograma.
O exame de fundo de olho pode ser muito útil, assim como em
todas as síndromes de hiperviscosidade, demonstrando dilatação
e tortuosidade de veias retinianas, hemorragias retinianas,
papiledema etc.
A leucostase é uma emergência médica e deve ser tratada como
tal. A mortalidade pode ser muito alta, chegando a 34 a 40% em
uma semana em algumas séries de casos, devendo a terapêutica
ser iniciada prontamente em caso de suspeita clínica.
Quando pensarno
diagnóstico de leucemia
aguda?
Principalmente em pacientes jovens (crianças ou
adultos jovens), com leucocitose de grande monta
O tratamento da leucostase envolve leucoaférese — medida de
efeito mais imediato —, uso de hidroxiureia e quimioterapia. O
tratamento de suporte envolve hidratação vigorosa, uso de
alopurinol para evitar síndrome de lise tumoral e transfusão de
hemoderivados, caso necessário.
11.8.2 Síndrome de diferenciação
Também conhecida como síndrome do ATRA é uma complicação
possivelmente fatal, causada pela liberação de citocinas pelos
promielócitos. Tem ocorrência bimodal, podendo surgir logo na
primeira semana após o início do tratamento, ou entre a terceira e
a quarta semana, acometendo cerca de 25% dos pacientes
submetidos à terapia. Os achados mais comuns são dispneia,
infiltrado pulmonar, edema periférico, febre inexplicada e
hipotensão; casos graves podem cursar com hipoxemia,
disfunção hepática e renal, edema cerebral e serosites (derrame
pericárdico e pleural). O tratamento baseia-se na corticoterapia
com dexametasona, 10 mg, 2x/d, por pelo menos três dias, ou até
o desaparecimento dos sintomas. A suspeita precoce da
síndrome é fundamental para que seja iniciado o tratamento, visto
que a mortalidade pode chegar a mais de 30% em pacientes com
insuficiência respiratória e edema cerebral.
(linfocitose ou neutrofilia), associado aos blastos no
sangue periférico, podendo estar associado a anemia e
plaquetopenia. Febre, fadiga e sintomas constitucionais
acompanham o quadro.
Instituto Nacional de Estudos e Pesquisas
Educacionais Anísio Teixeira
O Revalida do INEP é composto por uma avaliação em duas
etapas. Na primeira você terá de realizar uma prova objetiva com
100 questões com quatro alternativas cada, enquanto, na
segunda, será uma prova discursiva com cinco questões.
Alguns dos temas mais recorrentes são: transtornos do humor,
tuberculose, cefaleias, infarto agudo do miocárdio, asma, parto,
síndromes hipertensivas na gestação, pré-natal, síndromes
gastrintestinais, imunização, desenvolvimento da criança,
meningites, Medicina Legal, atenção primária, ética médica e
Sistema Único de Saúde.
INEP | 2017
Uma menina de 8 anos encontra-se internada em unidade
hospitalar para tratamento de leucemia linfoide aguda. Cerca de
15 dias após uma sessão de quimioterapia, a paciente apresenta
episódio de febre de 38,5 °C. Ao exame, verifica-se que a
frequência cardíaca, a frequência respiratória e a pressão arterial
estão normais para a idade, não havendo nenhum sinal de
localização da febre. O hemograma vem mantendo contagem de
neutrófilos abaixo de 500 células/mm3 nos últimos 7 dias. A
conduta apropriada a ser adotada para essa paciente é:
a) colher hemocultura (2 amostras) e urinocultura, realizar
radiografia de tórax e tomografia de seios da face e iniciar
antibioticoterapia de acordo com os resultados dos exames
b) colher hemocultura (2 amostras), avaliar a realização de
radiografia de tórax e uroanálise e iniciar antibioticoterapia
empírica de amplo espectro
c) tratar o caso como choque séptico, iniciando expansão
volêmica e antibioticoterapia empírica de amplo espectro
d) iniciar antibioticoterapia empírica de amplo espectro, após
serem afastadas as causas não infecciosas da febre
Gabarito: b
Comentários:
a) O antibiótico não deve ser postergado. Entre os exames iniciais
estão: hemograma, função renal, eletrólitos, enzimas hepáticas,
dois pares de hemocultura — periférica e de todas as vias de
cateter, se tiver — que devem ser colhidas antes do antibiótico. A
tomografia com cortes finos de pulmão e a de seios da face
devem ser realizadas no paciente neutropênico grave — menor
que 100 neutrófilos — com febre por mais de sete dias.
b) Consideraremos que a paciente permaneceu com febre por
mais de uma hora, o que associado a neutrófilos com contagem
inferior a 500 ou entre 500 e 1.000 com tendência à queda fecha
o diagnóstico de neutropenia febril. Diante da neutropenia febril, a
antibioticoterapia empírica deve ser iniciada porque quase 50%
dos pacientes não apresentam foco infeccioso definido, embora
estejam infectados. A radiografia de tórax deve ser feita na
presença de sintomas respiratórios. Deve-se colher cultura
específica de sítio provavelmente acometido; se sintomas
urinários, por exemplo, urinocultura deve ser coletada.
c) O paciente não apresenta critérios de choque séptico. O
choque séptico é definido como a evolução da sepse para uma
hipotensão persistente que requer o uso de drogas vasoativas
para manter uma pressão arterial média (PAM) acima de 65
mmHg e um lactato sérico acima de 2 mmoL/L, mesmo após
ressuscitação volêmica.
d) A principal hipótese é infecção, cujo sítio deve ser buscado
extensivamente.
	11.1 DEFINIÇÃO E EPIDEMIOLOGIA
	11.2 PATOGÊNESE
	11.3 CLASSIFICAÇÃO
	11.4 LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA
	11.5 LEUCEMIA LINFOIDE AGUDA
	11.6 PROGNÓSTICO E EVOLUÇÃO
	11.7 TRATAMENTO
	11.8 COMPLICAÇÕES CLÍNICAS
	DE OLHO NA PROVA