Aula Mestre Metilfolato Mantecorp PP

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Metilfolato no tratamento do transtorno depressivo maior: Placebo ou realidade? Quando, onde e por quê?
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Conflito de Interesses
Teoria unificada da depressão
Como foi realizado?
Estresse
Hiperativação amigdaliana
Hipofunção hipocampal
Redução neurotransmissora
Redução da neurogênese
Lesões em neurocircuitos
Menor neuroplasticidade
Menos BDNF
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Disfunção no Eixo HPA
Hipercortisolemia leva a aumento do risco de doença cardiovascular. Depressão atualmente já é fator de risco cardiovascular para a Sociedade Americana de Cardiologia.
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Disfunção no Eixo HPA
Stress activates the immune response via sympathetic pathways. The myeloid cells from the brain marrow (haemopoietic activity) act as primary inflammation drivers causing damage to the endothelium increasing the risk of CVD.
Hipercortisolemia leva a aumento do risco de doença cardiovascular. Depressão atualmente já é fator de risco cardiovascular para a Sociedade Americana de Cardiologia.
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Disfunção no Eixo HPA
Hipercortisolemia leva à morte de neurônios e menor expressão de BDNF.
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Disfunção no Eixo HPA
Hipercortisolemia leva à morte de neurônios e menor expressão de BDNF.
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Elevação de citocinas inflamatórias
Amigdala e hipocampo
Cérebro sob estresse:
Atrofia córtex pré frontal
Atrofia hipocampal
Hipertrofia de amígdalas
Disfunção trimonoaminérgica
Lesões epigenéticas
A lesão costuma ser hipotalâmica. Há metilação de genes de neuroplasticidade, de adaptação ao estresse, impedindo a expressão genética deles.
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Disfunção em neurocircuitos
Há desconexão de parte das fibras que partem do córtex pré-frontal ao sistema límbico, que fica “liberado”.
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Disfunção em neurocircuitos
Há hipofunção do sistema de recompensa.
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Neuroplasticidade
Neuroplasticidade: capacidade do sistema nervoso de mudar, adaptar-se e moldar-se a nível estrutural e funcional ao longo do desenvolvimento neuronal e quando sujeito a novas experiências.
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Disfunção em fatores neurotróficos (BDNF)
O BDNF age sobre certos neurônios do sistema nervoso central e do sistema nervoso periférico, ajudando na manutenção dos neurônios estabelecidos e permitindo o crescimento e diferenciação de novos neurônios e sinapses.[3] No cérebro, o BDNF está ativo no hipocampo, córtex e tronco cerebral.
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Neurogênese
Neurogênese é o processo de formação de novos neurónios no cérebro,[1] provenientes de células-tronco neurais e progenitores neurais. Acreditava-se que a neurogénese ocorria apenas no desenvolvimento do cérebro e não que ela continuava durante toda a vida, mas estudos feitos recentemente concluíram que a neurogénese ocorre continuamente[1] em regiões cefálicas específicas em diferentes animais, como aves[2], roedores [3], macacos [4] e humanos [5].
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Elevação de homocisteína na depressão
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Elevação de homocisteína na depressão
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Elevação de homocisteína na depressão
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Elevação de homocisteína na depressão e esquizofrenia
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Elevação de homocisteína na depressão
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Elevação de homocisteína na depressão
Baixa ingestão de alimentos com ácido fólico, vitamina B6 ou B12.
Doenças como hipotireoidismo, doença renal ou psoríase.
Uso de alguns remédios.
Outros estados patológicos como artrite reumatoide e doenças inflamatórias intestinais.
Certos hábitos de vida, como tabagismo, consumo excessivo de café, chá e vegetarianismo.
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Baixos níveis de folato na depressão
Kelly CB, McDonnell AP, Johnston TG, et al. The MTHFR C677T polymorphism is associated with depressive episodes in patients from Northern Ireland. J Psychopharmacol. 2004;18(4):567-571.
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Folato e redução da homocisteína
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MTHFR
Stahl et al. 2008. The Journal of clinical psychiatry. 69: 1352-1353.
Folato
Dihidrofolato
L-metilfolato
Prevalência do polimorfismo C677T do gene MTHFR
Yadav et al. 2014. Indian Journal of Clinical Biochemistry. 32(4): 399-410.
Distribuição global do alelo T
Distribuição global do genótipo TT
Polimorfismos mais comuns no gene MTHFR
gene MTHFR
Polimorfismos no gene MTHFR e atividade enzimática
Fross et al, 1995; van der Pul et al, 1998; Gilbody et al, 2007.
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C677T
CC: normal
CT: redução de 30%
A1298C
AA: normal
AC: normal
TT: redução de 60%
CC: redução de 30%
Polimorfismos do gene MTHFR
Ralph Green. 2017. Blood, 129: 2603-2611.
MTHFR
↓
↓
↑
↑
↓
↓
2. Interrupção na síntese de metionina ou S-adenosilmetionina + aumento da conversão de homocisteína em S-adenosil-homocisteína (inibidor da metiltransferase): redução da metilação de DNA e de proteína.
methylation
↓
Polimorfismos no gene MTHFR também podem levar à interrupção/diminuição da síntese de metionina ou S-adenosilmetionina com consequente aumento da conversão de homocisteína em S-adenosil-homocisteína (SAH). A SAH é um inibidor da metiltransferase, o que pode causar uma redução da metilação de DNA. 
Um estudo publicado na PNAS mostrou a relação entre a presença do polimorfismo C677T e a metilação do DNA.
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Polimorfismo C677T do gene MTHFR e metilação de DNA
Friso et al. 2002. PNAS, 99 (8): 5606-5611.
Nível da metilação de DNA (ng mCit/µg DNA) de acordo com o genótipo da enzima MTHFR e níveis plasmáticos de folato (estratificação pelos valores de folato acima e abaixo da média). 
Nível da metilação de DNA (ng mCit/µg DNA) de acordo com o genótipo do gene MTHFR e níveis plasmáticos de folato (estratificação pelos valores de folato acima e abaixo da média.
De forma bastante interessante, podemos notar que quando os níveis plasmáticos de folato estão adequados (ou seja, maior que 12nmol/L) não há diferença na metilação total de DNA quando indivíduos com genótipo CC são comparados com indivíduos com genótipo TT.
No entanto, quando os níveis de folato são menores que 12nmol/L os indivíduos com genótipo TT apresentam uma redução significativa nos níveis de metilação total de DNA, o que pode prejudicar diversos processos. 
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Polimorfismos do gene MTHFR
MTHFR
↓
↓
↑
3. Diminuição dos níveis de metiltetrahidrofolato e aumento dos níveis de metilenotetrahidrofolato: alterações na síntese e reparo de DNA.
Ralph Green. 2017. Blood, 129: 2603-2611.
Outra consequência do mal funcionamento da MTHFR devido a polimorfismos é a diminuição dos níveis de metiltetrahidrofolato e aumento dos níveis de metilenotetrahidrofolato o que pode causar alterações na síntese e reparo de DNA. Vamos ilustrar melhor isso...
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Polimorfismo C677T do gene MTHFR e distribuição de folato
Ueland et al. 2001. TRENDS in Pharmacological Sciences. 22(4): 195-201.
De acordo com estudos, polimorfismo C677T afeta a distribuição entre espécies de folato (verde) usadas para síntese de DNA/RNA (lado direito do esquema) e para remetilação de homocisteína (Hcy) e consequente síntese de proteína (lado esquerdo do esquema). O gráfico circular indica a prevalência do genótipo frequentemente encontrada em populações caucasianas e o tamanho das setas verticais associadas indica a atividade da MTHFR de acordo com o genótipo. Ou seja, o genótipo CC afeta 50% da população caucasiana e possui MTHFR com atividade normal. O genótipo CT afeta 40% da população caucasiana e possui MTHFR com atividade reduzida. O genótipo TT afeta 10% da população caucasiana e expressa MTHFR com atividade menor ainda. Esse individuo possui MTHFR deficiente, levando a redução da conversão de metilenotetrahidrofolato em metiltrahidrofolato. O aumento dos níveis de metilenotetrahidrofolato pode causar um aumento na síntese de DNA/RNA. Um aumento descontrolado na síntese de DNA está relacionado ao desenvolvimento de câncer. 
Abreviaturas: AdoMet, S-adenosilmetionina; CHOTHF, formiltetra-hidrofolato; CHTHF, meteniltetra-hidrofolato; CH2THF, 5,10-metilenotetra-hidrofolato; CH3DNA, DNA metilado; CH3THF, 5-metiltetra-hidrofolato; DHF, di-hidrofolato; dTMP, 5'-monofosfato de desoxitimidina; dump, 5'-monofosfato de desoxiuridina; FAD, dinucleido de flavina adenina; Hcy, homocisteína; Met, metionina; THF, tetra-hidrofolato. CC e TT sãoos genótipos homozigóticos e CT é o genótipo heterozigótico.
O bom funcionamento destes processos é fundamental para prevenção do câncer. 
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Polimorfismos do gene MTHFR estão associados a depressão?
Mas, afinal: Polimorfismos do gene MTHFR estão associados a depressão?
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Regulação da síntese de monoaminas pelo L-metilfolato 
Barnett et al. 2017. Exploratory Research and Hypothesis in Medicine, 2: 86-100.
↓
↓
↓
↓
↓
Mecanismo de ação dos antidepressivos
Saudável
Depressão
Antidepressivos
Cástren, 2005. Nature Reviews Neuroscience, 6: 241–246.
Principais classes de antidepressivos
DNA methyltransferase
Me
SAM
L-metilfolato
COMT
COMT
↓
↓
↑
A síntese da COMT é regulada por metilação 
transcrição possível
transcrição inibida
DNA metiltransferase
Dopamina
Noradrenalina
Adrenalina
Uso do metilfolato no tratamento da depressão
↓metilfolato
 
↓monoaminas
Quais as evidências?
Quais as indicações?
Posso usar folato ao invés de 
L-metilfolato?
Existem efeitos adversos? E interações medicamentosas?
Polimorfismos no gene MTHFR e atividade enzimática
Fross et al, 1995; van der Pul et al, 1998; Gilbody et al, 2007.
Estudos mostram que a interação dos polimorfismos C677T e A1298C levam a reduções características na atividade enzimática da MTHFR, como mostra a tabela.
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Evidências
Uso de metilfolato como adjunto no tratamento para depressão
Papakostas et al. 2012. Am J Psychiatry, 169:1267–1274.
George I. Papakostas
Como mostra este estudo de Papakostas de 2012...
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Uso de metilfolato como adjunto no tratamento para depressão
Ginsberg et al. 2011. Innov Clin Neurosci. 8(1): 19–28.
Pacientes com prejuízos funcionais mais graves
Corroborando estes dados, o uso de metilfolato adjunto ao tratamento com ISRS ou ISRN (barra cinza escuro) induziu uma melhora dos sintomas depressivos significativamente maior do que a monoterapia com ISRS ou ISRN, 30 ou 60 dias após o inicio do tratamento (gráfico da esquerda). Este mesmo efeito foi observado em pacientes com prejuízos funcionais mais graves (gráfico da direita).
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Uso de metilfolato como adjunto no tratamento para depressão
Ginsberg et al. 2011. Innov Clin Neurosci. 8(1): 19–28.
Pacientes com prejuízos funcionais mais graves
Além disso, o tempo médio para melhora dos sintomas depressivos em pacientes graves tratados com L-metilfolato mais ISRS ou ISRN ocorreu 177 dias após inicio do tratamento enquanto que pacientes tratados com monoterapia apresentaram melhora significativa após 231 dias apenas (gráfico da esquerda). Ou seja, os indivíduos tratamentos com metilfolato apresentaram melhora 54 dias antes.
De modo semelhante, pacientes com prejuízos funcionais mais graves tratados com metilfolato como medicação adjunta apresentaram melhora significativa dos sintomas depressivos 85 dias após início do tratamento enquanto que os pacientes sob monoterapia com ISRS ou ISRN apresentaram melhora equivalente apenas 150 dias depois do inicio do tratamento (gráfico da esquerda).
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Uso de metilfolato como adjunto no tratamento para depressão
Ginsberg et al. 2011. Innov Clin Neurosci. 8(1): 19–28.
Os pacientes tratados com metilfolato também apresentaram menor tava de interrupação do tratamento devido a efeitos adversos (gráfico da esquerda) e menor número de hospitalizações durante o tratamento. 
Desta forma, observamos que diversos estudos indicam que o uso do metilfolato traz benefícios ao tratamento antidepressivo. Isso também é atestado por diversos pacientes, como podemos observar nos relatos a seguir......
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Uso de metilfolato no longo prazo como adjunto no tratamento para depressão
Os pacientes tratados com metilfolato também apresentaram menor tava de interrupação do tratamento devido a efeitos adversos (gráfico da esquerda) e menor número de hospitalizações durante o tratamento. 
Desta forma, observamos que diversos estudos indicam que o uso do metilfolato traz benefícios ao tratamento antidepressivo. Isso também é atestado por diversos pacientes, como podemos observar nos relatos a seguir......
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Uso de metilfolato no longo prazo como adjunto no tratamento para depressão
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Uso de metilfolato na depressão bipolar
Andrew A. Nierenberg, Rebecca Montana, Gustavo Kinrys, Thilo Deckersbach and Ji Hyun Baek, L-Methylfolate for Bipolar I Depressive Episodes: An Open Trial Proof-of-Concept Registry, Journal of Affective Disorders
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Redução da perda cortical neuronal com Metilfolato
Jain R, Manning S, and Cutler AJ. Good, better, best: clinical scenarios for the use of L-methylfolate in patients with MDD. CNS Spectrums
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Papakostas et al. 2012. Am J Psychiatry, 169:1267–1274.
NNT semelhante aos estudos de adjuvância com atípicos e lítio
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Prevalência dos Polimorfismos no gene MTHFR 
Grande porcentagem da população é heterogizoto para 677T ou 1298C sem repercussão clínica
Em pacientes com diagnóstico de depressão até 70% apresentam polimorfismo no gene MTHFR:
relação com a má resposta aos antidepressivos
Maior predisposição a episódios depressivos 
Indicações para o uso do metilfolato
DOSE: 7,5 – 15 mg/dia.
Melhorar a resposta ao antidepressivo no início do tratamento.
Melhorar sintomas cognitivos ou o humor de pacientes com deficiência de MTHFR;
Pacientes com depressão e níveis de folato sub-ótimos (adjunto ao antidepressivo).
Pacientes com esquizofrenia e hiper-homocisteinemia (adjuvante ao antipsicótico).
Pacientes com alterações importantes nos exames de MTHFR, como heterozigose combinada, ou homozigose de qualquer uma das variantes.
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Necessidade do teste farmacogenético para introduzir metilfolato? 
Exame ferramenta acessível para os pacientes e permite avaliar necessidade de uso da dose terapêutica de 15 mg/dia proposta pela literatura
É possível fazer uso de metilfolato sem o exame farmacogenético?
Efeito placebo?
Presença de deficiência de metilfolato
Possível metilação do gene da COMT, a inativação desse gene leva a redução da atividade da enzima COMT responsável pela degradação de catecolaminas
 aumento de dopamina no córtex pré frontal
 (Papakostas, 2012)
 (Stahl,2013 )
Quando tempo para resposta terapêutica do metilfolato?
Na prática clínica:
Alguns pacientes já identificam melhora dos sintomas logo após a introdução do metilfolato.
Aguardar até 60 dias para avaliar falha terapêutica.
Falha terapêutica após 60 dias-manutenção para pacientes heterozigotos e homizogotos em dose terapêutica menor 0,4-1,0 mg/dia.
Resposta terapêutica- manutenção de 1 ano após remissão dos sintomas
Ausência de dados na literatura de uso de metilfolato 15 mg/dia a longo prazo.
Posso usar folato ao invés de metilfolato?
Medbiotech Lifecare Pvt. Ltd. 2017.
Cmáx plasma
L-metilfolato (ng/ml)
L-metilfolato (5mg)
ácido fólico (5mg)
p2° semana
3° semana
Although studies showed that L-methylfolate does not cause side effects, in the clinical practice side effects as agitation, insomnia, anxity and tiredness can be observed.
The adverse effects can be avoided with the titration of L-metylfolate doses.
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OBRIGADO!
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