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UNIVERSIDADE FEDERAL DO DELTA DO PARNAÍBA – UFDPar CAMPUS MINISTRO REIS VELLOSO CURSO: BACHARELADO EM PSICOLOGIA DISCIPLINA: GENÉTICA HUMANA PROFA. Dra. ZÁIRA ARTHEMISA MESQUITA ARAÚJO RILSON DO NASCIMENTO GOMES A GENÉTICA DA ANSIEDADE PATOLÓGICA: SINTOMATOLOGIA E O CENÁRIO GENÉTICO PARNAÍBA 2025 RILSON DO NASCIMENTO GOMES A GENÉTICA DA ANSIEDADE PATOLÓGICA: SINTOMATOLOGIA E O CENÁRIO GENÉTICO Trabalho apresentado à disciplina de Genética Humana da Universidade Federal do Delta do Parnaíba (UFDPar), sob orientação da Professora Dra. Záira Arthemisa Mesquita Araújo como requisito parcial para obtenção de nota. PARNAÍBA 2025 SUMÁRIO 1 INTRODUÇÃO ..................................................................................................................... 3 2 TRANSTORNO DE ANSIEDADE GENERALIZADA (TAG) ......................................... 3 2.1 SINTOMATOLOGIA ........................................................................................................... 3 2.2 CENÁRIO GÉNETICO ....................................................................................................... 4 3 TRASTORNO DE ANSIEDADE SOCIAL (TAS) .............................................................. 5 3.1 SINTOMATOLOGIA ........................................................................................................... 5 3.2 CENÁRIO GÉNETICO ....................................................................................................... 5 4 TRANSTORNO DE ESTRESSE PÓS-TRAUMÁTICO (TEPT) ..................................... 6 4.1 SINTOMATOLOGIA ........................................................................................................... 6 4.2 CENÁRIO GENÉTICO ....................................................................................................... 6 5 TRANSTORNO OBESSESSIVO-COMPULSIVO (TOC) ................................................ 7 5.1 SINTOMATOLOGIA ........................................................................................................... 7 5.2 CENÁRIO GENÉTICO ....................................................................................................... 8 6 TRANSTORNO DE ANSIEDADE DE SEPARAÇÃO (TAS) ........................................... 8 6.1 SINTOMATOLOGIA ........................................................................................................... 8 6.2 CENÁRIO GENÉTICO ....................................................................................................... 9 7 TRANSTORNO DO PÂNICO (TP)..................................................................................... 9 7.1 SINTOMATOLOGIA ........................................................................................................... 9 7.2 CENÁRIO GENÉTICO ..................................................................................................... 10 8 AGORAFOBIA .................................................................................................................... 10 8.1 SINTOMATOLOGIA ......................................................................................................... 10 8. 2 CENÁRIO GENÉTICO .................................................................................................... 10 9 FOBIAS ESPECÍFICAS ..................................................................................................... 11 9.1 SINTOMATOLOGIA ......................................................................................................... 11 9.2 CENÁRIO GENÉTICO ..................................................................................................... 11 REFERÊNCIAS ..................................................................................................................... 12 3 1 INTRODUÇÃO A ansiedade patológica pode se manifestar de diferentes maneiras, incluindo transtornos como o transtorno de ansiedade generalizada (TAG), o transtorno de pânico, as fobias, entre outros, impactando significativamente a qualidade de vida dos indivíduos afetados. Os transtornos de ansiedade têm se mostrado um dos grupos de condições psiquiátricas mais prevalentes globalmente, afetando uma proporção substancial da população, com estimativas que sugerem que até 20% da população mundial possa ser afetada por algum tipo de transtorno de ansiedade ao longo da vida. A compreensão dos transtornos de ansiedade exige uma abordagem multidisciplinar, considerando fatores biológicos, psicológicos e sociais que contribuem para o desenvolvimento e a manutenção desses quadros. Diversos fatores têm sido identificados como determinantes para o risco de desenvolvimento de transtornos de ansiedade, incluindo fatores genéticos e ambientais. Estudos genéticos têm mostrado que existe uma predisposição hereditária para esses transtornos, com evidências de que variantes genéticas específicas podem influenciar a vulnerabilidade ao desenvolvimento de ansiedade. Por outro lado, fatores ambientais, como experiências traumáticas, estresse crônico, abuso de substâncias e estilos parentais disfuncionais, também desempenham um papel crucial na gênese desses transtornos. Esses fatores interagem de forma complexa, formando uma rede de influências que afetam a biologia do cérebro, as estruturas neuroanatômicas e a função neuroquímica, resultando em alterações nos sistemas de resposta ao estresse e na regulação emocional. 2 TRANSTORNO DE ANSIEDADE GENERALIZADA (TAG) 2.1 SINTOMATOLOGIA O Transtorno de Ansiedade Generalizada é caracterizado por sintomas marcados de ansiedade que persistem por pelo menos vários meses, por mais dias do que não, que se manifesta por qualquer apreensão geral (ou seja, 'flutuando livremente ansiedade') ou preocupação excessiva com foco em vários eventos diários, na maioria das vezes sobre família, saúde, finanças e escola ou trabalho, juntamente com sintomas adicionais, tais como tensão muscular ou inquietação motora, autonômicos excesso de atividade, a experiência subjetiva 4 simpática do nervosismo, dificuldade em manter a concentração, irritabilidade, ou distúrbios do sono. Os sintomas resultar em sofrimento significativo ou prejuízo significativo na vida pessoal, familiar, social, educacional, ocupacional ou outras áreas importantes de funcionamento. 2.2 CENÁRIO GÉNETICO O Transtorno de Ansiedade Generalizada é uma doença multifatorial, sendo influenciada por fatores biológicos, genéticos, temperamentais, ambientais e pelas condições de desenvolvimento e de cognição. Assim, não existe somente uma teoria que justifique a fisiopatologia e as manifestações clínicas do paciente. Acerca dos fatores genéticos, o TAG (Transtorno de Ansiedade Generalizada) é uma condição hereditária com risco genético moderado (hereditariedade de aproximadamente 30%). Dentro do espectro da ansiedade, está intimamente relacionado à ansiedade de separação na infância, fobia social e pânico, enquanto que, em estágios posteriores do desenvolvimento, torna-se evidente uma origem genética compartilhada com outros transtornos internalizantes, especialmente o Transtorno Depressivo Maior (TDM). Essa sobreposição com o TP (Transtorno de Personalidade) e o TDM pode ser parcialmente explicada por contribuições genéticas para o neuroticismo. Os estudos de associação genômica ampla (GWAS) mais promissores sobre a gravidade da ansiedade traço ou escores de fatores latentes de transtorno de ansiedade detectaram resultados encorajadores em THBS2 e CAMKMT, além de estudos centrados no neuroticismo, apontando repetidamente para SNPs (polimorfismos de nucleotídeoúnico) em um polimorfismo de inversão no cromossomo 8, que mostraram correlação genética estendida com um fenótipo de transtorno de ansiedade. Além disso, em estudos de genes candidatos — em parte combinados com exames de imagem e análises fisiológicas — evidências convergentes foram reunidas para genes de susceptibilidade ao TAG dentro dos sistemas serotoninérgico e catecolaminérgico (5-HTT, 5- HT1A, MAOA), bem como para o gene BDNF. Por fim, estudos sobre a interação entre genes e ambiente destacaram a importância do trauma no início do desenvolvimento e de eventos estressantes recentes na vida, em interação com marcadores de plasticidade molecular e sua relevância combinada para o TAG, ansiedade 5 traço e sensibilidade à ansiedade (5-HTT, NPSR1, COMT, MAOA, CRHR1, RGS2). Finalmente, abordagens farmacogenéticas aplicadas ao tratamento do TAG com ISRS e ISRN apontam para um papel potencialmente preditivo de genes candidatos serotoninérgicos (5-HTT, 5-HT2A), bem como dos genes COMT e CRHR1. 3 TRASTORNO DE ANSIEDADE SOCIAL (TAS) 3.1 SINTOMATOLOGIA O Transtorno de Ansiedade Social é caracterizado pelo medo ou ansiedade que ocorre de forma consistente em uma ou mais situações sociais, tais como interações sociais marcados e excessiva (por exemplo, ter uma conversa), sendo observado (por exemplo, comer ou beber), ou realizando na frente dos outros (por exemplo, dando um discurso). O indivíduo está preocupado que ele ou ela vai agir de uma maneira, ou mostrar sintomas de ansiedade, que serão avaliados negativamente por outros. As situações sociais são constantemente evitadas ou então suportadas com intensa ansiedade ou medo. Os sintomas persistirem por pelo menos vários meses e são suficientemente grave para resultar em sofrimento significativo ou prejuízo significativo na vida pessoal, familiar, social, educacional, ocupacional ou outras áreas importantes de funcionamento. 3.2 CENÁRIO GÉNETICO Relativamente pouco se sabe sobre a genética da ansiedade social ou do TAS. Mas, existe uma base hereditária para a ansiedade social e para o TAS. Uma meta-análise recente de 13 coortes (42.585 indivíduos) mostrou que fatores genéticos e ambientais não compartilhados explicam a maior parte das diferenças individuais tanto para a ansiedade social como traço quanto para a ansiedade social como transtorno. Embora diversos estudos de genes candidatos tenham relatado associações com o TAS e traços relacionados (por exemplo, timidez) nenhum foi replicado de forma satisfatória. O Transtorno de Ansiedade Social (TAS) é considerado por alguns como um extremo temperamental da ansiedade social, embora fatores além da gravidade possam desempenhar um papel na distinção entre uma característica normal e um transtorno. Não há dúvida, no entanto, 6 de que a ansiedade social é uma característica central do TAS e, como tal, uma melhor compreensão da base biológica da primeira contribuirá para um conhecimento mais profundo sobre a fisiopatologia do segundo. Retornando com o assunto da influência genética no Transtorno de Ansiedade Social, estudos realizados com gêmeos mostraram que fatores genéticos que influenciam a variação individual em extroversão e neuroticismo parecem explicar inteiramente o risco genético para o TAS, destacando a importância de examinar os determinantes genéticos moleculares dessas duas características como meio de identificar loci de risco para o TAS. 4 TRANSTORNO DE ESTRESSE PÓS-TRAUMÁTICO (TEPT) 4.1 SINTOMATOLOGIA O transtorno de Estresse pós-Traumático (TEPT)) é uma síndrome que se desenvolve após a exposição a um evento ou série de eventos que é caracterizada por todos os seguintes extremamente ameaçadora ou terrível: 1) reexperimentar um ou mais eventos traumáticos na presente na forma de memórias vívidas intrusivas, flashbacks ou pesadelos, que normalmente são acompanhados por emoções fortes e esmagadoras, como medo ou horror e fortes sensações físicas, ou sentimentos de ser oprimido ou imerso nas mesmas emoções intensas que foram experimentadas durante o evento traumático; 2) evitar pensamentos e memórias do evento ou eventos, ou evitar atividades, situações ou pessoas que lembram o evento ou eventos; e 3) as percepções persistentes de ameaça atual elevada, por exemplo, como indicado por hipervigilante ou uma reação de sobressalto aumentada a estímulos, tais como ruídos inesperados. Os sintomas devem persistir por pelo menos várias semanas e causar prejuízo significativo no pessoal, familiar, educacional, ocupacional ou em outras áreas sociais importantes de funcionamento. 4.2 CENÁRIO GENÉTICO Se o risco de TEPT for parcialmente explicado por fatores genéticos, parentes biológicos (membros da família) de indivíduos com TEPT devem apresentar uma prevalência maior de TEPT do que controles expostos a traumas semelhantes que não desenvolveram TEPT. Em 7 consonância com a contribuição genética no TEPT, filhos adultos de sobreviventes do Holocausto com TEPT apresentaram um risco maior de desenvolver TEPT após o trauma, em comparação com filhos adultos de sobreviventes do Holocausto sem TEPT. Da mesma forma, crianças refugiadas cambojanas cujos pais tinham TEPT apresentaram uma probabilidade cinco vezes maior de receber o diagnóstico do que crianças refugiadas cujos pais não tinham TEPT. Entretanto, estudos familiares não podem nos dizer se um transtorno, como o TEPT, ocorre em famílias por razões genéticas ou ambientais. Estudos com gêmeos têm sido utilizados para distinguir entre influências genéticas e ambientais na etiologia do transtorno. Estudos com gêmeos contribuíram de quatro maneiras principais para a nossa compreensão da etiologia genética do TEPT. Primeiro, eles indicam que fatores genéticos influenciam a exposição a eventos potencialmente traumáticos (EPTs). Isso é conhecido como correlação gene-ambiente, em que a seleção do ambiente e, consequentemente, o potencial de exposição ao trauma, é parcialmente determinada por fatores genéticos. Em segundo lugar, estudos com gêmeos sugerem que influências genéticas explicam uma proporção substancial da vulnerabilidade ao TEPT, mesmo após considerar as influências genéticas na exposição ao trauma. 5 TRANSTORNO OBESSESSIVO-COMPULSIVO (TOC) 5.1 SINTOMATOLOGIA O Transtorno Obsessivo-compulsivo e transtornos relacionados é um grupo de doenças caracterizadas por pensamentos e comportamentos repetitivos que são acreditados para compartilhar semelhanças na etiologia e validadores de diagnóstico chave. fenómenos cognitivos tais como obsessões, pensamentos intrusivos e preocupações são centrais para um subconjunto destas condições (ou seja, o transtorno obsessivo-compulsivo, distúrbio dismórfica corpo, hipocondria, e desordem de referência olfativo) e são acompanhados por comportamentos repetitivos relacionados. Transtorno entesouramento não está associada a pensamentos indesejados intrusivas, mas é caracterizada por uma necessidade compulsiva de acumular bens e sofrimento relacionados com a descartá-los. Também estão incluídos no agrupamento são distúrbios de comportamento repetitivo focado o organismo, que são caracterizados principalmente por ações recorrentes e habituais 8 dirigidos no tegumento (por exemplo, cabelo-puxando, pele-picking) e falta um aspecto cognitivo proeminente. Os sintomas resultar em sofrimento significativo ou prejuízo significativo na vida pessoal, familiar, social, educacional, ocupacional ou outras áreas importantes de funcionamento. 5.2 CENÁRIO GENÉTICO A literatura existente indica que os fatores genéticos podem contribuir significativamente para a predisposição ao TOC, conforme evidenciado em estudos de gêmeos que demonstram uma hereditariedade substancial do comportamento obsessivo-compulsivo. Fatorescomo estressores ambientais, experiências traumáticas e contextos familiares têm sido identificados como elementos que podem precipitar ou agravar os sintomas do TOC A interação entre esses fatores sugere que o TOC não é simplesmente uma condição genética ou ambiental, mas sim um transtorno que resulta da intersecção de múltiplas influências. Além disso, a pesquisa sobre a genética do TOC tem se expandido para incluir a identificação de marcadores genéticos que podem servir como biomarcadores diagnósticos ou prognósticos. A meta-análise de estudos de associação genética revelou uma variedade de polimorfismos associados ao TOC, incluindo aqueles relacionados ao metabolismo da serotonina e à função dopaminérgica. 6 TRANSTORNO DE ANSIEDADE DE SEPARAÇÃO (TAS) 6.1 SINTOMATOLOGIA O Transtorno de Ansiedade de Separação é caracterizado pelo medo ou ansiedade em relação à separação das figuras de fixação específicos marcada e excessiva. Em crianças, a ansiedade de separação normalmente se concentra em profissionais de saúde, pais ou outros membros da família; em adultos é tipicamente um parceiro romântico ou crianças. Manifestações de ansiedade de separação podem incluir pensamentos de dano ou eventos adversos a figura de apego, a relutância em ir para a escola ou trabalho, sofrimento excessivo recorrente após a separação, a relutância ou recusa a dormir longe da figura de apego, e pesadelos recorrentes sobre separação. Os sintomas persistirem por pelo menos vários meses e 9 são suficientemente grave para resultar em sofrimento significativo ou prejuízo significativo na vida pessoal, familiar, social, educacional, ocupacional ou outras áreas importantes de funcionamento. 6.2 CENÁRIO GENÉTICO A herdabilidade do TAS varia de pouco para moderada de acordo com diferentes estudos. Um estudo de larga escala com gêmeos sugeriu uma influência genética significativa para TAS, apontando para herdabilidade em torno de 73%. A maioria dos estudos sugere que os transtornos de ansiedade ocorrem em famílias, e que a pessoa pode herdar vulnerabilidade para qualquer transtorno de ansiedade mais do que para um transtorno de ansiedade específico. Crianças com pais ansiosos têm cinco vezes mais probabilidade de apresentar um transtorno de ansiedade. Alguns pesquisadores têm relatado uma associação entre transtorno do pânico nos pais e TAS nos descendentes, embora isto não tenha sido confirmado. 7 TRANSTORNO DO PÂNICO (TP) 7.1 SINTOMATOLOGIA O Transtorno do Pânico é caracterizado por ataques de pânico inesperados recorrentes, que não são restritas a determinados estímulos ou situações. Os ataques de pânico são episódios discretos de intenso medo ou apreensão acompanhados pelo rápido início e simultânea de vários sintomas característicos (por exemplo, palpitações ou aumento da frequência cardíaca, sudorese, tremores, falta de ar, dor no peito, tonturas ou vertigens, calafrios, afrontamentos, o medo de morte iminente). Além disso, transtorno do pânico é caracterizado pela preocupação persistente sobre a recorrência ou o significado de ataques de pânico, ou comportamentos destinados a evitar a sua repetição, que resulta em prejuízo significativo em pessoal, familiar, social, educacional, ocupacional ou outras áreas importantes de funcionamento. Os sintomas não são uma manifestação de uma outra condição de saúde e não são devido aos efeitos de uma substância ou medicação no sistema nervoso central. 10 7.2 CENÁRIO GENÉTICO Sabe-se que o transtorno de pânico possui origem multifatorial com origem relacionada à união de fatores extrínsecos e intrínsecos ao paciente. Fatores genéticos, biológicos e ambientais mostram-se presentes na etiopatogenia do transtorno. Como fatores genéticos pode- se citar padrões familiares que apresentam maior incidência para parentes de primeiro grau e fenótipos intermediários. Esses fenótipos são totalmente inespecíficos, mas existem indícios de sua relação com o transtorno de pânico. Comportamento inibido, sensibilidade à ansiedade, neuroticismo, temperamentos que busquem a evitação de danos fazem uma relação direta com quadros característicos de ansiedade que podem ligar a um possível desenvolvimento de pânico. 8 AGORAFOBIA 8.1 SINTOMATOLOGIA Agorafobia é caracterizado por medo ou ansiedade acentuada e excessivo que ocorre em resposta a várias situações onde escapar pode ser difícil ou ajuda podem não estar disponíveis, como o uso de transporte público, sendo em multidões, estando fora sozinho a casa (por exemplo, em lojas, teatros, em pé na fila). O indivíduo é constantemente preocupado com essas situações devido a um medo de resultados negativos específicos (por exemplo, ataques de outros sintomas físicos incapacitantes ou embaraçosas pânico). As situações estão ativamente evitadas, entrou apenas em circunstâncias específicas, tais como na presença de um companheiro de confiança, ou suportadas com intensa ansiedade ou medo. Os sintomas persistirem por pelo menos vários meses, e são suficientemente grave para resultar em sofrimento significativo ou prejuízo significativo na vida pessoal, familiar, social, educacional e ocupacional. 8. 2 CENÁRIO GENÉTICO Assim como outras condições de saúde mental, a agorafobia resulta de uma interação complexa de causas ambientais e genéticas. No entanto, de acordo com o Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais, Quinta Edição (DSM-5-TR), a hereditariedade na 11 agorafobia é notavelmente alta, de 61%. A genética desempenha um papel significativo no risco de desenvolver esse transtorno de ansiedade. Aprender que os genes desempenham um papel importante na agorafobia não tem a ver com culpa ou destino; pelo contrário, tem a ver com compreensão. Saber que aproximadamente 61% do risco de agorafobia vem dos genes de uma pessoa ajuda a explicar por que essa condição pode ser hereditária e por que algumas pessoas têm mais dificuldade com certos medos do que outras. Esse conhecimento pode ser reconfortante para aqueles que se perguntam "Por que eu?" há tanto tempo. Além disso, compreender o lado genético da agorafobia abre portas para um melhor tratamento. À medida que os médicos aprendem mais sobre como os genes afetam os medos, podem criar tratamentos mais eficazes. 9 FOBIAS ESPECÍFICAS 9.1 SINTOMATOLOGIA A Fobia Específica é caracterizada por um medo ou ansiedade marcada e excessiva que consistentemente ocorre quando expostos a um ou mais específicos objetos ou situações (por exemplo, a proximidade de certos animais, que voam, alturas, espaços fechados, visão de sangue ou lesões) e que está fora de proporção com perigo real. Os objetos fóbicos ou situações são evitadas ou então suportadas com intensa ansiedade ou medo. Os sintomas persistirem por pelo menos vários meses e são suficientemente grave para resultar em sofrimento significativo ou significativo prejuízo no contexto pessoal, familiar, social, educacional, ocupacional, ou outras áreas importantes de funcionamento. 9.2 CENÁRIO GENÉTICO A observação de que os processos de condicionamento nem sempre são necessários para a aquisição de um medo e, portanto, para diversas fobias específicas, implica que outros fatores inatos, incluindo a suscetibilidade genética, podem desempenhar um papel no desenvolvimento dessas fobias. O modelo que descreve essa combinação de influências genéticas e ambientais é o modelo diátese-estresse da doença. Esse modelo busca explicar comportamentos ou transtornos psicológicos como resultado da interação entre a vulnerabilidade ou predisposição 12 genética (diátese) com o ambiente e eventos da vida (estressores). De acordo com esse modelo clássico, existe uma relação inversa entre o nível de predisposição genética e o nível de estressores ambientaisrelacionados ao início da doença. Uma meta-análise realizada sugeriu que as fobias são moderadamente hereditárias, com uma hereditariedade estimada entre 20% e 40%. No entanto, neste estudo, dentro de cada categoria individual, as fobias específicas foram agrupadas com as outras categorias principais de fobias (ou seja, fobia social, fobia social generalizada e agorafobia), dificultando a estimativa da variância explicada por fatores genéticos para a fobia específica em si. As mulheres têm o dobro da probabilidade de serem afetadas em comparação aos homens e as fobias de altura e de animais são as mais prevalentes. Há também alguma hereditariedade moderada, de acordo com uma meta-análise publicada no Journal of Anxiety Disorders, que analisou estudos com gêmeos. Embora a hereditariedade de subtipos específicos de fobia tenha variado amplamente, a maior incidência parece ser o medo de animais e a fobia de injeções, ferimentos e sangue. Outras pesquisas indicam que fobias às vezes são hereditárias, sugerindo um componente genético. Filhos de pais com transtornos de ansiedade ou fobias têm maior probabilidade de desenvolver condições semelhantes. O artigo “Genética dos Transtornos de Ansiedade”, de Smoller et al. (2009), destaca que “fatores genéticos contribuem significativamente para o risco de desenvolver fobias.” REFERÊNCIAS ARMSTRONG, L. How Genetics Influence Agoraphobia. MentalHealth. Disponível em: https://www.mentalhealth.com/library/genetic-basis-of-agoraphobia. Acesso em: 01 dez. 2025. C.M.H.H. Van Houtem.; M.L. Laine.; D.I. Boomsma.; L. Ligthart.; A.J. van Wijk.; A. De Jongh. 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