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BIOTECNOLOGIA FARMACÊUTICA Conselho Editorial Prof. Dr. Ednilson Sergio Ramalho de Souza - UFOPA (Editor-Chefe) Prof. Dr. Laecio Nobre de Macedo-UFMA Profª. Ma. Rayssa Feitoza Felix dos Santos-UFPE Prof. Me. Otávio Augusto de Moraes-UEMA Prof. Dr. Aldrin Vianna de Santana-UNIFAP Profª. Ma. Luzia Almeida Couto-IFMT Profª. Drª. Raquel Silvano Almeida-Unespar Prof. Me. Luiz Francisco de Paula Ipolito-IFMT Prof. Me. Fernando Vieira da Cruz-Unicamp Prof. Dr. Carlos Erick Brito de Sousa-UFMA Profª. Drª. Ilka Kassandra Pereira Belfort-Faculdade Laboro Profª. Dr. Renata Cristina Lopes Andrade-FURG Prof. Dr. Elias Rocha Gonçalves-IFF Prof. Dr. Clézio dos Santos-UFRRJ Prof. Dr. Rodrigo Luiz Fabri-UFJF Prof. Dr. Manoel dos Santos Costa-IEMA Profª. Ma. Adriana Barni Truccolo-UERGS Prof. Me. Pedro Augusto Paula do Carmo-UNIP Prof.ª Drª. Isabella Macário Ferro Cavalcanti-UFPE Prof. Me. Alisson Junior dos Santos-UEMG Prof. Me. Raphael Almeida Silva Soares-UNIVERSO-SG Prof. Dr. Rodolfo Maduro Almeida-UFOPA Prof. Me. Tiago Silvio Dedoné-Faccrei Prof. Me. Fernando Francisco Pereira-UEM Prof. Dr. Deivid Alex dos Santos-UEL Prof. Me. Antonio Santana Sobrinho-IFCE Todo o conteúdo apresentado neste livro, inclusive correção ortográfica e gramatical, é de responsabilidade do(s) autor(es). Obra sob o selo Creative Commons-Atribuição 4.0 Internacional. Esta licença permite que outros distribuam, remixem, adaptem e criem a partir do tra- balho, mesmo para fins comerciais, desde que lhe atribuam o devido crédi- to pela criação original. Prof.ª Drª. Maria de Fatima Vilhena da Silva-UFPA Prof.ª Drª. Dayse Marinho Martins-IEMA Prof. Me. Darlan Tavares dos Santos-UFRJ Prof. Dr. Daniel Tarciso Martins Pereira-UFAM Prof.ª Drª. Elane da Silva Barbosa-UERN Nossa missão é a difusão do conhecimento gerado no âmbito acadêmico por meio da organização e da publicação de livros científicos de fácil acesso, de baixo custo financeiro e de alta qualidade! Nossa inspiração é acreditar que a ampla divulgação do conhecimento científico pode mudar para me- lhor o mundo em que vivemos! Equipe RFB Editora BIOTECNOLOGIA FARMACÊUTICA Ana Lúcia Figueiredo Porto Beatriz de Fátima Maia de Santana Daniela de Araújo Viana Marques José Pedro Martins Barbosa Filho Juanize Matias da Silva Batista Kethylen Barbara Barbosa Cardoso Maria Rafaele Oliveira Bezerra da Silva Romero Marcos Pedrosa Brandão Costa Thiago Pajeú Nascimento Belém-PA RFB Editora 2022 Edição 1 Volume 1 © 2022 Edição brasileira by RFB Editora © 2022 Texto by Autor Todos os direitos reservados Editor-Chefe Prof. Dr. Ednilson Souza Diagramação e capa Worges Editoração Imagens da capa www.canva.com Revisão de texto O autor Produtor editorial Nazareno Da Luz https://doi.org/10.46898/rfb.9786558893783 RFB Editora CNPJ: 39.242.488/0001-07 www.rfbeditora.com adm@rfbeditora.com 91 98885-7730 Av. Augusto Montenegro, 4120 - Parque Verde, Belém - PA, 66635-110 Catalogação na publicação Elaborada por RFB Editora B616 Biotecnologia farmacêutica / Ana Lúcia Figueiredo Porto et. al. – Belém: RFB, 2022. Biotecnologia farmacêutica (Volume 1) Outros autores Beatriz de Fátima Maia de Santana Daniela de Araújo Viana Marques José Pedro Martins Barbosa Filho Juanize Matias da Silva Batista Kethylen Barbara Barbosa Cardoso Maria Rafaele Oliveira Bezerra da Silva Romero Marcos Pedrosa Brandão Costa Thiago Pajeú Nascimento Livro em PDF 56 p. ISBN: 978-65-5889-378-3 DOI: 10.46898/rfb.9786558893783 1. Biotecnologia. I. Porto, Ana Lúcia Figueiredo et. al. II. Título. CDD 660.6 Índice para catálogo sistemático I. Biotecnologia. SUMÁRIO APRESENTAÇÃO .................................................................................................................9 CAPÍTULO 1 ATUAÇÃO DA VIGILÂNCIA SANITÁRIA NO BRASIL: ASPECTOS HISTÓRI- COS E SUA CONTRIBUIÇÃO PARA A SAÚDE ..........................................................11 José Pedro Martins Barbosa Filho José Odimar de Caldas Brandão Filho Vanessa Maria Andrade Machado Miranda Marcelino Alberto Diniz Maria Rafaele Oliveira Bezerra da Silva Romero Marcos Pedrosa Brandão Costa Thiago Pajeú Nascimento DOI: 10.46898/rfb.9786558893783.1 CAPÍTULO 2 CURCUMINA E DOENÇA DE ALZHEIMER: UMA REVISÃO ................................27 Beatriz de Fátima Maia de Santana Maria Fernanda Maia de Santana Samuel Aleixo da Silva Júnior Vitória Gonzaga dos Santos João Gabriel Firmino Maria Eduarda Lima Figueiredo de Menezes Rosiane Maria de Lima Renata Vitória da Silva Sobral Anna Beatriz Almeida Pereira de Siqueira Franciely Nayara do Nascimento Albuquerque Thiago Pajeú Nascimento DOI: 10.46898/rfb.9786558893783.2 CAPÍTULO 3 COMPOSTOS BIOATIVOS DA Curcuma longa NA TERAPIA ANTICÂNCER: UMA REVISÃO ....................................................................................................................39 Beatriz de Fátima Maia de Santana Marina Maria Barbosa de Oliveira Maria Fernanda Maia de Santana Samuel Aleixo da Silva Júnior Vitória Gonzaga dos Santos Rosiane Maria de Lima Renata Vitória da Silva Sobral Matheus Marinho Campos Siqueira Anna Beatriz Almeida Pereira de Siqueira Franciely Nayara do Nascimento Albuquerque Thiago Pajeú Nascimento DOI: 10.46898/rfb.9786558893783.3 ÍNDICE REMISSIVO ...........................................................................................................53 SOBRE OS AUTORES/ORGANIZADORES ..................................................................54 APRESENTAÇÃO Caros Leitores e leitoras, É com enorme satisfação que venho apresentar o início dessa coleção de livros. Eles abordarão os principais temas e pesquisas na área de Biotecnologia Farmacêutica, com relação as principais pesquisas realizadas no LABIOPROT (Laboratório de Avan- ços em Biotecnologia de Peptídeos e Proteínas) Tecnologia de Bioativos) localizado na Universidade de Pernambuco, em parceria com a Universidade Federal Rural de Pernambuco, Universidade Federal Rural de Pernambuco e Universidade Federal do Piauí. Essa coleção será publicada pela RFB Editora. A coleção abordará toda a área de Ciências da Saúde, que segundo a Capes (Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior), englobam: Medici- na, Odontologia, Farmácia, Enfermagem, Nutrição, Saúde Coletiva, Fonoaudiologia, Fisioterapia e Terapia ocupacional e Educação Física. Desse modo, todos os capítulos apresentados neste livro - em sua maioria são originários de pesquisa, trabalhos acadêmicos, TCC, monografia, dissertação, tese rea- lizados pelo grupo de pesquisa. Todos os temas possuem grande relevância e traz alto impacto no desenvolvi- mento social e científico. De antemão os autores agradecem a todo o aporte financeiro concedido pelo APQ – 0623 – 5.01/21 para a manutenção das pesquisas no Laborató- rio. Espero que desfrutem de todo o conhecimento científico abordado no livro. Romero Marcos Pedrosa Brandão Costa Professor da Universidade de Pernambuco José Pedro Martins Barbosa Filho1 José Odimar de Caldas Brandão Filho2 Vanessa Maria Andrade Machado Miranda3 Marcelino Alberto Diniz4 Maria Rafaele Oliveira Bezerra da Silva5 Romero Marcos Pedrosa Brandão Costa6 Thiago Pajeú Nascimento7 DOI: 10.46898/rfb.9786558893783.1 1 Universidade Federal de Pernambuco. https://orcid.org/0000-0003-3365-2569. pedromfilho94@gmail.com 2 Universidade Federal de Pernambuco. https://orcid.org/0000-0002-0195-184X. brandaoodimar@gmail.com 3 Universidade Federal de Pernambuco. https://orcid.org/0000-0002-8110-0905. andradevanessa.vm@gmail.com 4 Universidade Federal de Pernambuco. http://lattes.cnpq.br/9307840387542365. marcelino.a.d.@hotmail.com 5 Universidade de Pernambuco. https://orcid.org/0000-0002-0512-5801. mrafaeleoliveira@gmail.com 6 Universidade de Pernambuco. https://orcid.org/0000-0001-7045-2975. romero.brandao@upe.br 7 Universidade Federal do Piaui. https://orcid.org/0000-0003-3480-6734. thiago_pajeu@hotmail.comactivity of synthetic curcumin monocarbonyl analogues against Trichomonas vaginalis. Biomedicine & Pharmacotherapy, 2019. THOTA, R. N. et al. Dietary Supplementation with Curcumin Reduce Circulating Le- vels of Glycogen Synthase Kinase-3β and Islet Amyloid Polypeptide in Adults with High Risk of Type 2 Diabetes and Alzheimer’s Disease. Nutrients, v. 12, n. 4, p. 1032, 2020. WALKER, B. C.; MITTAL, S. Antitumor Activity of Curcumin in Glioblastoma. International Journal of Molecular Sciences, Roanoke, v. 21, n. 9435, 2020. ZEBIB, B. ; MOULOUNGUI, Z.; NOIROT, V. Stabilization of Curcumin by Complexa- tion with Divalent Cations in Glycerol/Water System. Bioinorganic Chemistry and Applications, 2010. ZHANG, H-H. et al. Metformin incombination with curcumin inhibits the growth, metastasis, and angiogenesis of hepatocellular carcinoma in vitro and in vivo. Molecu- lar Carcinogenesis, 2017. Beatriz de Fátima Maia de Santana1 Marina Maria Barbosa de Oliveira2 Maria Fernanda Maia de Santana3 Samuel Aleixo da Silva Júnior4 Vitória Gonzaga dos Santos5 Rosiane Maria de Lima6 Renata Vitória da Silva Sobral7 Matheus Marinho Campos Siqueira8 Anna Beatriz Almeida Pereira de Siqueira9 Franciely Nayara do Nascimento Albuquerque10 Thiago Pajeú Nascimento11 DOI: 10.46898/rfb.9786558893783.3 1 Universidade Federal de Pernambuco. Lattes: http://lattes.cnpq.br/6481998243708711. beatriz.fatimamaia@gmail.com. 2 Universidade Federal de Pernambuco. Lattes: http://lattes.cnpq.br/6646422672223637. marina.boliveira@ufpe.br 3 Universidade Federal Rural de Pernambuco. Lattes: http://lattes.cnpq.br/9397619358474713. maria.fernandamaia03@gmail. com 4 Universidade Federal de Pernambuco. Lattes: http://lattes.cnpq.br/4494192419677713. sasjuninho@gmail.com 5 Universidade Federal de Pernambuco. Lattes: http://lattes.cnpq.br/1822891943508378. vitoriacomte@hotmail.com 6 Universidade Federal de Pernambuco. Lattes: http://lattes.cnpq.br/5624561001435202 . rosiane.lima@ufpe.br 7 Universidade Federal de Pernambuco. Lattes: http://lattes.cnpq.br/5570515500185120 . renatavsobral@gmail.com 8 Universidade Federal de Pernambuco. Lattes: http://lattes.cnpq.br/7558453881615398. matheus.mcsiqueira@ufpe.br 9 Universidade Federal de Pernambuco. Lattes: http://lattes.cnpq.br/2670497153003939. annabapsiqueira@gmail.com. 10 Universidade Federal de Pernambuco. Lattes: http://lattes.cnpq.br/2790512782864188. francielynnalbuquerque1@gmail. com. 11 11Universidade federal do Piauí. Lattes: http://lattes.cnpq.br/6243710241063546. thiago_pajeu@hotmail.com BIOACIVE COMPOUNDS OF Curcuma longa IN ANTICANCER THERAPY: A REVIEW COMPOSTOS BIOATIVOS DA Curcuma longa NA TERAPIA ANTICÂNCER: UMA REVISÃO CAPÍTULO 3 http://lattes.cnpq.br/6481998243708711 mailto:beatriz.fatimamaia@gmail.com http://lattes.cnpq.br/6646422672223637 mailto:marina.boliveira@ufpe.br http://lattes.cnpq.br/9397619358474713 mailto:maria.fernandamaia03@gmail.com mailto:maria.fernandamaia03@gmail.com mailto:sasjuninho@gmail.com http://lattes.cnpq.br/1822891943508378 mailto:vitoriacomte@hotmail.com https://wwws.cnpq.br/cvlattesweb/PKG_MENU.menu?f_cod=E76AAABDDF224B92FBF807DF5AC2F066 mailto:matheus.mcsiqueira@ufpe.br http://lattes.cnpq.br/2670497153003939 http://lattes.cnpq.br/2790512782864188 http://lattes.cnpq.br/6243710241063546 40 RESUMO Tendo em vista que o câncer é a principal causas mortis no Ocidente, pes- quisa-se acerca das evidências científicas as quais corroboram para o em- prego dos compostos bioativos da Curcuma longa no tratamento ou na prevenção do carcinoma hepatocelular (HCC). Logo, é fundamental investigar o potencial antineo- plásico dos compostos polifenólicos dessa planta, expondo as rotas metabólicas e os mecanismos de inibição gênica desenvolvidos com o uso de C. Longa na terapia anti- câncer. Realizou-se uma revisão bibliográfica integrativa nos últimos cinco anos, nas bases de dados BVS, Medline, Science Direct, Scopus, SpringerLink e Web of Science. Foram selecionados artigos que tiveram seus resultados analisados e foram classifica- dos em trabalhos de síntese de compostos com curcumina para prevenção/tratamento de HCC e trabalhos que realizaram testes in vivo ou in vitro simulando o tratamento. Verificou-se grande interesse na síntese de novas moléculas com o intuito de melho- rar a biodisponibilidade da curcumina e favorecer a ação anticâncer. Os testes in vivo e in vitro realizados comprovaram a redução da proliferação celular e a eficácia da curcumina. Esses compostos fenólicos agem, sobretudo, potencializando a apoptose, desregulando vias essenciais para a proliferação e crescimento das células – caracterís- ticas celulares tão marcantes no câncer. Isso impõe a constatação de que mais estudos devem ser elaborados, sobretudo para a elucidação da via PTEN/PI3K/AKT em HCC. Palavras-chave: Curcuma longa. Curcumina. Hepatocarcinoma. ABSTRACT Bearing in mind that the main cause of death in the West, research on scientific research on cancer supports the bioactive compounds of Curcuma longa in the treat- ment or prevention of hepatocellular carcinoma (HCC). Therefore, it is to investigate the antineoplastic potential of the polyphenolic compounds of the plant, exposing how the metabolic routes and mechanisms of classical origin, developed with the use of C. Longa in anticancer therapy. A bibliographic review was carried out in the databases of the last five years BVS, Medline, Science Direct, Scopus, SpringerLink and Web of Science. Articles were selected that had their results analyzed and classified in works of synthesis of components with cure for prevention/treatment and works that perfor- med HCC tests in vivo or in vitro simulating treatment. The synthesis of new ones was verified in order to improve the bioavailability of curcumin and favor the anticancer action. In vivo tests performed in vitro have improved the reduction of cell function and the maintenance of healing. These phenolic compounds act, above all, by poten- tiating apoptosis, deregulating essential pathways for cell growth – functions that are COMPOSTOS BIOATIVOS DA Curcuma longa NA TERAPIA ANTICÂNCER: UMA REVISÃO 41 BIOTECNOLOGIA FARMACÊUTICA-VOL 1 so striking in cancer. This imposes a finding that further studies should be carried out, especially to elucidate the PTEN/PI3K/AKT pathway in HCC. Keywords: Curcuma longa. Curcumin. Hepatocellular carcinoma. 1. INTRODUÇÃO No Ocidente, o câncer configura o principal motivo de morte: em países euro- peus e nos Estados Unidos, as neoplasias apenas possuem uma taxa de mortalidade inferior à de problemas cardiovasculares e pulmonares. Em uma estimativa realizada, chegou-se à premissa que, no mundo contemporâneo, um em cada três habitantes de- senvolverá algum tipo de tumor maligno (TRAN, 2017; BRASIL, 2021b). O prognóstico de um paciente com neoplasia maligna é influenciado por al- guns fatores, dentre eles, as condições inerentes ao próprio hospedeiro, além de um diagnóstico precoce, do planejamento terapêutico correto e do seguimento cuidadoso. A partir disso, o câncer é uma das doenças crônicas não-transmissíveis (DCNT) com uma taxa de cura e de prevenção em torno de 50%. Então, ao analisar as possíveis causas envolvidas nessa patologia, percebe-se que apenas uma minoria dos cânceres de fato proveniente de fatores que escapam do controle e da prevenção realizáveis e detectáveis pelos indivíduos. No contexto atual, somente 3 em cada 10 casos de neo- plasias malignas não estão relacionadas ao estilo de vida, como hábitos alimentares, etilismo e tabagismo (CUPPARI et al.; 2009; BRASIL, 2021a). Segundo o Ministério da Saúde, em 2021, os óbitos derivados de câncer apenas estão atrás dos casos de morte por doenças cardiorrespiratórias e diabetes, classifican- do as neoplasias malignas como uma acentuada causa mortis entre os brasileiros. De acordo com o Instituto Nacional do Câncer (INCA), em 2019, a estimativa para cada ano do triênio de 2020-2022 denota a ocorrência deaproximadamente 625 mil casos novos de câncer entre os brasileiros (450 mil, excluindo os casos de câncer de pele não melanoma) (BRASIL, 2019; BRASIL, 2021a). Os riscos para o DCNT, como o câncer, iniciam ainda na fase intrauterina e perpassam por toda a vida do indivíduo. Dessa forma, essa patologia costuma se ex- pressar em pessoas que foram e/ou estão sendo constantemente submetidas a diver- sas exposições a ambientes físicos e sociais (CUPPARI et al., 2009). Porém, ao analisar o outro lado, pode-se afirmar que, durante todo o ciclo da vida, o indivíduo tem a capa- cidade de procurar maneiras de mitigar o risco a várias DCNT, através de intervenções no estilo de vida, como na dieta, por exemplo. Atualmente, há um consenso de que a alimentação é um dos principais fatores relacionados ao desenvolvimento de doenças crônicas não-transmissíveis, como o câncer. E, nesse viés, que estudos vêm sendo rea- 42 lizados no emprego de alimentos ricos em compostos bioativos, a exemplo da Curcuma longa - que apresenta componentes promissores que podem modular a expressão de genes e de oncogenes (ALMEIDA, 2017; YU et al., 2021). Muito invasivo, o hepatocarcinoma ou carcinoma hepatocelular (HCC) é apontado como uma espécie de câncer primário no fígado, sendo a quarta maior causa de óbitos gerados por tumores malignos a nível mundial (ARMENGOL; SARRIAS; SALA, 2017; ZHANG et al., 2021). De tal forma que isso pode estar relacionado ao pró- prio mecanismo de proliferação celular dos hepatócitos, o qual é bem acentuado, mas a principal limitação ainda é um diagnóstico tardio e/ou errôneo. (GARCÍA; GÓMEZ, 2010; FISHER- FODOR, 2017; ZHANG et al., 2021). A letalidade desse tipo de tumor apenas é superada pelo câncer pancreático. Enquanto isso, a taxa de sobrevida estima- da é inferior a cinco anos (JEMAL et al. 2017). A C. longa é uma planta de origem asiática e, dentre outros efeitos, possui um grande potencial anti-inflamatório. Todavia, a partir de novas pesquisas desenvolvi- das, percebeu-se a considerável atividade antitumoral, cuja bioatividade advém da presença dos curcuminoides e, em especial, da curcumina. Esse vegetal costuma ser usado para diversas finalidades as quais vão desde a alimentar, até fins medicinais (CARDONA ECHEVERRY; URIBE YUNDA; CORTES-MANCERA, 2016). Com o desenvolvimento do progresso científico, diversas patologias, incluin- do os cânceres, passaram a possuir as causas e os fatores de riscos bastante delimita- dos e estudados a partir da elaboração de estratégias de prevenção ou até mesmo de tratamento. Logo, estudos estão sendo desenvolvidos a fim de se buscar uma relação benéfica do uso da Cúrcuma longa para o tratamento e prevenção do hepatocarcinoma (REISNER, 2016). Isso acabou por levantar questões primordiais para dar início a um levantamento bibliográfico em questão. 2. REVISÃO DA LITERATURA 2.1 Carcinoma hepatocelular De origem epitelial, o carcinoma hepatocelular ou hepatocarcinoma (HCC) é um tipo de neoplasia maligna primária hepática com alta taxa de mortalidade e bas- tante invasivo. O prognóstico é ruim na maioria dos casos e a taxa de sobrevida em cinco anos é, em média, 5% nos pacientes sintomáticos (ZHANG et al., 2021). Os aspectos patológicos do carcinoma hepatocelular envolvem, de maneira prévia, macroscopicamente, a existência ou não de uma cirrose hepática. Os hepatóci- tos acometidos por cirrose, em geral, apresentam-se multinodulares. Ainda há relatos COMPOSTOS BIOATIVOS DA Curcuma longa NA TERAPIA ANTICÂNCER: UMA REVISÃO 43 BIOTECNOLOGIA FARMACÊUTICA-VOL 1 de encapsulados fibróticos ou de infiltrados em hepatócitos. O fígado não cirrótico, por sua vez, possui uma uniformidade celular de modo mais frequente. Microscopi- camente, as células tumorais estão comumente em torno dos sinusóides ou trabéculas revestidas por células endoteliais, irrigadas por vasos sanguíneos. A metástase desse câncer geralmente acontece por contiguidade para órgãos adjacentes, sistema portal e veias hepáticas. Há chance também de disseminação hematogênica por acometimento dos linfonodos adjacentes ao fígado. Porém, os principais órgãos atingidos são os os- sos e o pulmão (GARCÍA; GÓMEZ, 2010; VIEIRA et al., 2012; MARRERO et al.,2018). Usualmente, não há sintomatologia no início da doença e, os sintomas, quan- do se manifestam, indicam estado avançado da patologia, relacionando-se a estados de maior comprometimento da função hepática. Na maioria dos casos, o quadro clí- nico pode estar vinculado à cirrose e/ou à hepatopatia crônica. São indicações do he- patocarcinoma: dor abdominal - a qual pode indicar peritonite bacteriana espontâ- nea-tumoração palpável no abdome à direita, distensão abdominal, falta de apetite, anorexia, mal-estar geral, sinais de encefalopatia hepática – desde sonolência até o coma. No exame físico, a presença de uma massa tumoral ou de hepatomegalia podem ser observadas pelo médico um sopro arterial e atrito hepático podem ser audíveis sobre o fígado, além de edema de membros inferiores, esplenomegalia e diafragma direito elevado. Pacientes em estágios mais avançados podem ter: icterícia, ascite ou até mesmo sangramento no trato gastrointestinal (VIEIRA et al., 2012; GOMES et al., 2013; MARRERO et al. 2018). 2.2 Curcuma longa Originária do sudoeste da Ásia, a Curcuma longa faz parte da família Zingibe- raceae. O emprego do açafrão-da-terra tem seu relato em território indiano desde os anos 4000 antes de Cristo, sendo essa antiga apreciação decorrente das características e do valor alimentício semelhante ao gengibre. Já na América Latina, os empregos dessa planta ainda englobam o tratamento de cólicas, inflamações nas mucosas e conges- tionamento, além de bronquite, varíola e até mesmo gonorreia. No Brasil, essa planta difundiu-se somente a partir da década de 80, ou seja, no século XXI, e é amplamente cultivada em muitas residências para o emprego alimentar, condimentar e medicinal (CARDONA ECHEVERRY; URIBE YUNDA; CORTES-MANCERA, 2016; GIORDA- NO; TOMMONARO, 2019). Dentre as demais denominações que podem ser apontadas têm-se: açafrão da Índia, açafrão, açafroa, açafrão-da-terra, gengibre dourado e mangarataia. Geralmente, a parte da planta mais usada são raízes/rizomas, cujo principal emprego é como corante alimentício, tempero ou condimento alimentar. A principal atividade 44 associada a essa planta é a de anti-inflamatória. Mas os efeitos citotóxicos induzidos pela curcumina também devem ser considerados, pois esse composto pode levar à pa- rada do ciclo celular, apoptose, autofagia, mudanças no gene expressão e interrupção da sinalização molecular. Além disso, foi demonstrado que a curcumina potenciali- za o efeito da radiação em células cancerosas, ao mesmo tempo que exibe um efeito protetor no tecido saudável (FERREIRA et al., 2019; LIMA; SOUZA, 2019; WALKER; MITTAL, 2020). A bioatividade da cúrcuma é proveniente dos curcuminóides (curcumina)- principal composto -, desmetoxicurcumina e bisdesmetoxicurcumina), cujos efeitos são comprovados cientificamente, como a redução da inflamação em casos de artrite, prevenção de arteriosclerose, desordens respiratórias e gastrointestinais, efeitos he- patoprotetores, afecções da pele como psoríase e eczema, prevenção de câncer e ca- pacidades antioxidante, antiproliferativo, anticoagulante, antifúngica, antiparasitária, antiamiloidogênica e imunomoduladora. É válido ressaltar que esses componentes da Curcuma longa são polifenóis (FERREIRA et al., 2019; LIMA; SOUZA, 2019; WALKER; MITTAL, 2020). A cúrcuma pode ser apontada como uma erva amarga, adstringente, com chei- ro característico e forte cor amarela e que cujas raízes (rizomas) secas e maceradas têm sido utilizadas atualmente como corante e condimento para carnes e vegetais. Além dos curcuminoides, o açafrão-da-terra tem em sua composição: carbinol, resina, ami- do, polissacarídeos (A, B, C e D), sais de potássio, açúcares, dentre outros constituintes (KINUPP; LORENZI, 2014; MARCHI etal., 2016). No organismo, a farmacocinética das curcuminas associa-se, geralmente, a uma administração por via oral, em seguida, tal componente sofrerá distribuição pela corrente sanguínea ao atrelar-se com certas proteínas, como as plasmáticas. No intestino delgado, haverá a biotransformação pelo ocorrendo nessa etapa reações de glicuronidação ou sulfatação. O tempo de meia-vida da curcumina é bastante curto, de aproximadamente cinco minutos. A eliminação acontece normalmente por via bi- liar, embora possa suceder, em menor quantidade, por via renal (WALKER; MITTAL, 2020). À curcumina é conferida uma baixa disponibilidade sistêmica (KUMARI; KU- MARI; SAMANTA, 2021). 3. METODOLOGIA A partir de uma pesquisa bibliográfica do tipo revisão integrativa, preten- deu-se aprofundar o conhecimento acerca do tema proposto. Este trabalho refere-se à identificação de evidências acerca do potencial bioativo presente na Curcuma lon- ga, demonstrando como eles podem contribuir para o tratamento e/ou prevenção de COMPOSTOS BIOATIVOS DA Curcuma longa NA TERAPIA ANTICÂNCER: UMA REVISÃO 45 BIOTECNOLOGIA FARMACÊUTICA-VOL 1 cânceres do tipo hepatocarcinoma, portanto a questão chave para a elaboração deste material é: “A Curcuma longa possui atividade anticancerígena suficiente para o trata- mento e/ou prevenção do hepatocarcinoma?” Empregaram-se artigos de estudos científicos publicados e disponibilizados na íntegra com acesso gratuito obtidos nas bases de dados: Biblioteca Virtual em Saú- de (BVS), Medline, PubMed, Science Direct, Scopus, SpringerLink e Web of Science. Foram considerados os trabalhos entre os anos de 2016-2021 para composição do material de estudo. As palavras-chave consultadas foram os descritores “Curcumin”, “Carcinoma, Hepatocellular” e “Curcuma longa”, cadastrados nos Descritores em Ciências da Saúde (DeCS). Com esse intuito, usou-se o booleano AND entre os descritores. Para tal, aplicaram-se os seguintes critérios de inclusão: artigos de pesquisa publicados entre 2016-2021; publicações associadas ao hepatocarcinoma e à curcumi- na; artigos que relacionem a C. longa ao carcinoma hepatocelular; trabalhos com estu- dos in vivo e/ou in vitro nos idiomas: inglês, português e espanhol. Já os critérios de exclusão foram: artigos de revisão; publicações não relacionadas ao tema; repetição de trabalhos em diferentes bases de dados (considerada em apenas uma); trabalhos que tratam apenas da síntese ou da caracterização de moléculas desenvolvidas a partir da C. longa; artigos os quais não abordam HCC e publicações com finalidade exclusiva- mente química. Efetuou-se um instrumento de coleta de dados, com o intuito de obter infor- mações relacionadas aos objetivos específicos do trabalho, como: título, autores, perió- dico, ano, local de pesquisa, material de pesquisa, objetivo principal, metodologia e resultados obtidos a fim de caracterizar o material de estudo. Mais tarde, os trabalhos foram categorizados para atender aos objetivos propostos para a revisão quanto a: 2) Publicações que tratem de estudos in vivo ou in vitro na prevenção de carcinoma hepa- tocelular; 3) Trabalhos relacionados a estudos in vivo ou in vitro no tratamento de HCC. 4. RESULTADOS E DISCUSSÕES Depois do cruzamento dos descritores anteriormente citados, obteve-se, de início, 255 artigos. Ao total, 6 publicações estavam de acordo com os critérios de inclu- são e exclusão, e foram utilizadas na revisão bibliográfica. A tabela 1 apresenta os resultados obtidos através do uso a C. longa na terapia contra HCC. É inegável que o saber médico se desvencilhou totalmente do conheci- mento popular, proporcionando um distanciamento entre o profissional da saúde e o paciente (LERMAN et al., 2016). E, embora na contemporaneidade, haja a preocupação de demonstrar a ideia de integração existente entre o homem e o próprio corpo – isso 46 inclui a concepção de que a doença e de estar doente se complementam – a lacuna ain- da é perceptível (LERMAN et al., 2016). Nesse cenário, inserem-se termos como prevenção em saúde no qual pode ser entendido como uma ação antecipada, visando impedir o progresso posterior da pa- tologia. E, promover a saúde é algo muito complexo no qual envolve não somente o campo da saúde, mas também uma ambiental e social, englobando elementos físicos e psicológicos. Sendo assim, as ações preventivas objetivam evitar o surgimento da doença, através de intervenções orientadas, como as mudanças nos hábitos de vida e de alimentação, por exemplo (CZERESNIA, 2009). Em razão disso, nota-se a defasa- gem de publicações em que o intuito principal dos estudos seria a prevenção do HCC. As pesquisas desenvolvidas nessa área atrelam-se muito mais ao tratamento, isto é, à doença do que em prevenir a ocorrência dela (tabela 1). Tabela 1-Relação dos resultados obtidos em estudos com o emprego de curcumina para o tratamento de HCC (n= 6). MATERIAL DE PESQUISA TIPO DE ESTUDO METODOLOGIA DOSES E PERÍODOS RESULTADOS REFERÊNCIAS Nanopartículas carregadas com CUR + (5- FLU) + PLGA+PEG Ensaios in vitro e in vivo. Células HepG2 e HL- 7702. Animais: Camundon gos BALB/c (fêmeas). -Perfil de liberação da curcumina:ensaio in vitro. -Síntese de copolímeros de direcionamento por esterificação. -Viabilidade celular in vitro: Ensaio MTT. -Teste de toxicidade aguda: ensaio in vivo (camundongos BALB c (fêmeas). *In vivo: 200 mg/kg. Intervalo: 10 x de 24-24h. *In vitro: 50-800 μg/mL por 48 h. -Proporção de alimentação de curcumina: 5- FLU= 2,5: 1. -Atividade anticâncer in vitro: *PPPNPs/C+F (Curcumina 10mg/kg; 5- FLU 4 mg/kg) por 48 h. -Estudo de biocompatibilidade: Baixa toxicidade in vivo. Citotoxicidade seletiva para células cancerosas em ambos os ensaios. Melhor absorção da CUR. Ni et al., 2018. CUR (obtenção: rizomas da C. longa) -GA (obtenção: alcaçuz) -Modelo de xenoenxerto de tumor de Camundongo nu. -Células in vitro HepG2. Ensaios in vitro e in vivo Células HepG2 Modelo de xenoenxerto de tumor de camundongo nu -Síntese: Dissolução de CUR e GA em DMSO. -Teste de proliferação celular: Ensaio de MTT. -Concentração CUR+GA em solução= 0,2% (V/V). -Inibiu células de HCC por regulação negativa da via de sinalização PTEN/PI3K/AKT -Reduziu a proliferação em células HepG2. -Aumentou a apoptose em células HepG2 Chang; Wu; Hanmin , 2017. -CUR (obtenção: por rizoma de C. longa). -THC (obtenção: curcumina). Ciclofosfami- da (quimioterá- pico). Células H 22. Camundon- gos machos Kunming (KM). Ensaios in vitro e in vivo. Células H 22. Animais: ca mundongos KM (machos). -Dissolução de THC em variadas concentrações com 0,1% Tween-80. -Modelo portador de tumor de ascite H22 de camundongo: avaliação da mortalidade dos camundongos divididos aleatoriamente em 7 grupos (n=10). *Grupo intacto (controle não tratado) ; *Grupo veículo (controle do tumor); *Grupo CTX (medicamento de referência ciclofosfami-da). *Grupos THC’s; *Grupo curcumina: tratamento com CUR. Teste de viabilidade celular in vivo: registro do volume de ascite dos animais. -Grupo CTX: ciclofosfamida (30 mg/Kg); -Grupos THC: (5/10/20 mg/Kg); -Grupo CUR: (100 mg/Kg). Intervalo= 1 vez ao dia por 7 dias; THC: -Induziu melhor a apoptose em células H22 que a curcumina. -Mais seguro Que a ciclofosfamida. -Reduziu expressão de Bcl-2. -Elevou a Liberação de Bax. Liu et al., 2017. Metformina, CUR, células HepG2, camundongos. Dissolução metformina: PBS -Dissolução da CUR: DMSO -Teste de proliferação celular: Ensaio MTT. -Ensaio de atividade antitumoral in vivo: Metformina e CUR -Atividade anticâncer: *Proporção PEG 400: Etanol: Dextrose = 4:1:5); *Administra- ção oral de metformina (150 mg/kg); Metformina+ CUR: -Melhorinibição do crescimento celular tumoral in vivo e in vitro. -Baixo efeito Citotóxico em células saudáveis. Zhang et al., 2017. COMPOSTOS BIOATIVOS DA Curcuma longa NA TERAPIA ANTICÂNCER: UMA REVISÃO 47 BIOTECNOLOGIA FARMACÊUTICA-VOL 1 -CUR (obtenção: por rizoma de C. longa). -THC (obtenção: curcumina). Ciclofosfami- da (quimioterá- pico). Células H 22. Camundon- gos machos Kunming (KM). Ensaios in vitro e in vivo. Células H 22. Animais: ca mundongos KM (machos). -Dissolução de THC em variadas concentrações com 0,1% Tween-80. -Modelo portador de tumor de ascite H22 de camundongo: avaliação da mortalidade dos camundongos divididos aleatoriamente em 7 grupos (n=10). *Grupo intacto (controle não tratado) ; *Grupo veículo (controle do tumor); *Grupo CTX (medicamento de referência ciclofosfami-da). *Grupos THC’s; *Grupo curcumina: tratamento com CUR. Teste de viabilidade celular in vivo: registro do volume de ascite dos animais. -Grupo CTX: ciclofosfamida (30 mg/Kg); -Grupos THC: (5/10/20 mg/Kg); -Grupo CUR: (100 mg/Kg). Intervalo= 1 vez ao dia por 7 dias; THC: -Induziu melhor a apoptose em células H22 que a curcumina. -Mais seguro Que a ciclofosfamida. -Reduziu expressão de Bcl-2. -Elevou a Liberação de Bax. Liu et al., 2017. Metformina, CUR, células HepG2, camundongos. Dissolução metformina: PBS -Dissolução da CUR: DMSO -Teste de proliferação celular: Ensaio MTT. -Ensaio de atividade antitumoral in vivo: Metformina e CUR -Atividade anticâncer: *Proporção PEG 400: Etanol: Dextrose = 4:1:5); *Administra- ção oral de metformina (150 mg/kg); Metformina+ CUR: -Melhor inibição do crescimento celular tumoral in vivo e in vitro. -Baixo efeito Citotóxico em células saudáveis. Zhang et al., 2017. camundongos Balb/c (fêmeas) *Administração intraperitoneal de CUR (60 mg/kg). -Maior apoptose em células neoplásicas CUR (obtenção: por rizoma de C. longa). Dendrosso- mas (partículas PEGuiladas obtidas de ácido oléico) -Linhas de células de câncer humano HepG2 e Huh7 HFSF-PI3. Estudo in vitro Linhas de células de câncer humano HepG2 e Huh7; HFSF- PI3. Dendrossomas sintetizados por esterificação. Encapsulamento da CUR em dendrossoma. Teste de Viabilidade celular in vitro: Ensaio MTT. -CUR: 18 µM em cada DNC. -DNC melhora a internalização da CUR. -Elevou-se a solubilidade, acitotoxicidade e a absorção da CUR. -Inibiu-se células tumorais de hepatocarcinoma. -Desencadeou- se apoptose nas células derivadas de HCC de ambas as linhagens Mon-tazeri et al., 2016. -ABT-737 -CUR (obtenção: por rizoma de C. longa). Ensaio in vitro Células HepG2 -Ensaio de citotoxici- dade: reagente de Kit de Contagem-8. -CUR: 0-2 µM; -ABT-737: 0-10 µM. CUR + ABT - 737: Potencializou o efeito antitumoral em HepG2; Aumentou a Zheng et al. 2016 apoptose nas células HepG2; Elevou atividade da caspase-3 Fonte: Elaborada pela autora (2021). Legenda: ABT-737= quimioterápico; Bax= Bcl-2 associado a X; Bcl- 2 = membros da família do linfoma de células B-2; CUR= curcumina; DMSO= dimetilsulfóxido; DNC= dendrossomas; GA= ácido glicirretínico; h= horas;H22= Células de hepatomas 22; HepG2 = linhagem celular derivada de hepatocarcinoma humano; HFSF-PI3 = linhagem celular derivada de fibroblasto humano normal; HL-7702= linhagem celular de Câncer de cólon retal humano; Huh7 = linhagem ce- lular derivada de hepatocarcinoma humano; kg= quilogramas; mg= miligramas; mL= mililitro; MTT= (brometo de 3- (4,5- dimetil-2- tiazolil)- 2,5- difenil-2H- tetrazólico); PEG= poli(etilenoglicol); PLGA= poli(ácido-lático-co-glicólico); PI3K/AKT= via de fosfatidilinositol-3-quinase/proteína quinase B; PTEN= fosfatase e homólogo de tensina; µM= micromol; µg= micrograma; 5-FLU= 5-fluorouracil. Ao examinar a tabela 1, percebe-se que as pesquisas de Ni et al. (2018), de Chang; Wu; Hanmin (2017) e de Lui et al. (2017) desenvolveram estudos in vivo com a utilização de camundongos. Os achados da literatura são suficientes para classificar os componentes da C. longa como um potencial agente anticâncer no tratamento de carci- noma hepatocelular. Contudo, no tocante à prevenção do HCC, a literatura ainda não oferece conteúdos suficientes para isso. As propostas apresentadas nas seis publicações demonstraram os benefícios do emprego da curcumina no tratamento de cânceres, em especial de hepatocarcino- ma. Isso porque a terapia antitumoral da atualidade contém inúmeros efeitos adversos e, em muitos casos, há a possibilidade de resistência das células neoplásicas – prin- 48 cipalmente as metastáticas - às drogas quimioterápicas (SUBRAMANIA; PANATIC; NARALA, 2017). Em 2017, Chang, Wu e Hanmin determinaram progressos no âmbito científico: os pesquisadores notaram que o uso concomitante da curcumina e do ácido glicirretí- nico (GA) inibiu células de HCC através da regulação negativa da via de sinalização PTEN/PI3K/AKT. É válido ressaltar que essa via é imprescindível para o crescimento, a proliferação, a diferenciação e a sobrevivência de células em homeostase (DAMAS- CENO et al., 2017). Isso colaborou para a premissa de que essa associação tem fortes indícios para se tornar uma droga terapêutica anticâncer no tratamento de HCC. En- tretanto mais estudos são necessários, principalmente acerca da relação detalhada de ação da curcumina e GA na via de sinalização PTEN/PI3K/AKT em hepatocarcinoma. A pesquisa de Liu e col. (2017) foi bastante inovadora: a comparação entre as eficácias da curcumina e da tetrahidrocurcumina (THC). O THC é um metabólito da curcumina e, a partir dos resultados desenvolvidos, inferiu-se que as propriedades an- titumorais deste são superiores, uma vez que a indução apoptótica é melhor. A grande limitação concentra-se na escassa quantidade de publicações elaboradas com tal meta- bólito, pois o THC comprovou ser um potencial agente no tratamento quimioterápico de hepatocarcinoma. Para os bioensaios, utilizou-se camundongos machos Kunming (KM) cuja indução de tumor ascítico foi realizada. A ascite maligna é uma complicação severa do HCC, sendo recorrentemente associado à fase terminal dessa patologia. Medicamento utilizado para o controle diabético, a metformina foi associada à curcumina em uma tentativa de apresentar-se uma terapia alternativa para tratar o HCC. Atualmente, os fármacos quimioterápicos causam muitos efeitos colaterais em células saudáveis. Em contrapartida, a curcumina tem uma citotoxicidade seletiva, o que assegura a sensibilidade apenas das células neoplásicas. Através de ensaios in vitro, em células HepG2, e in vivo, em camundongos Balb/c, demonstrou-se que essa associação foi fundamental para potencializar os processos apoptóticos em HepG2, reduzindo também a metástase e a angiogênese celular. Dentre as disfunções provo- cadas no organismo pelo uso da metformina + curcumina, notou-se um mecanismo de desregulação na via mitocondrial, além de um aumento de expressão de elementos pró-apoptóticos, como o Bax e a supressão de membros anti- apoptóticos, como Bcl-2 (ZHANG et al., 2017). Shao et al., em 2019, verificou uma desregulação na via NFkB, interrompendo fatores de transcrição pró-inflamatórios. Observou-se também que a curcumina reduz a angiogênese, pois interfere no fator vascular de crescimento de células endoteliais, o CTGF. Portanto, os trabalhos de Shao et al (2019) e de Zhang et al. (2017) observaram que a C. longa diminui a angiogênese no tumor. COMPOSTOS BIOATIVOS DA Curcuma longa NA TERAPIA ANTICÂNCER: UMA REVISÃO 49 BIOTECNOLOGIA FARMACÊUTICA-VOL 1 Assim, os estudos desenvolvidos por Zhang et al. (2017), Liu et al. (2017) e Chang, Wu, Hanmin (2017) alguns dos compostos bioativos da C.longa foram aponta- dos como potenciais para o tratamento do hepatocarcinoma. De acordo com pesquisas efetuadas, a curcumina pode ser associada à terapia anticâncer vigente. Isso porque há relatos de exacerbação da atividade antitumoral dos quimioterápicos cujo emprego concomitante aos curcuminóides é realizado (CUI et al., 2016). A partir disso, Zheng et al. (2016) buscaram aumentar os efeitos terapêuticos do antitumoral ABT-737 à medida que diminuíram os danos causados pela molécula quimioterápica. Isso foi fundamen- tal para potencializar a ação antiproliferativa presente em ambos os compostos. Ade- mais, fomentou-se a ação da caspase-3, um elemento primordial para a execução da via apoptótica. A combinação da curcumina com o quimioterápico causou um estresse mitocondrial que merece futuras investigações. Algo semelhante foi estudado, em 2018, por Ni et al.: o emprego da curcumina combinado ao 5-Fluorouracil (5-Flu). Tal medicamento é um quimioterápico da classe dos antimetabólitos e o mecanismo de ação dele envolve a inibição da síntese de DNA e RNA. A toxicidade atrelada às células saudáveis é algo inevitável perante o 5-Flu. Porém, ao serem realizadas as sínteses dessas moléculas de curcumina + 5-Flu houve uma redução dos danos gerados às células normais. Ademais, a ação antiproliferativa do antimetabólito foi acentuadamente potencializada. 5. CONSIDERAÇÕES FINAIS Assim, em virtude dos aspectos mencionados, denota-se que as pesquisas em questão abriram um novo horizonte acerca da terapia quimioterápica em vigor. Isso porque a atividade antitumoral da C. longa, sobretudo da curcumina, foi comprovada em ensaios in vivo e, principalmente, in vitro. Em nenhum momento os estudos de- sacreditaram ou não apontaram a eficácia do emprego dessa molécula como terapia anticâncer. É válido ainda salientar que a maioria dessas publicações identificaram satisfatoriamente a rota metabólica de atuação da C. longa em neoplasias malignas. Contudo, a real necessidade de um maior número de bioensaios deve ser destacada. Não foram desenvolvidos ensaios clínicos, o que reduz consideravelmente a aplicabi- lidade da pesquisa em questão no campo científico. É de suma importância ressaltar o valor da nanotecnologia na potencialização da estabilidade da curcumina, bem como da biodisponibilidade de tal molécula no organismo. Isso porque percebeu-se que o nanoencapsulamento desse derivado polifenol foi apontado como forma para superar a baixa solubilidade molecular. Apesar disso, novos estudos devem ser elaborados, principalmente na utiliza- ção desses compostos bioativos para a prevenção do hepatocarcinoma. Pois, atualmen- 50 te, as pesquisas concentram-se exclusivamente no tratamento do carcinoma hepatoce- lular, deixando uma enorme defasagem na área das práticas preventivas. Ademais, outras investigações devem ser geradas, em especial, acerca da ação detalhada da Cur- cuma longa nas rotas metabólicas do hepatocarcinoma, como a necessidade de maiores estudos sobre a via de sinalização PTEN/PI3K/AKT em HCC. REFERÊNCIAS ALMEIDA, L. et al. Alimentação como fator de risco para câncer de intestino em uni- versitários. Revista Brasileira em Promoção da Saúde, vol. 30, n. 1, p. 72-78, 2017. ARMENGOL, C.; SARRIAS, M. R.; SALA, M. Carcinoma hepatocelular: presente y futuro. Medicina Clínica, vol. 150, n. 10, 2017. BRASIL (a). Ministério da Saúde (MS). DATASUS- Tecnologia da Informação à serviço do SUS/Dados de mortalidade no Brasil. Brasília, 2021. BRASIL. Ministério da Saúde (MS). Instituto Nacional de Câncer José Alencar Gomes da Silva. 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COMPOSTOS BIOATIVOS DA Curcuma longa NA TERAPIA ANTICÂNCER: UMA REVISÃO 53 BIOTECNOLOGIA FARMACÊUTICA-VOL 1 ÍNDICE REMISSIVO A Alzheimer 30, 31, 35, 36, 37, 38, 39 B Brasil 13, 14, 16, 17, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 31, 38, 43, 52 C Células 33, 34, 35, 37, 42, 45, 46, 49, 50, 51 Curcumina 30, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 42, 44, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53 F Federal 23, 25, 41 Q Qualidade 4, 14, 15, 16, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 34 S Sanitária 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 24, 25, 26, 27, 28 Saúde 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 24, 25, 26, 33, 47, 48, 52 T Tratamento 33, 35, 36, 37, 38, 39, 42, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52 54 SOBRE OS AUTORES/ORGANIZADORES ANA LÚCIA FIGUEIREDO PORTO Possui graduação em Licenciatura Em Química pela UFRPE (1980), mestrado em Bio- química e Fisiologia pela UFPE (1994), doutorado em Engenharia Química pela UNI- CAMP (1998) com bolsa de Doutorado Sanduiche pelo Cnpq pela Universidade Téc- nica de Lisboa (1996). Atualmente é Professora Titular da UFRPE. Tem experiência na área de Bioquímica e Microbiologia. BEATRIZ DE FÁTIMA MAIA DE SANTANA Graduada em Ciências Farmacêuticas pela UFPE. Tem experiência na área de quími- ca medicinal, com ênfase em Farmácia, atuando principalmente nos seguintes temas: neuro-fisiologia, doenças negligenciadas, síntese de fármacos e ciências. DANIELA DE ARAÚJO VIANA MARQUES Possui graduação em Biomedicina pela UFPE (2004) e mestrado em Ciências Bioló- gicas pela UFPE (2006). Obteve o título de duplo-doutorado pela USP, Brasil e pela Universidade de Gênova, Itália (2006-2010) e de pós-doutor pela Universidade de São Paulo (2011) e Universidade Federal Rural de Pernambuco (2014). Professora Adjunta da Universidade de Pernambuco nos cursos de Saúde do Instituto de Ciências Bioló- gicas (Campus Santo Amaro) e Professora Permanente do PPG em Biologia Celular e Molecular Aplicada (ICB/Campus Santo Amaro/UPE) e PPG em Saúde e Desenvolvi- mento Socioambiental (MultiCampi Garanhuns/UPE). Desenvolve pesquisas na área de Biotecnologia, Microbiologia, Doenças Infecciosas e Parasitárias e Epidemiologia na Universidade de Pernambuco. JOSÉ PEDRO MARTINS BARBOSA FILHO Farmacêutico formado pela Universidade Federal de Pernambuco (2021), atualmen- te é aluno de mestrado pelo programa de pós graduação em Ciências Farmacêuticas (PPGCF- UFPE), atuando na área da Enzimas Fibrinolíticas, com ênfase na atividade anticoagulante, parâmetros hematológicos e citotóxicos. 55 JUANIZE MATIAS DA SILVA BATISTA Doutora e Mestre em Biociência animal pela Universidade Federal Rural de Pernam- buco, Especialista em Microbiologia pela Funeso, Licenciada em Ciências Biológicas pela Universidade de Pernambuco e Pedagoga pelo Centro Universitário Internacional UNINTER. Possui experiência na área de Biotecnologia, Bioquímica e Microbiologia. KETHYLEN BARBARA BARBOSA CARDOSO Aluna de doutorado no Programa de Pós-graduação em Biologia Aplicada a Saúde da UFPE, Mestre em Biociência Animal pela UFRPE. Tem experiência nas áreas de Bioquímica; Biotecnologia; Microbiologia; Purificação de biomoléculas por métodos cromatográficos; Isolamento de biomoléculas a partir de plantas. MARIA RAFAELE OLIVEIRA BEZERRA DA SILVA Possui graduação em Ciências Biológicas pela Universidade de Pernambuco (2018). Atualmente é mestranda da Pós-graduação em Biologia Celular e Molecular da Uni- versidade de Pernambuco, é pesquisadora visitante da Universidade Federal Rural de Pernambuco e da Fundação Oswaldo Cruz/Instituto Aggeu Magalhães. Atua na área de Biotecnologia, com ênfase em Bioquímica e Parasitologia aplicadas. ROMERO MARCOS PEDROSA BRANDÃO COSTA Professor e Pesquisador da Universidade de Pernambuco, Bolsista de Produtividade em Pesquisa DT-2 - CNPq, é Biomédico formado pela UFPE (2007). Possui Mestrado em Bioquímica e Fisiologia pela UFPE ; Doutorado em Ciências Biológicas pela UFPE. Professor Permanente do Programa de Pós-Graduação em Biologia Aplicada à Saúde - PPGBAS-LIKA-UFPE e do Programa de Pós-Graduação em Biologia Celular e Mo- lecular Aplicada - PPGBCMA - UPE. Apresenta experiência nas áreas de Bioquímica, Biotecnologia, Microbiologia clínica e experimental. THIAGO PAJEÚ NASCIMENTO Professor Adjunto da Universidade Federal do Piauí, Campus Profª. Cinobelina Elvas (CPCE -Bom Jesus). Possui graduação em Ciências Biológicas pela UFRPE (2011), Gra- duação em Farmácia pela UFPE (2020), Mestrado em Ciências Biológicas (Biotecnolo- gia) e Doutorado em Biologia Aplicada à Saúde ambos pela UFPE. Tem experiência na área de Microbiologia, Bioquímica, Biotecnologia, Hematologia e Farmacologia.PERFORMANCE OF HEALTH SURVEILLANCE IN BRAZIL: HISTORICAL ASPECTS AND ITS CONTRIBUTION TO HEALTH ATUAÇÃO DA VIGILÂNCIA SANITÁRIA NO BRASIL: ASPECTOS HISTÓRICOS E SUA CONTRIBUIÇÃO PARA A SAÚDE CAPÍTULO 1 mailto:marcelino.a.d.@hotmail.com https://orcid.org/0000-0002-0512-5801 12 ATUAÇÃO DA VIGILÂNCIA SANITÁRIA NO BRASIL: ASPECTOS HISTÓRICOS E SUA CONTRI- BUIÇÃO PARA A SAÚDE RESUMO A vigilância sanitária é a forma mais complexa da saúde pública, atuando em todas as práticas médico-sanitárias: promoção, proteção, recuperação e reabilitação da saúde. Abrange a regulação de um leque muito grande de produtos e serviços, de natureza diversa, agrupados em ramos como de alimentos; medicamen- tos; produtos biológicos, hospitalares e laboratoriais; como também dos produtos de higiene pessoal, perfumes e cosméticos. Tendo como objetivo eliminar, diminuir e pre- venir riscos à saúde inerentes à produção e ao uso de produtos e serviços de interesse da saúde ou às condições de seus ambientes, este capítulo fornece um levantamento a respeito da história, criação e função da vigilância sanitária e sua atuação na fiscaliza- ção e procedimentos de auditoria. Destaca-se também a relação com o Sistema Único de Saúde (SUS), uma vez que, a vigilância sanitária é um dos braços executivos que es- truturam e operacionalizam o SUS na busca da concretização do direito social à saúde. Ademais, aborda também sistemas regulatórios e o controle de qualidade, que visa verificar a aderência dos indicadores de qualidade aos padrões definidos, corrigindo os desvios existentes e a perspectiva para a melhoria contínua desse processo. Palavras-chave: Vigilância Sanitária. Saúde Pública. Auditoria. SUS. ABSTRACT Health surveillance is the most complex form of public health, acting in all medical-sanitary practices: health promotion, protection, recovery and rehabilitation. It covers the regulation of a very wide range of products and services, of a diverse na- ture, grouped in branches such as food; medicines; biological, hospital and laboratory products; as well as personal hygiene products, perfumes and cosmetics. With the ob- jective of eliminating, reducing and preventing health risks inherent to the production and use of products and services of interest to health or the conditions of their envi- ronments, this chapter provides a survey of the history, creation and function of health surveillance and its performance in inspection and audit procedures. The relationship with the Unified Health System (SUS) is also highlighted, since health surveillance is one of the executive arms that structure and operationalize the SUS in the search for the realization of the social right to health. Furthermore, it also addresses regulatory systems and quality control, which aims to verify the adherence of quality indicators to the defined standards, correcting existing deviations and the perspective for the continuous improvement of this process. Keywords: Health Surveillance. Public health. Audit. SUS. 13 BIOTECNOLOGIA FARMACÊUTICA-VOL 1 1 INTRODUÇÃO A vigilância sanitária (VS) é a forma mais complexa da saúde pública, pois suas ações, de natureza eminentemente preventiva, perpassam todas as práticas mé- dico-sanitárias: promoção, proteção, recuperação e reabilitação da saúde. Atuando so- bre os fatores de risco associado a produtos, insumos e serviços relacionados com a saúde e o ambiente de trabalho, com a circulação internacional de transportes, cargas e pessoas. Os saberes e práticas da vigilância sanitária se situam num campo de con- vergência de várias disciplinas e áreas do conhecimento humano, tais como química, farmacologia, epidemiologia, direito, economia política, administração pública, plane- jamento e gerência, biossegurança e outras (COSTA; ROZENFELD, 2000). A vigilância sanitária, tal como foi instituída no Brasil, abrange a regulação de um leque muito grande de produtos e serviços, de natureza diversa, agrupados nos grandes ramos: dos alimentos; dos medicamentos; dos produtos biológicos, tais como vacinas e derivados de sangue; dos produtos médicos, odontológicos, hospitalares e laboratoriais; dos saneantes e desinfetantes, como também dos produtos de higiene pessoal, perfumes e cosméticos, além do controle sanitário dos portos, aeroportos e estações de fronteiras e da ampla gama de serviços de interesse à saúde. A variedade dos tipos e de graus de complexidade das tecnologias envolvidas nesses produtos e serviços confere à vigilância sanitária uma natureza de alta especialização nesses ra- mos e nos sub-ramos que eles contêm (LUCCHESE, 2001). O objetivo da VS é eliminar, diminuir e prevenir riscos à saúde inerentes à produção e ao uso de produtos e serviços de interesse da saúde ou às condições de seus ambientes. Para atuar, a VS possui o atributo do poder de polícia, de natureza ad- ministrativa, que lhe permite limitar o exercício dos direitos individuais em benefício do interesse público (DI PIETRO, 2004). Com este aparato de conhecimentos, funções e instrumentos, a VS atua principalmente por meio de regulamentações sobre con- cessão de licenças sanitárias para a produção e comércio de bens e serviços; registro de produtos para a fabricação e consumo; certificação de boas práticas de produção; monitoramento da qualidade de produtos e serviços; fiscalização do cumprimento das normas; comunicação e educação sobre riscos e vigilância de eventos adversos relacio- nados a esses bens (SILVA; COSTA; LUCCHESE, 2018). A expressão vigilância sanitária é própria do Brasil, mas ações de regulação e vigilância sanitária são práticas universais. Segundo Rosen (1994), em todas as épocas houve intervenções do poder de autoridade sobre as práticas de cura, os medicamen- tos, os alimentos, a água e o ambiente. Cabe-lhe desenvolver ações estratégicas no sistema de saúde, regulação sanitária das atividades relacionadas ao ciclo produção/ 14 consumo de bens e serviços de interesse da saúde, da esfera privada e pública. Sua dinâmica se vincula ao desenvolvimento científico e tecnológico e processos políticos que perpassam o Estado, o mercado e as sociedades no âmbito interno e internacional (COSTA, 2009; COSTA; SOUTO, 2014). A VS representa uma dessas instâncias da administração pública com poder de polícia, que é demarcada por um ordenamento jurídico de cunho sanitário, o qual configura os regulamentos e as infrações e estabelece as respectivas sanções por suas transgressões. No mundo ocidental, dentro da lógica que construiu o Estado moderno, a vigilância sanitária é, sem dúvida, uma das áreas que se convencionou chamar de funções típicas do Estado. Sua tarefa de mediatizar, técnica e politicamente, os inte- resses dos diversos segmentos sociais na definição dos regulamentos e usar de poder coercivo para fazer cumpri-los é intransferível (LUCCHESE, 2001). Assinale-se ainda a importância deste componente do sistema de saúde, cujas ações são essencialmente preventivas. Como enfatiza Lucchese (2006), vigilância sa- nitária é SUS (Sistema Único de Saúde) e é um espaço privilegiado de intervenção do Estado que pode atuar para elevar a qualidade de produtos e serviços e adequar os segmentos produtivos de interesse da saúde e os ambientes às demandas sociais em saúde e necessidades do sistema de saúde. 2 VIGILÂNCIA SANITÁRIA: APANHADO HISTÓRICO NO MUNDO O resgate histórico da experiência mundial da vigilância sanitária permite re- lacionar as ações de saúde pública, os estudos epidemiológicos e, ainda que de modo preliminar, os estudos de vigilância sanitária. Alguns autores consideram que esta surgiu na Alemanha, no século XVIII e associava-se à “polícia sanitária” (MELLO; OLIVEIRA; CASTANHEIRA, 2008). Desde a Idade Média e, principalmente, nas primeiras décadas do século XIX, os sanitaristas e administradores afirmavam a necessidade da criação de leis que re- gulamentassem certos assuntos. Os códigos propostos indicavam a sua abrangência: a higieneda habitação e do ambiente, a higiene dos alimentos e das bebidas, a higiene do vestuário, a saúde e o bem-estar das mães e das crianças, a prevenção e controle de doenças comunicáveis – humanas ou animais –, a organização do pessoal médico e das boticas e assim por diante (ROSEN, 1994). No mundo ocidental, a partir do século XIV, no início do renascentismo euro- peu, quando a civilização medieval começava a ser superada, buscavam-se ações mais efetivas e sistemáticas para prevenir e tratar as grandes epidemias. Posteriormente, nos séculos XVII e XVIII, estas ações foram sendo aperfeiçoadas com base em novos ATUAÇÃO DA VIGILÂNCIA SANITÁRIA NO BRASIL: ASPECTOS HISTÓRICOS E SUA CONTRI- BUIÇÃO PARA A SAÚDE 15 BIOTECNOLOGIA FARMACÊUTICA-VOL 1 conhecimentos que revolucionavam a ciência da época e acumulavam os elementos es- senciais para formar o que se conhece hoje como ciência moderna (LUCCHESE, 2001). Depois das descobertas bacteriológicas nas últimas décadas do século XIX, as ações de saúde pública – ancoradas no desenvolvimento dos registros estatísticos já existentes desde o século XIV nas cidades mais importantes do período mercantilista –, foram gradativamente instituindo princípios e ações mais sofisticados de controle, como os conceitos de portador e de contato, de hospedeiro e de vetor, o rastreamento de focos e o cálculo do número de casos esperados. Paralelamente às descobertas rela- tivas às causas e às formas de intervenção nas epidemias, o avanço espetacular da ciên- cia e da tecnologia impulsionava a industrialização e ensejava a produção, em grande escala, de amplo leque de produtos e de serviços, dirigidos a satisfazer as exigências e necessidades da população (ALMEIDA FILHO, 2008). As economias mais desenvolvidas – desde o século passado, mas, principal- mente, nas primeiras décadas do século XX – estabeleceram leis, criando órgãos e ou- tros mecanismos para implementá-las e para controlar a produção e a comercialização de bens e serviços com potencial de risco à saúde pública. Frutos de construções so- ciais específicas de cada país, estas instituições modelaram-se ao longo da história em função de adequações aos sistemas produtivos, à realidade social e às culturas (LEITE; NAVARRO, 2009). Nascia, assim, outro campo de promoção e prevenção dentro do espaço da saúde pública, o qual cuidaria da regulamentação e controle sanitários de produtos e serviços, correspondendo ao que chamamos de vigilância sanitária. Desse modo, em- bora a regulamentação sanitária tenha origens remotas, pode-se afirmar que a vigilân- cia sanitária é filha da revolução industrial e assume diferentes conformações em cada lugar, em função de valores culturais, políticos e econômicos, bastante relacionados com a divisão internacional do trabalho, pois o grau de desenvolvimento tecnológico da produção determina funções diferenciadas para a regulação nessa área (LUCCHE- SE, 2001). 3 HISTÓRIA DA VIGILÂNCIA SANITÁRIA NO BRASIL A Secretaria Nacional de Vigilância Sanitária do Ministério da Saúde, criada em 1976, assim como os órgãos que a antecederam, não contavam com a infraestrutura necessária para o cumprimento dos seus objetivos finais e, não raramente, foram mani- pulados pelos interesses políticos e empresariais da área. Cronicamente deficiente de recursos e meios, a secretaria viveu sempre um conflito de identidade: dar respostas mais rápidas às demandas empresariais ou zelar pela saúde da população mediante a realização de estudos e análises cuidadosas daquelas demandas. Sem estrutura de 16 pessoal, normativa, operacional, técnico-científica e de suporte político, as duas alter- nativas mostraram-se quase excludentes (LUCCHESI, 1992). Segundo Souto (1996), apesar de seu objetivo ser o de contribuir na proteção à saúde da população, a vigilância sanitária, desde a sua conformação enquanto espaço institucional, na década de 70, sempre se destacou mais como instância burocrática que responde aos interesses do setor produtivo do que à finalidade para a qual foi cria- da. Os interesses políticos e econômicos se evidenciaram como fortes definidores das políticas de vigilância sanitária, e a produção de seu saber voltou-se prioritariamente para atendê-los. No Brasil, o termo “vigilância sanitária” foi empregado para demarcar o cam- po da saúde pública, que tem como finalidade maior a proteção da saúde por meio da eliminação ou da redução do risco envolvido no uso e consumo de tecnologias – pro- dutos e serviços – e nas condições ambientais (LUCCHESE, 2001). Até 1988, o Ministério da Saúde definia a Vigilância Sanitária como “um con- junto de medidas que visam elaborar, controlar a aplicação e fiscalizar o cumprimento de normas e padrões de interesse sanitário relativo a portos, aeroportos e fronteiras, medicamentos, cosméticos, alimentos, saneantes e bens, respeitada a legislação perti- nente, bem como o exercício profissional relacionado a saúde”. A Lei nº 8.080, de 19 de setembro de 1990, chamada Lei Orgânica da Saúde, organiza o Sistema Único de Saúde e definiu a Vigilância Sanitária como “um conjunto de ações capaz de eliminar, diminuir ou prevenir riscos à saúde e de intervir nos problemas sanitários decorrentes do meio ambiente, da produção e circulação de bens e da prestação de serviços de in- teresse da saúde”. Ao contrário da anterior – de caráter burocrático, normativo – esta definição introduz o conceito de risco e confere um caráter mais complexo ao conjunto de ações, situando-as na esfera da produção (COSTA; ROZENFELD, 2000). A partir de 1999, este quadro tem mudado, em especial, porque houve cres- cente interesse político em reverter a situação crítica dessa área no contexto da inter- nacionalização dos mercados e das mudanças necessárias no padrão de intervenção estatal. A criação da Agência Nacional de Vigilância Sanitária pode ser vista como o emblema de tal preocupação. Hoje, o amadurecimento e a consolidação de nosso pro- cesso democrático e da formação da cidadania demandam instituições de regulação bem estruturadas. Por sua vez, o acirramento da competição pelos mercados mundiais transforma a vigilância sanitária em área estratégica, enquanto vantagem diferencial que um país pode oferecer para receber investimentos das grandes empresas. (LUC- CHESE, 2001). ATUAÇÃO DA VIGILÂNCIA SANITÁRIA NO BRASIL: ASPECTOS HISTÓRICOS E SUA CONTRI- BUIÇÃO PARA A SAÚDE 17 BIOTECNOLOGIA FARMACÊUTICA-VOL 1 3.1 Contexto da criação da ANVISA Com o desenvolvimento das forças produtivas, o escopo das ações de VS se ampliou, para regular, por exemplo, os riscos relacionados ao trabalho; o transporte de cargas e pessoas, pelos riscos de disseminação de vetores e agentes patogênicos; a pesquisa médico-farmacêutica; a propaganda de interesse da saúde; atividades em eventos de massa e cada vez mais avaliação de riscos e vigilância de eventos adversos de produtos e tecnologias utilizados em saúde (SILVA; COSTA; LUCCHESE, 2018). Ao final dos anos 1990, o Brasil acumulava muitos eventos negativos relacio- nados à área de atuação da VS, com grande destaque na mídia nacional e internacional. Entre 1996 e 1998, a falsificação de medicamentos agravou-se; o Ministério da Saúde (MS) registrou 172 casos, entre eles medicamentos de grande consumo como o An- drocur® (acetato de ciprosterona), o Epivir® (lamivudina) e o Invirase® (saquinavir). Roubos de cargas de medicamentos, venda de medicamentos ilegais (sem registro no Brasil ou contrabandeados) e medicamentos de baixa qualidade ou validade vencida formavam um quadro de grande preocupação e insegurança com os medicamentos no país (NOGUEIRA; VECINA NETO, 2011). A tragédia radioativa de Goiânia (GO) em 1987, devido ao abandono de uma ampola de Césio anteriormente utilizada por um serviço de radioterapia; os óbitos de idosos na Clínica Santa Genoveva, em 1996, no Rio de Janeiro (RJ); de 71 pacientes de duas clínicas de hemodiálise, em Caruaru (PE), em 1996, devido à contaminação da água poralgas; as mortes de 85% dos bebês recém-nascidos no Hospital Infantil N. Senhora de Nazaré, em 1996, em Boa Vista (RR); os 82 registros de problemas com o uso do soro Ringer Lactato, com 32 óbitos de pacientes de hospitais da rede privada em Recife (PE), em 1997, vítimas de acidentes tromboembólicos pela contaminação de soro do laboratório Endomed®; e o caso da “pílula de farinha”, em 1998, com o anti- concepcional Microvlar®, da Schering do Brasil, principalmente em São Paulo, entre outros, marcaram a saúde pública e expressaram a fragilidade da regulação sanitária da época (COSTA, 2018). Nos estados e municípios a situação não era diferente, com estruturas aca- nhadas e insuficientes para o cumprimento da missão da VS, prevista na legislação do SUS. A situação trazia muitos riscos à saúde e incomodava até o setor produtivo, pela incerteza e demora da ação institucional (SILVA; COSTA; LUCCHESE, 2018). Nesta conjuntura, implementava-se no Brasil, a proposta de reforma do apa- relho de Estado e reconfiguração do modelo de Estado provedor e prestador de servi- ços para o modelo de Estado regulador; o resultado esperado, na lógica do governo, seria a evolução do modelo burocrático vigente, para um modelo gerencial, com foco 18 no controle dos resultados e atendimento com qualidade ao cidadão (BRASIL, 1995). Assim, foram criadas agências reguladoras para atividades em áreas de atuação do Estado que foram privatizadas, criando-se duas agências na área social, a ANVISA e a Agência Nacional de Saúde Suplementar (ANS) para regular a assistência suplemen- tar (SILVA; COSTA; LUCCHESE, 2018). A princípio, a criação da ANVISA provocou preocupações de que uma agên- cia em separado ameaçasse a unidade do SUS e temor de que o modelo de agência aproximasse a VS dos processos de privatização de atividades então desenvolvidas pelo Estado. Mas a Lei nº 9.782/1999 enquadrou a Agência à norma constitucional do SUS (PAIM, 2005). 3.2 A vigilância sanitária e o Sistema Único de Saúde Para regulamentar a estrutura e o funcionamento do SUS, foi aprovada a Lei Orgânica da Saúde – Lei nº 8.080, de 19 de setembro de 1990 –, que dispõe sobre as con- dições para a promoção, proteção e recuperação da saúde e a organização e funciona- mento dos serviços correspondentes. Essa lei afirma, em seu artigo 6º, que estão incluí- das no campo de atuação do SUS: a vigilância epidemiológica, a vigilância sanitária, a saúde do trabalhador e a assistência terapêutica integral, inclusive farmacêutica. Deste modo, a vigilância sanitária pode ser vista e analisada sob o ponto de vista de espaço de intervenção do Estado, com a propriedade – por suas funções e instrumentos – de trabalhar no sentido de adequar o sistema produtivo de bens e serviços de interesse sanitário, bem como os ambientes, às demandas sociais de saúde – para os indivíduos e para a coletividade e às necessidade do sistema de saúde (LUCCHESE, 2001). A descentralização das ações de VS é, além de um princípio norteador, uma estratégia de seu fortalecimento nas três esferas de governo. Para ser efetiva, deve ser acompa- nhada dos recursos financeiros, apoio técnico e instrumentos de gestão que se façam necessários ao fortalecimento dos entes federados, conforme as diretrizes e princípios do SUS, descentralização com responsabilidade institucional e não apenas como apoio extemporâneo às demandas da Agência, em atividades pontuais, face à proximida- de política e geográfica de estados e municípios aos loci dos problemas identificados (MOREIRA; COSTA, 2010). Considera-se que a criação da ANVISA é um “divisor de águas” na confor- mação da VS no país. A agência incorporou as funções da antiga secretaria ministerial e novas funções que conferem uma feição mais consentânea com a abrangência das necessidades atuais de regulação sanitária no contexto interno e internacional (SILVA; COSTA; LUCCHESE, 2018). No âmbito do SUS, a vigilância sanitária representa um influente mecanismo para articular poderes e níveis de poderes governamentais, para ATUAÇÃO DA VIGILÂNCIA SANITÁRIA NO BRASIL: ASPECTOS HISTÓRICOS E SUA CONTRI- BUIÇÃO PARA A SAÚDE 19 BIOTECNOLOGIA FARMACÊUTICA-VOL 1 impulsionar ações e movimentos de participação social e para aperfeiçoar as relações sociais, em razão do papel que exerce na regulamentação e fiscalização das relações entre produção, comercialização, prestação ou dispensação, prescrição e consumo (LUCCHESE, 2001). Uma plena estruturação da vigilância sanitária é requisito fundamental para a implantação do SUS, principalmente, em virtude de seu poder normativo e fiscalizató- rio dos serviços contratados e da qualidade dos insumos terapêuticos que estes conso- mem. É significativo o seu potencial de contribuição à ruptura e à superação do antigo padrão de ação governamental no campo da saúde, a qual é acusada de ineficiente, perdulária e fraudulenta (MOREIRA; COSTA, 2010). Pode-se dizer então que, desde a criação da ANVISA a atuação dos entes do Sistema Nacional de Vigilância Sanitária (SNVS) foi bastante melhorada, com qualificação de pessoal, melhor estrutura física e outros recursos de controle e fiscalização sanitária; e que a ação do SNVS foi o prin- cipal determinante para que atualmente não ocorram, na mesma proporção, os casos calamitosos e os temores do final da década de 1990 (SILVA; COSTA; LUCCHESE, 2018). A VS é um dos braços executivos que estruturam e operacionalizam o SUS na busca da concretização do direito social à saúde. Sua função principal é atuar no sentido de eliminar ou minimizar o risco sanitário envolvido na produção, circulação e consumo de certos produtos, processos e serviços. Em síntese, a vigilância sanitária exerce papel importante para a estruturação do SUS. Entretanto, um dos maiores de- safios para a ação regulatória do Estado moderno na área sanitária é a avaliação do risco das novas tecnologias, sejam elas substâncias, aparelhos ou serviços (COSTA; ROZENFELD, 2000). A qualidade da gestão dos serviços do SUS, por exemplo, pode ser amplamen- te aperfeiçoada por meio do uso adequado dos instrumentos que a vigilância sanitária dispõe. Além disso, a qualidade das relações entre os prestadores desses serviços e a população que os recebe é impulsionada pela ação da fiscalização sanitária. As ações da vigilância sanitária têm exatamente o propósito de implementar concepções e atitu- des éticas a respeito da qualidade das relações, dos processos produtivos, do ambiente e dos serviços. Por esse motivo é que se entende que essa área tem potencial impor- tantíssimo tanto para a reversão de nosso antigo modelo assistencial de saúde, quanto para alimentar ou enriquecer os processos indispensáveis (LUCCHESE, 2001). 20 4 SISTEMAS REGULATÓRIOS E RELAÇÃO ENTRE OS PODERES Por sua natureza, a vigilância sanitária pode ser concebida igualmente como espaço de exercício da cidadania e do controle social, que, por sua capacidade trans- formadora da qualidade dos produtos, dos processos e das relações sociais, exige ação interdisciplinar e interinstitucional. Requer ainda a mediação de diferentes instâncias, de modo a envolver o Executivo, o Legislativo, o Judiciário e outros setores do Estado e da sociedade, que devem ter seus canais de participação constituídos (LUCCHESI, 1992). Uma das formas de o Estado de bem-estar social intervir na garantia dos di- reitos sociais é pela emissão de normas e leis – da Constituição às normas infralegais – e pelo fortalecimento do controle jurisdicional da aplicação desta legislação pelos tribunais constitucionais (SILVA; COSTA; LUCCHESE, 2018). A sociedade atual tecnológica exige respostas rápidas para questões novas ou muito específicas. Gran- de quantidade de tecnologias, seguidamente produzidas, deve passar por avaliação dos riscos que envolvem seu processo de produção, uso ou consumo. E precisam de monitoramento sistemático, pois muitos dos seus efeitos só se revelam após longos períodos de uso e de estudos. (CLÉVE, 2000).Assim, o Estado se manifesta crescentemente com outros instrumentos jurí- dicos que não a lei, de conteúdos cada vez mais técnicos, para regulamentar questões que não podem e não devem esperar por longos e difíceis processos de definições, típicos do Poder Legislativo. Não podem porque a história da saúde pública já com- provou que a ausência de regulamentação e fiscalização sanitária tempestiva é causa básica de numerosas tragédias. Não devem porque são questões específicas, de con- teúdo técnico-científico, cujo debate não se coaduna com as normas generalistas que o Legislativo deve formular. Grande parte dessa autoridade regulatória é então exercida por agentes reguladores – agências, institutos, comissões, conselhos – formados por especialistas que utilizam a ciência para propor critérios técnicos de argumentação (SILVA; COSTA; LUCCHESE, 2018). A competência regulatória da VS, em especial da ANVISA, sempre foi motivo de controvérsias e fortes reações ao exercício de suas funções regimentais, patrocina- das por segmentos empresariais e parlamentares que, em face de situações pontuais e interesses corporativos com forte poder de pressão em outros poderes do Estado, di- vergem das decisões da autoridade sanitária. (SILVA, 2006). O caso mais emblemático foi o da fosfoetanolamina sintética, por uma espécie de convulsão social que provocou. Destaca-se a força da crença popular para mover interesses de políticos, no sentido de atender suas reivindicações, desconsiderando a legislação sanitária. Junte-se a ação de ATUAÇÃO DA VIGILÂNCIA SANITÁRIA NO BRASIL: ASPECTOS HISTÓRICOS E SUA CONTRI- BUIÇÃO PARA A SAÚDE 21 BIOTECNOLOGIA FARMACÊUTICA-VOL 1 setores do Judiciário e mesmo do Executivo em respaldar decisões fora dos parâme- tros científicos adotados (PAUMGARTTEN, 2016). O poder público não deve cercear o direito constitucional de acesso ao Ju- diciário em busca de direitos supostamente negados ao cidadão ou a entidades re- presentativas de interesses comuns. Mas esse direito deve ser garantido por meio de instrumentos que respeitem a harmonia e a independência dos poderes, que, embora interdependentes entre si, têm atribuições e competências firmadas na Constituição (SILVA, 2006). 4.1 Financiamento do SNVS Uma mudança foi no financiamento do Sistema Nacional de Vigilância Sani- tária (SNVS): o orçamento da Secretaria de Vigilância Sanitária (SVS/MS) em 1998 era irrisório e tolhia a execução das principais atividades da SVS (LUCCHESE, 2001); com a ANVISA, isto não era mais impeditivo do cumprimento de suas competências na atuação direta ou apoio aos demais entes. A relação do ente federal com os subnacio- nais passou a incluir um repasse de recursos financeiros regulamentado para os órgãos estaduais e municipais de VS também se estruturarem conforme suas realidades e a política de descentralização do SUS (DE SETA; SILVA, 2006). Mas, a baixa magnitude desses repasses não permitiu estruturação mais adequada à missão do SNVS (MO- REIRA; COSTA, 2010). O financiamento da VS tem a peculiaridade da arrecadação própria. A ANVISA, uma autarquia com regime especial, apresenta autonomia admi- nistrativa e financeira, que provém da arrecadação de taxas de fiscalização da VISA, de multas resultantes de ações fiscalizadoras, entre outras fontes. Esperar-se-ia que tal ar- recadação se destinasse a financiar o SNVS. Mas, os recursos arrecadados em estados e municípios, via cobrança de taxas, são incorporados aos caixas dos respectivos tesou- ros e não são destinados aos orçamentos da área. No caso da ANVISA, a arrecadação de taxas representa parte considerável de seu orçamento anual, mas, quando ocorre algum superávit, os valores ficam em conta do tesouro nacional, impedidos de serem utilizados em outra finalidade e não têm retorno direto ao orçamento da Agência, tam- pouco podem ser destinados aos demais parceiros do sistema (DE SETA; SILVA, 2006). 5 CONTROLE DE QUALIDADE: PERSPECTIVAS DA GARANTIA DA QUALIDADE E MELHORIA CONTÍNUA DA QUALIDADE O controle de qualidade tem como objetivo verificar a aderência dos indica- dores de qualidade aos padrões definidos e corrigir desvios. Utiliza-se para manter ou mudar uma situação diagnosticada pelo processo de avaliação (INOJOSA, 1996). Neste sentido, o controle de qualidade decorre da avaliação e busca implementar me- 22 didas de melhoria da qualidade de práticas e serviços ou de prevenção de problemas potenciais (COSTA; ROZENFELD, 2000). A perspectiva da melhoria contínua da qualidade, por sua vez, envolve toda a estrutura de uma organização, considera flexível o nível de qualidade a se atingir e os próprios indicadores de qualidade. A ideia de aprimoramento contínuo não impõe limites à qualidade a ser atingida. Além disso, na medida que níveis melhores de qua- lidade são atingidos, indicadores mais sensíveis às novas melhorias podem tornar-se necessários (SHORTELL et al., 1995). Ainda que o princípio da garantia da qualidade oriente as práticas de audito- ria, certificação/acreditação da qualidade e mesmo da própria vigilância em saúde, existem desafios no sentido de uma maior incorporação, da lógica da melhoria contí- nua da qualidade. De modo geral, o controle da qualidade envolve a seleção aleatória de produtos, casos ou situações observadas no sistema de produção. E, assim, permite a identificação e a análise de problemas que acometam todo o sistema, a um custo fac- tível (AZEVEDO, 1993). A notificação é o instrumento mais utilizado quando se encontram situações irregulares, ou seja, aquelas que podem oferecer riscos à saúde e requerem providên- cias. A critério dos técnicos, de acordo com a legislação e a natureza da situação, esti- pula-se prazo para a correção, que, quando atendida permite a concessão da licença sanitária. Nos casos de descumprimento, concede-se um novo prazo ou adota-se me- dida de caráter punitivo, como a aplicação de auto de infração ou interdição (BASTOS; COSTA; CASTRO, 2011). A inspeção sanitária é finalizada com a elaboração de um relatório contendo a descrição das características e condições sanitárias do estabelecimento, bem como das providências adotadas. Existe um modelo estruturado de relatório que inclui a iden- tificação do estabelecimento, caracterização da inspeção, objetivo, pessoas contatadas, relatório da situação, providências adotadas, considerações finais, etc. (BRASIL, 1990). Cabe destacar algumas ações desenvolvidas pela ANVISA no Brasil contem- porâneo: o Programa Nacional de Verificação da Qualidade de Medicamentos, criado em 2004, que visava ao monitoramento da qualidade dos medicamentos consumidos pela população; o Projeto Farmácias Notificadoras, criado em 2005, que objetivava am- pliar as fontes de notificação de casos suspeitos de efeitos adversos a medicamentos e de queixas técnicas de medicamentos; o projeto EducAnvisa, criado em 2005, que buscava desenvolver ações e estratégias de educação e comunicação em saúde para atingir os mais diversos segmentos da sociedade (KORNIS et al., 2011). ATUAÇÃO DA VIGILÂNCIA SANITÁRIA NO BRASIL: ASPECTOS HISTÓRICOS E SUA CONTRI- BUIÇÃO PARA A SAÚDE 23 BIOTECNOLOGIA FARMACÊUTICA-VOL 1 Também merece ser citado o Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária (Notivisa), definido em 2006, utilizado para captar e gerenciar as notificações de even- tos adversos e queixas técnicas de todas as áreas do Sistema Nacional de Vigilância Sa- nitária (SNVS), bem como o Sistema Nacional de Gerenciamento de Produtos Contro- lados (SNGPC), criado em 2007, que visava ao aprimoramento das ações de vigilância sanitária no controle e na fiscalização das substâncias e dos medicamentos sujeitos ao controle especial (ANVISA, 2009). Atualmente, o órgão central de vigilância sanitária trabalha com comissões assessoras em quase todas as áreas de produtos: medicamentos, alimentos, cosméti- cos e higiene pessoal, saneantes, materiais e equipamentos de uso médico, hospitalar, odontológico e laboratorial. Além das comissões,especialistas são sistematicamente convidados para prestar serviços e ajudar a montar programas para a Agência (LUC- CHESE, 2001). CONSIDERAÇÕES FINAIS A criação da ANVISA e a melhor estruturação do SNVS em seu vínculo com o SUS foram fatores decisivos, que reforçam a visibilidade da VS e a perspectiva de sua organização no SUS. O componente federal do SNVS foi completamente reestruturado com a criação da ANVISA em substituição à SVS/MS. A nova forma jurídica de au- tarquia especial e suas prerrogativas, o salto orçamentário, o elenco de cargos comis- sionados, a possibilidade de contratação temporária de pessoal, a autonomia admi- nistrativa e sua organização em moldes gerenciais, entre outros recursos, trouxeram a possibilidade de fortalecimento da ação federal. Esses recursos permitiram, ao compo- nente federal, maior capacidade de execução de suas competências e de coordenação do sistema, de comunicação, até mesmo de presença, dentro das suas competências, nas unidades federadas e, eventualmente, nos municípios, de forma mais organizada, por parte das gerências do nível federal. Nesse sentido, a reforma da estrutura político-administrativa das partes com- ponentes do SNVS, embora represente avanço importante para o sistema de regulação sanitária, não é suficiente. Para possibilitar que o SNVS se adapte ao SUS, como estabe- lece a sua proposta, a reforma deve avançar para uma mudança cultural significativa na forma de conceber e administrar a vigilância sanitária no Brasil. 24 REFERÊNCIAS ALMEIDA FILHO, N. O conceito de saúde e a vigilância sanitária: notas para a com- preensão de um conjunto organizado de práticas de saúde. In: Costa, E. A. (Org.). Vi- gilância sanitária: desvendando o enigma. Salvador: EDUFBA, 2008. p.19-43. ANVISA. 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ATUAÇÃO DA VIGILÂNCIA SANITÁRIA NO BRASIL: ASPECTOS HISTÓRICOS E SUA CONTRI- BUIÇÃO PARA A SAÚDE 25 BIOTECNOLOGIA FARMACÊUTICA-VOL 1 DI PIETRO, M. S. Z. Direito Administrativo. 13ª ed. São Paulo: Atlas, 2004. INOJOSA, R. M. Avaliação e Controle do SUS: Mudam-se as Práticas? Cadernos FUN- DAP, v. 19, p. 88-97, 1996. KORNIS, G. E. M. et al. A regulação em saúde no Brasil: um breve exame das décadas de 1999 a 2008. Physis, v. 21, n. 3, p. 1077-1102, 2011. LEITE, H. J.; NAVARRO, M. V. T. Risco potencial: um conceito de risco operativo para vigilância sanitária. In: Costa, E. A. (Org.). Vigilância sanitária: desvendando o enig- ma. Salvador: EDUFBA, 2009. p. 61-82. LIMA, L. F. M. Vigilância Sanitária de Medicamentos e Correlatos. Rio de Janeiro: Qualitymark, 1994. LUCCHESE, G. A vigilância sanitária no Sistema Único de Saúde. In: DE SETA M. H.; PEPE, V. L.; OLIVEIRA, G. O. (Org.). Gestão e vigilância sanitária: modos atuais do pensar e fazer. Rio de Janeiro: Fiocruz, 2006. p. 33-47. 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Dissertação (Mes- trado) – Instituto de Saúde Coletiva, Universidade Federal da Bahia, Salvador, 1996. ATUAÇÃO DA VIGILÂNCIA SANITÁRIA NO BRASIL: ASPECTOS HISTÓRICOS E SUA CONTRI- BUIÇÃO PARA A SAÚDE Beatriz de Fátima Maia de Santana1 Maria Fernanda Maia de Santana2 Samuel Aleixo da Silva Júnior3 Vitória Gonzaga dos Santos4 João Gabriel Firmino5 Maria Eduarda Lima Figueiredo de Menezes6 Rosiane Maria de Lima7 Renata Vitória da Silva Sobral8 Anna Beatriz Almeida Pereira de Siqueira9 Franciely Nayara do Nascimento Albuquerque10 Thiago Pajeú Nascimento11 DOI: 10.46898/rfb.9786558893783.2 1 Universidade Federal de Pernambuco. Lattes: http://lattes.cnpq.br/6481998243708711. beatriz.fatimamaia@gmail.com. 2 Universidade Federal Rural de Pernambuco. Lattes: http://lattes.cnpq.br/9397619358474713. maria.fernandamaia03@gmail. com. 3 Universidade Federal de Pernambuco. Lattes: http://lattes.cnpq.br/4494192419677713. sasjuninho@gmail.com 4 Universidade Federal de Pernambuco. Lattes: http://lattes.cnpq.br/1822891943508378. vitoriacomte@hotmail.com 5 Universidade Federal de Pernambuco. Lattes: http://lattes.cnpq.br/4741355180112622. joaogabrielfirmino96@gmail.com. 6 Universidade Federal de Pernambuco. Lattes: http://lattes.cnpq.br/5123924510745211. mariafigueiredo147@gmail.com 7 Universidade Federal de Pernambuco. Lattes: http://lattes.cnpq.br/5624561001435202. rosiane.lima@ufpe.br 8 Universidade Federal de Pernambuco. Lattes:http://lattes.cnpq.br/5570515500185120 . renatavsobral@gmail.com 9 Universidade Federal de Pernambuco. Lattes: http://lattes.cnpq.br/2670497153003939. annabapsiqueira@gmail.com 10 Universidade Federal de Pernambuco. Lattes: http://lattes.cnpq.br/2790512782864188. francielynnalbuquerque1@gmail. com. 11 Universidade Federal do Piauí. Lattes: http://lattes.cnpq.br/6243710241063546. thiago_pajeu@hotmail.com. CURCUMIN AND ALZHEIMER’S DISEASE: A REVIEW CURCUMINA E DOENÇA DE ALZHEIMER: UMA REVISÃO CAPÍTULO 2 http://lattes.cnpq.br/6481998243708711 mailto:beatriz.fatimamaia@gmail.com http://lattes.cnpq.br/9397619358474713 mailto:maria.fernandamaia03@gmail.com mailto:maria.fernandamaia03@gmail.com mailto:sasjuninho@gmail.com http://lattes.cnpq.br/1822891943508378 mailto:vitoriacomte@hotmail.com http://lattes.cnpq.br/4741355180112622 mailto:joaogabrielfirmino96@gmail.com mailto:mariafigueiredo147@gmail.com https://wwws.cnpq.br/cvlattesweb/PKG_MENU.menu?f_cod=E76AAABDDF224B92FBF807DF5AC2F066 http://lattes.cnpq.br/2670497153003939 http://lattes.cnpq.br/2790512782864188 http://lattes.cnpq.br/6243710241063546 28 RESUMO A Curcumina é um composto bioativo presente na espécie Curcuma longa sendo um polifenol com atividade antioxidante e antiinflamatória. Em virtude disso, busca-se investigar evidências bibliográficas da utilização da Curcuma longa e dos seus compostos bioativos, a curcumina na doença de Alzheimer. Uma re- visão bibliográfica sobre o tema foi realizada no período dos últimos cinco anos. A ação neuroprotetora na doença de Alzheimer não está totalmente elucidada, mas foi demonstrado que a Curcumina possui efeitos sobre a memória e o comportamento de- vido sua ação antioxidativa, o que acarreta na diminuição da formação de precipitados de proteínas tau e beta-amiloides podendo tornar-se um importante aliado na terapia contra a doença de Alzheimer. Palavras-chave: Alzheimer. Curcuma longa. Curcumina. ABSTRACT Curcumin is a bioactive compound present in the Curcuma longa species and is a polyphenol with antioxidant and anti-inflammatory activity. We seek to investi- gate bibliographic evidence on the use of curcumin in Alzheimer’s disease. A literature review on the topic was carried out. The neuroprotective action in Alzheimer’s disea- se has not been fully elucidated, but it has been shown that Curcumin has effects on memory and behavior due to its antioxidative action, which leads to a reduction in the formation of precipitates of tau and beta-amyloid proteins, which can become an important ally in Alzheimer’s disease therapy. Keywords: Alzheimer. Curcuma longa. Curcumin. 1. INTRODUÇÃO Devido aos avanços tecnológicos e farmacêuticos, a expectativa de vida da sociedade aumenta. Em decorrência disso, doenças associadas ao envelhecimento são mais frequentes. Nesse sentido, a sociedade envelhece A Doença de Alzheimer (DA) é a patologia neurodegenerativa mais comumente encontrada entre a população idosa. De acordo com a Sociedade Brasileira de Geriatria e Gerontologia (2019), haverá, apro- ximadamente, de 152 milhões novos de casos em 2050 de pacientes com DA (Mattos; Kovács, 2020). Determinar, através da literatura, o potencial terapêutico da curcumina e/ou de outros biocompostos da Curcuma longa na doença de Alzheimer, procurando elucidar os mecanismos de ação envolvidos nisso. CURCUMINA E DOENÇA DE ALZHEIMER: UMA REVISÃO 29 BIOTECNOLOGIA FARMACÊUTICA-VOL 1 2. REVISÃO DALITERATURA 1.1 Doença de Alzheimer (DA) Sendo uma das principais doenças neurodegenerativas, a Doença de Alzhei- mer (DA) é caracterizada por uma série de alterações cerebrais que ocasionam desde o declínio progressivo da memória e do funcionamento cognitivo até a morte (Coradini et al., 2021). Os aspectos histopatológicos presentes no parênquima cerebral de pa- cientes portadores da DA são depósitos fibrilares amiloidais localizados nas paredes dos vasos sanguíneos, associados a uma variedade de diferentes tipos de placas senis, acúmulo de filamentos anormais da proteína tau e consequente formação de novelos neurofibrilares (NFT), perda neuronal e sináptica, ativação da glia e inflamação (Figu- ra 1) ( SERENKI; VITA, 2008). De acordo com esses aspectos, as hipóteses da Cascata Amiloidal e Colinérgica tentam explicar a etiologia da DA. A primeira hipótese afirma que a neurodegenera- ção começa com a clivagem proteolítica da proteína precursora amilóide e resulta na formação e acúmulo de beta-amiloides e placas senis. Tais deposições interferem na comunicação neurônio a neurônio nas sinapses nervosas. Já a segunda hipótese afirma que a alteração do sistema colinérgico resulta na degeneração de neurônios e diminui- ção de marcadores colinérgicos, como a colina acetiltransferase e a acetilcolinesterase. A redução dessa última enzima está diretamente relacionada ao sintoma de demência, a quantidade de placas senis e de NFT (SERENKI; VITA, 2008). Segundo a Sociedade Brasileira de Geriatria e Gerontologia (2019) a demência oriunda da DA será a mais frequente nos cerca de 152 milhões de casos previstos em 2050. Inibidores da acetilcolinesterase, antagonistas do receptor N- metil- d-asparta- to (NMDA) e usos de antioxidantes são os principais tratamentos utilizados na atuali- dade. Mas, vale destacar que esses medicamentos são incapazes de reverter o quadro clínico ou interromper a destruição dos neurônios (SERENKI; VITA , 2008). 1.2 Curcuma longa Advinda da Ásia, a Curcuma longa pertence à família Zingiberaceae e pode ser apontada como uma erva amarga, adstringente, com cheiro característico, bem como forte cor amarela. Suas raízes (Figura 1) são do tipo rizoma e quando secas e macera- das são utilizadas como corante e condimento para carnes e vegetais (FARMACOPEIA BRASILEIRA, 2019; BRASIL, 2020). Com aproximadamente oitenta espécies, o gênero de espécies Curcuma é considerado um dos maiores gêneros da família Zingiberaceae. A apreciação desta planta pelos asiáticos é bastante antiga, atrelando-se principalmen- 30 te ao valor alimentício ao qual se assemelha ao gengibre (CARDONA ECHEVERRY; URIBE YUNDA; CORTES-MANCERA, 2016). A curcumina, demetóxicurcumina e bisdesmetoxicurcumina são curcuminói- des (Figura 2) e estão presentes sobretudo nos rizomas da C. longa, influenciando na bioatividade farmacológica desta planta. A cor amarela predominante nas raízes da cúrcuma é advinda dos curcuminóides e, dentre eles, destaca-se a curcumina (1,7-bis (4-hidroxi-3- metoxifenil) -1,6-heptadieno-3,5-diona) (BERRY et al., 2021). FIGURA 1- Foto do rizoma da planta C. longa Linn. Fonte: Adaptado de ZEBIB; MOULOUNGUI; NOIROT, 2010. FIGURA 2- Estruturas químicas dos curcuminóides. Fonte: Adaptado de MA et al. (2019). Analogamente, a C. longa reduz a inflamação de patologias como a artrite, além de prevenir a aterosclerose e atuar em casos de desordens respiratórias e gas- trointestinais, efeitos hepatoprotetores, afecções da pele como psoríase e eczema, pre- venção de câncer e capacidades antioxidante, antiproliferativa, anticoagulante, anti- CURCUMINA E DOENÇA DE ALZHEIMER: UMA REVISÃO 31 BIOTECNOLOGIA FARMACÊUTICA-VOL 1 fúngica, antiparasitária, antiamiloidogênica e imunomoduladora (BARCHITA et al., 2019; WALKER; MITTAL, 2020). É válido ressaltar que todos os curcuminóides são polifenóis com característi- cas lipofílicas (BERRY et al., 2021). Dessa forma, a curcumina possui baixa solubilidade em água, embora apresentem uma considerável estabilidade em diferentes condições de pH, principalmente o pH gástrico (BARCHITA et al., 2019; LIMA; SOUZA, 2019). A C. longa é administrada corriqueiramente por via oral, tendo uma baixa biodispo- nibilidade sistêmica, uma vez que sofre metabolismo de primeira passagem. A bio- transformação deste composto ocorre no intestino, por intermédio de glicuronidação ou sulfatação. As estabilidades in vitro e in vivo da curcumina são muito pobres, com meia-vida de aproximadamente cinco minutos. A eliminação, por sua vez,é decorren- te sobretudo da via biliar, embora ainda possa ocorrer pelos rins, ainda que em menor proporção. Essa baixa biodisponibilidade oral da curcumina decorre da ínfima quan- tidade desse biocomposto absorvido pelo intestino, além da alta taxa metabólica e de eliminação a qual a cúrcuma é submetida pelo organismo (WALKER; MITTAL, 2020). Nessa perspectiva, a utilização de compostos bioativos para a suplementação alimentar aparece como uma alternativa chave para problemas de saúde comuns na civilização ocidental como a síndrome metabólica que se caracteriza por uma série de alterações do metabolismo com obesidade central, hipertensão arterial sistêmica, ele- vação dos triglicerídeos séricos, baixos níveis de colesterol LDL e resistência a insulina (DI PIERRO et al. ; 2015) cuja predisposição confere uma maior chance da pessoa ao desenvolvimento de Doenças Crônicas Não-Transmissíveis (DCNT), como disfunções cardiovasculares e diabetes. A mudança de hábitos alimentares e estilo de vida são maneiras fundamentais de controlar essas desregulações metabólicas. Nessa vertente, há o estudo randomizado desenvolvido por Panahi e colabo- radores (2015), no qual, uma quantidade de adultos pré-diagnosticados com síndrome metabólica, com faixa etária de 18 a 70 anos de idade, foram submetidos a uma suple- mentação, durante trinta dias, com extrato de C. longa (800 mg/dia) e fosfolipídios de girassol (20 % de fosfatidilserina), além de 8 mg diários de piperina. Aliado a isso, o grupo passou por mudanças nos hábitos de vida com a integralização de exercícios físicos à rotina diária. Nesse estudo observou-se uma significativa melhora no per- centual de gordura corpórea da população analisada. Além disso, a circunferência da cintura, do quadril e os índices de massa corporal (IMC) desses indivíduos foram re- duzidos de forma considerável (PANAHI,et al., 2015). Em 2016, Sarika e colaboradores sintetizaram moléculas com alginato e cur- cumina para o tratamento de carcinoma hepatocelular. Os compostos apresentaram citotoxicidade seletiva para as células neoplásicas, não sendo observada a toxicidade 32 em células saudáveis. Além disso, a atividade anticâncer da curcumina foi comprova- da através de tais investigações. Em 2017, Zhang e colaboradores avaliaram a atividade anticâncer da curcumi- na, aliado ao medicamento metformina, frente a células do carcinoma hepatocelular, por meio de estudos in vivo e in vitro. Com base nisso, notou-se um melhor impedi- mento da proliferação celular neoplásica, tanto in vivo, quanto in vitro. Além de uma potencialização de mecanismos apoptóticos e redução da citotoxicidade nas células saudáveis, o que corroborou para a seletividade citotóxica em células cancerígenas. A Curcumina também é pesquisada para outras patologias como o estudo de Bahraini et al. (2018) que buscou investigar a eficácia de um tônico, elaborado a partir de C. longa, a fim de tratar a psoríase no couro cabeludo de quarenta pacientes. A pso- ríase é uma desordem cutânea, sendo uma patologia crônica, multissistêmica e multi- fatorial, em que há o desenvolvimento de placas espessas e prateadas decorrentes de uma hiperproliferação dos queratinócitos. Com base em um ensaio clínico randomiza- do houve diferença estatística entre o grupo placebo e o grupo tratado com o tônico de cúrcuma onde se percebeu uma melhora na qualidade de vida dos pacientes, visto que o eritema, descamação e outros processos inflamatórios foram minimizados. A atividade antiparasitária da curcumina foi estudada por Silva e colabora- dores (2019). Observou-se, então, que três análogos sintéticos apresentaram atividade contra Trichomonas vaginalis semelhante ao metronidazol, medicamento padrão para a terapia dessa enfermidade, erradicando o crescimento do parasita em 24 horas. O efeito da curcumina foi avaliado até mesmo na menopausa. Em 2020, Ataei Almanghadim et al. demonstraram que a suplementação concomitante, por via oral, de vitamina E e curcumina trouxe uma maior qualidade de vida para mulheres em pós menopausa, uma vez que auxiliaram na redução de ondas de calor. O estudo consti- tuiu-se em um ensaio clínico controlado randomizado e triplo-cego com 98 mulheres em período de pós menopausa. Em 2020, o efeito da curcumina foi estudado sobre a artrite reumatóide. Essa pesquisa foi desenvolvida a partir de ratos Wistar em que houve a administração por via oral (250 mg / kg) e aplicação tópica simples da curcumina nas áreas inflamadas das articulações. Nesse cenário, percebeu-se que a pontuação artrítica e o edema da pata dos animais foram minimizados com o emprego da curcumina, reduzindo ainda o número de leucócitos no sangue (ALGHADIR; MIRAJ; ALI, 2020). O efeito antioxidante e antiinflamatório da curcumina foi analisado nos mús- culos masseteres de ratos, submetidos a condições de estresse. Os níveis séricos de cor- tisol e hormônio adrenocorticotrófico encontravam-se elevados e, a partir da terapia CURCUMINA E DOENÇA DE ALZHEIMER: UMA REVISÃO 33 BIOTECNOLOGIA FARMACÊUTICA-VOL 1 com diferentes concentrações de curcumina, houve uma melhora na ultraestrutura e na quantidade de estresse oxidativo e de citocinas inflamatórias presentes no músculo em questão (MIAO, L. et al. 2021). A atividade da curcumina foi analisada contra o vírus da COVID-19. Com base nisso, buscou-se utilizar, a partir de um estudo clínico, nanoformulações orais de curcumina na recuperação de pacientes com coronavírus. Esse ensaio foi primordial para enfatizar que a citotoxicidade de tal biocomposto para células saudáveis foi qua- se nula, visto que não houveram casos de efeitos adversos pela população estudada (AHMADI, R. et al., 2021). 3. METODOLOGIA Trata-se de uma revisão integrativa da literatura, sendo construída através das etapas: (1) Formulação da pergunta: “A curcumina possui atividade suficiente para tratar a doença de Alzheimer?”; (2) Definição dos descritores: “Alzheimer”; Curcuma longa e “Curcumin” e como operador lógico o booleano AND. O período de elaboração da pesquisa foi de dezembro de 2021 a janeiro de 2022. Para desenvolver esta pesquisa foi realizado levantamento de informações a partir de bases de dados virtuais, como: Pubmed (™) e Sciencedirect (™). Os critérios de inclusão utilizados foram: Artigos de pesquisa publicados en- tre 2017- 2022; artigos que se referem ao mal de Alzheimer e à curcumina; publicações com estudos in vivo e/ou in vitro; Idiomas: inglês, português e espanhol. Nesse con- texto, os critérios de exclusão foram: artigos de revisão; publicações não relacionadas à temática; repetição de trabalhos em diferentes bases de dados (considerada em apenas uma); artigos com finalidade exclusivamente química. Após os critérios de inclusão e de exclusão, selecionaram-se seis artigos. É importante salientar que as publicações foram categorizadas para atender ao intuito proposto para a revisão quanto a: elucidar, por intermédio da literatura, o mecanismo de ação da curcumina na doença de Alzheimer, classificando se a planta tem características mais de tratamento ou de prevenção da patologia. 4. RESULTADOS E DISCUSSÕES Dentre os estudos quatro obtidos somente as investigações de Rainey et al. (2016) realizaram ensaios clínicos, sendo as características deste: estudo duplo-cego, aleatório, controlado e em uma população idosa. Os demais estudos concentraram-se em ensaios pré-clínicos. A tabela 1 explana as principais atividades, bem como os me- canismos de ação da curcumina na doença de Alzheimer. 34 TABELA 1- Principais atividades e mecanismos de ação da curcumina na doença de Alzheimer. AUTOR PRINCIPAIS ATIVIDADE MECANISMO DE AÇÃO Servello; Leccese e Ettori (2020) Antioxidante Neuroprotetora Estimula amiloidogênese Thota et al. (2020) Neuroprotetora Reduz produção de polipeptídeo Amilóide Islet Akinyemi et al. (2017) Antioxidante Neuroprotetora Desestimula Atividade de enzimas do sistema colinégicoe da adenosina desaminase. Reduz peroxidação lipídica. Rainey-Smith et al. (2016) Neuroprotetora Ligam-se a proteínas β-amiloides e Tau; Impedem agregação de β- amiloides. Fonte: Elaborado pelos autores (2022). Os artigos encontrados mostram que devido à natureza devastadora da doen- ça de Alzheimer e com poucos recursos terapêuticos se torna importante buscar novas possibilidades de tratamento e prevenção a partir de produtos naturais como as en- contradas em plantas. Segundo Servello, Leccese e Ettore (2020) existem muitas plan- tas, como a C. longa, com potencial terapêutico e entre elas a curcumina possui desta- que por sua atividade sobre a capacidade de memória e comportamento que são muito afetados pela doença. Essas plantas possuem poder antioxidante que influenciam a sobrevivência celular, a apoptose e o próprio processo de amiloidogênese promoven- do um efeito neuroprotetor. Nessa perspectiva, Thota et al. (2020) mostrou em seu estudo que a suple- mentação oral de curcumina foi capaz de reduzir os níveis séricos do polipeptídeo amilóide Islet que leva diretamente à formação de precipitados das proteínas tau e beta-amiloides em neurônios, causando sua degeneração. Em 2017, Akinyemi et al. comprovaram os mecanismos pelos quais a curcumina melhora a cognição. A eficácia neuroprotetora desse biocomposto foi ratificada por meio de um modelo de compro- metimento de memória induzido por escopolamina em ratos. Os resultados demons- traram que o polifenol em questão inibiu a atividade de enzimas do sistema colinérgico (acetilcolinesterase e butirilcolinesterase) e da adenosina desaminase e uma queda na peroxidação lipídica. Ademais, os níveis de óxido nítrico foram elevados, estimulando os mecanismos antioxidantes no organismo. O estudo de Rainey-Smith et al. (2016) mostrou que ao longo de um ano de investigação randomizada, duplo-cego com controle placebo em população idosa, a curcumina demonstrou uma interação significativa ao longo do tempo através da téc- CURCUMINA E DOENÇA DE ALZHEIMER: UMA REVISÃO 35 BIOTECNOLOGIA FARMACÊUTICA-VOL 1 nica de análise cognitiva de Montreal de modo que o grupo placebo demonstrou declí- nio cognitivo, enquanto a população que recebeu o tratamento com curcumina obteve resultados cognitivos superiores no teste a partir de 6 meses de tratamento, recomen- dando um estudo longitudinal para melhor visualização do impacto da curcumina sobre as funções mentais de humanos através de biomarcadores de neurodegeneração. 5. CONCLUSÃO A Curcumina é um composto bioativo presente na espécie C. longa que apre- senta um grande potencial antioxidante e anti-inflamatório capaz de promover citopro- teção para as células humanas e sua suplementação dietética mostrou atividade em doenças como Síndrome Metabólica, Artrite Reumatóide, Psoríase, Carcinoma Hepa- tocelular, Doença de Alzheimer, antiparasitária para T. vaginallis, alívio para sintomas da menopausa e até mesmo para auxiliar na recuperação de pacientes de COVID19. Os estudos destacados enfatizam a atividade neuroprotetora desse polifenol para a doença de Alzheimer. Quanto aos questionamentos acerca da terapia dessa enfermida- de pelo emprego da curcumina, mais investigações são necessárias, pois a literatura infelizmente ainda não abordou a situação de forma clara. REFERÊNCIAS ALGHADIR, A.; MIRAJI, M.; ALI, S. Efficacy of Curcumin with Iontophoretic Appli- cation on Paw Edema and Hematological Responses in Collagen-Induced Arthritis Rat Models. 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