Mecanismos de alergia induzida por drogas

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Mecanismos de alergia induzida por drogas
Benno Schnyder , MDe Werner J. Pichler , MD
Abstrato
Identificamos publicações em inglês sobre reações de hipersensibilidade a xenobióticos por meio do banco de dados PubMed, usando os termos de pesquisa droga e/ou xenobiótico, reação de hipersensibilidade, mecanismo e imunomediada. Analisamos artigos referentes ao mecanismo e ao papel das células T. As reações de hipersensibilidade imune a drogas são mediadas predominantemente por anticorpos IgE ou células T. O mecanismo das reações mediadas por IgE é bem investigado, mas os mecanismos da hipersensibilidade a drogas mediada por células T não são bem compreendidos. A literatura descreve 2 conceitos: o conceito hapteno/prohapteno e o conceito de interações farmacológicas de drogas com receptores imunes. Nas reações alérgicas a drogas mediadas por células T, a especificidade do receptor de células T que é estimulado pela droga pode frequentemente ser direcionada a um composto peptídeo do complexo principal de histocompatibilidade de reação cruzada. Assim, não é obrigatório o contato prévio com o fármaco causador, devendo-se considerar um mecanismo imunológico como causa da hipersensibilidade, mesmo em reações que ocorrem na exposição primária. De fato, reações imunomediadas a xenobióticos em pacientes sem exposição prévia ao agente foram descritas recentemente para meios de contraste radiológico e agentes bloqueadores neuromusculares. Assim, o potencial “alergênico” de um fármaco em desenvolvimento deve ser avaliado não apenas pela triagem de suas características haptênicas, mas também pela avaliação de seu potencial imunoestimulatório direto.
APC = célula apresentadora de antígeno; Fc = fragmento, cristalizável; IL = interleucina; MHC = complexo principal de histocompatibilidade; pi = interações farmacológicas de drogas com receptores imunes; TCC = clone de células T; TCR = receptor de células T; TCM = células T de memória central; TEff = células T efetoras; TEM = células T de memória efetora
As reações adversas a medicamentos são comuns e podem causar sérios problemas de saúde. Ocorrem em cerca de 10% dos pacientes hospitalizados e em cerca de 7% dos pacientes que necessitam de atendimento ambulatorial. 1 Um sistema de classificação amplamente utilizado divide as reações de hipersensibilidade em 2 tipos. 2 As reações do tipo A são comuns (80%) e são causadas pelas propriedades farmacológicas ou tóxicas de um medicamento. Tais reações são previsíveis e podem ocorrer em qualquer pessoa. As reações do tipo B são incomuns e imprevisíveis e ocorrem apenas em pessoas com uma certa predisposição.
As alergias a medicamentos são reações do tipo B mediadas pelo sistema imunológico adaptativo. Na prática, muitas vezes é difícil diferenciar entre reações imunomediadas e não imunomediadas. Como os sinais e sintomas clínicos da maioria das reações imunes são observados apenas na fase de elicitação e não na fase de sensibilização anterior, o dogma é que as reações alérgicas a drogas são observadas apenas na reexposição ou exposição mais duradoura (pelo menos 3 dias) a a droga. No entanto, dados mais recentes mostram que o contato prévio com o fármaco causador não é um pré-requisito para a hipersensibilidade imunomediada ao fármaco. 3 - 5 Esses achados indicam que o paradigma deve ser mudado e que as alergias a medicamentos podem ser melhor explicadas pela reatividade cruzada entre o medicamento envolvido e outros xenobióticos aos quais o paciente afetado pode ter sido exposto anteriormente.
Identificamos publicações em inglês que descreviam reações de hipersensibilidade a xenobióticos por meio do banco de dados PubMed, usando os termos de pesquisa droga e/ou xenobiótico, reação de hipersensibilidade, mecanismo e imunomediada . Foram selecionados para análise artigos referentes ao mecanismo de hipersensibilidade a drogas e especialmente ao papel das células T nas reações de hipersensibilidade a drogas. Complementamos esta revisão com dados recentes que descrevem como as células T migram para determinados tecidos. Aqui, descrevemos a compreensão atual da alergia a medicamentos, o mecanismo de reatividade cruzada e as implicações para a prevenção de alergias a medicamentos (Mesa).
MESA.
Classificação de reações adversas a medicamentos
COMO NOS TORNAMOS SENSIBILIZADOS ÀS DROGAS?
A sensibilização envolve estimulação primária e expansão de linfócitos T específicos para drogas. Isso pode afetar apenas as células T ou ambas as células T e B com a consequente formação de anticorpos específicos para drogas (principalmente IgE).
SENSIBILIZAÇÃO TC ELL S
As drogas são muito pequenas para provocar uma resposta imune. Assim, para serem imunogênicos, acredita-se que atuem como haptenos ou pró-haptenos. Os haptenos são pequenas moléculas quimicamente reativas (principalmenteentrem na fase de elicitação, correspondendo às reações imunes do tipo I a IV (Classificação de Gell e Coombs). A maioria das alergias a medicamentos observadas são reações do tipo I ou IV; as reações do tipo II e III são encontradas apenas com pouca frequência.
HIPERSENSIBILIDADE a DROGAS Ig E -M EDIATED ( TIPO I )
Se a sensibilização primária ao fármaco causou a formação de IgE específica para o fármaco, o contato renovado com pequenas quantidades de antígenos (fármacos) pode induzir sintomas. Essa sensibilidade extraordinária é alcançada pela presença onipresente de mastócitos armados com receptores Fc (fragmento, cristalizáveis) de alta afinidade (FcεRI), aos quais a IgE específica para alérgenos está ligada. Um paradigma atual postula que um antígeno deve ser apresentado na forma multivalente durante a fase de elicitação. Para uma reação alérgica, os alérgenos devem se ligar ao fragmento da região de ligação ao antígeno das moléculas de IgE. A ligação de 2 ou mais moléculas de IgE ligadas à célula (reticulação) leva à ativação do mastócito e à liberação de vários fatores, como histamina, leucotrienos, prostaglandinas e citocinas. Essas moléculas provocam vasodilatação, aumentam a permeabilidade vascular, aumentam a produção de muco e a broncoconstrição e contribuem para o recrutamento de eosinófilos. Embora as reações mediadas por IgE a drogas frequentemente se manifestem como urticária ou angioedema, elas podem incluir sintomas respiratórios, choque e complicações cardíacas graves. Frequentemente, as drogas envolvidas nas reações do tipo I são penicilinas, cefalosporinas e agentes bloqueadores neuromusculares.
Citotoxicidade mediada POR Ig G -M EDIADA (Tipo II )
As reações do tipo II envolvem citotoxicidade mediada por IgG dirigida às membranas de eritrócitos, leucócitos, plaquetas e, provavelmente, células precursoras hematopoiéticas na medula óssea. Os medicamentos normalmente envolvidos são a metildopa (anemia hemolítica), aminopirina (leucopenia) e heparina (trombocitopenia). As células revestidas com anticorpos são sequestradas para o sistema reticuloendotelial no fígado e baço por Fc ou ligação do receptor do complemento. Mais raramente, a destruição intravascular pode ocorrer por lise mediada pelo complemento. Diferentes vias de reconhecimento de anticorpos de células T alvo foram propostas. 12 , 13 Na primeira via, a estrutura das membranas celulares é modificada pelo hapteno e pela droga, que provocam uma resposta imune direcionada a essas estruturas-alvo. Na segunda via, o fármaco induz alterações conformacionais na estrutura das membranas celulares, que induzem a adesão inespecífica a autoanticorpos de ocorrência natural. Tais reações podem ocorrer apenas enquanto o fármaco estiver presente na forma solúvel.
Deposição DE Complexo Imunológico ( TIPO III ) 
A formação de imunocomplexos, um evento comum em uma resposta imune normal, geralmente ocorre sem sintomas. Em raras ocasiões, os imunocomplexos ligam-se às células endoteliais e levam à deposição de imunocomplexos com ativação do complemento em pequenos vasos sanguíneos. Por que e em que circunstâncias uma doença imunocomplexa se desenvolve não está claro. Os sintomas clínicos de uma reação do tipo III incluem doença do soro (por exemplo, β-lactâmicos), lúpus eritematoso induzido por drogas (por exemplo, quinidina) e vasculite (por exemplo, minociclina).
Hipersensibilidade A Drogas Mediadas POR TC ELL ( TIPO IV )
A hipersensibilidade a drogas mediada por células T pode ter uma variedade de manifestações clínicas, variando desde o envolvimento apenas da pele até doenças sistêmicas fulminantes. Frequentemente, as drogas envolvidas são antibióticos sulfa e β-lactâmicos.
COMO EXPLICAR A HIPERSENSIBILIDADE ALÉRGICA NA AUSÊNCIA DE EXPOSIÇÃO PRÉVIA A MEDICAMENTOS?
Os mecanismos efetores do tipo IV não foram elucidados, mas podem ser explicados pelo conceito de hapteno/prohapteno e pelas interações farmacológicas de drogas com o conceito de receptores imunes (pi).
O CONCEITO de hapteno / PROHAPTENO 
Drogas e seus metabólitos são quimicamente reativos e capazes de se ligar covalentemente a proteínas. Esses complexos hapteno-transportadores são processados ​​e apresentados como um complexo haptenopeptídico estável no MHC de APCs nos gânglios linfáticos e em APCs residentes nos tecidos (figura 1). Eles são capazes de reestimular as células T na reexposição à droga. 7 , 8 Compostos carreadores de drogas são reconhecidos por células T efetoras (T Eff e T EM ) nos tecidos envolvidos ou por TCM nos linfonodos de drenagem correspondentes. Enquanto a reestimulação das células T efetoras (T Eff e TEM ) pelo fármaco e seus derivados apresentados nas APCs resulta em inflamação local mediada por células T, a reestimulação de T CM nos gânglios linfáticos de drenagem pode manifestar-se clinicamente como um aumento da linfonodos. Tais eventos estão bem documentados para dermatite de contato 14 , 15e também são observados em algumas reações sistêmicas graves de hipersensibilidade a drogas. 16 No entanto, o conceito hapteno/prohapteno não explica as reações alérgicas induzidas por uma droga aplicada sistemicamente. Pensa-se que as células T efetoras (T Eff e TEM ) migram para o local onde o prohapteno ou os compostos portadores de hapteno se originaram durante a sensibilização primária, 9 , 10 e acredita-se que os derivados de drogas estejam presentes predominantemente no local onde são aplicados (drogas haptênicas) ou metabolizados (drogas prohaptênicas). Assim, espera-se que o trato gastrointestinal (medicamentos orais do tipo hapteno) ou o fígado (medicamentos do tipo prohapteno) sejam os órgãos-alvo preferenciais para alergias mediadas por células T. No entanto, gastroenterite ou hepatite induzida por drogas imunomediadas são eventos raros, ocorrendo com muito menos frequência do que o previsto pelo conceito hapteno/prohapteno. Isso pode ser explicado por um mecanismo de tolerância hepática, sugerindo que a apresentação intra-hepática do antígeno induz a tolerância das células T em vez da sensibilização. 17 - 20
FIGURA 1. Reconhecimento específico de células T de compostos portadores de drogas (conceito hapteno/prohapteno). Os compostos portadores de drogas/metabólitos de drogas são apresentados em células apresentadoras de antígenos (APCs), onde as células T com receptores apropriados de células T (TCRs) os reconhecem. MHC = complexo principal de histocompatibilidade.
O P - I C ONCEITO
Investigações de clones de células T humanas (TCCs) específicos de drogas de pacientes alérgicos a drogas revelaram reatividade contra a droga causadora em sua forma nativa sem ser processada ou ligada a uma molécula carreadora. A reatividade total dos TCCs foi observada em minutos apenas na presença da droga inerte e da APC com o MHC apropriado. 21 , 22 A avaliação combinada da reatividade imunológica de TCCs específicos para drogas e o mecanismo de “reconhecimento” de drogas levou ao desenvolvimento do conceito pi (Figura 2). 23 , 24 A transfecção do receptor de células T (TCR) com diferentes antígenos em células de hibridoma de camundongo provou que essa estimulação de células T depende do TCR específico. 25 No entanto, o mecanismo exato dessa ativação de células T dependentes de TCR por drogas não foi elucidado. Esses achados mostram que mesmo drogas nativas pouco reativas são capazes de transmitir um sinal estimulatório via TCR, que ativa células T e resulta em proliferação, produção de citocinas e citotoxicidade.
FIGURA 2. Estimulação de células T específicas por uma droga nativa (o conceito de interações farmacológicas de drogas com receptores imunológicos). As células T de memória (T MEMORY ) com uma certa sensibilização podem ser estimuladas por uma interação de uma droga nativa com o receptor de células T (TCR), complementada pela interação com uma molécula adequada do complexo principal de histocompatibilidade (MHC). APC = célula apresentadora de antígeno.
Em contraste com os antígenos protéicos clássicos, as drogas não estão confinadas e concentradasnos linfonodos e tecidos linfáticos, mas estão presentes em todo o corpo. A maioria das drogas exerce seus efeitos nos tecidos e órgãos nos quais se difundem ou são transportadas pela circulação. Se uma concentração suficiente da droga for alcançada no tecido in vivo, as drogas podem não apenas cumprir sua atividade pretendida (bloqueando um receptor ou atividade enzimática), mas também interagir com o sistema imunológico adaptativo, particularmente as células T com seus TCRs altamente polimorfos. As células T de memória têm um limiar mais baixo para reativação do que as células T virgens. 26 , 27 Assim, é assumido, mas ainda não comprovado, que as células T que são preferencialmente reativadas por drogas nativas são células de memória previamente iniciadas por peptídeos. Se houver células com reação cruzada suficientes, a reação pode ocorrer rapidamente (horas a dias), mesmo no primeiro contato com a droga. Se as células T potencialmente reativas a drogas estiverem presentes em baixas densidades, contatos anteriores ou contato prolongado podem ser necessários para aumentar o pool de células T reativas necessário para uma reação clinicamente detectável.
De acordo com o conceito pi, as células T devem possuir 3 propriedades para serem ativadas. Primeiro, as células T devem expressar um TCR que possa se ligar à droga e induzir um sinal estimulatório. Em segundo lugar, as células T devem ter um baixo limiar de ativação, o que lhes permite reagir a um sinal “menor”, ​​como a ligação da droga ao seu TCR. Células T de memória com experiência de antígeno ( TEM ) podem ter essas propriedades. Em terceiro lugar, uma interação adicional do TCR com o MHC no APC deve ocorrer para aumentar a resposta à droga. Assim, uma rede densa de células T e APCs favorece tal reação.
Descobertas recentes indicam que essas condições são encontradas na pele. As células T efetoras de memória estão altamente concentradas na pele, 28 onde podem atuar como células sentinelas que são rapidamente estimuladas pela penetração do antígeno. 29 A pele também possui uma densa rede de várias células dendríticas que atuam como APCs, predestinando esse órgão a ser acometido em reações de hipersensibilidade segundo o conceito pi. No entanto, os mecanismos exatos das interações farmacológicas de drogas nativas com TCRs não foram elucidados. No futuro, seria interessante identificar a especificidade peptídica dos TCRs envolvidos.
CONCLUSÃO
Descobertas recentes de sensibilização preexistente em pacientes com anafilaxia induzida por cetuximabe ou bloqueador neuromuscular ou com hipersensibilidade ao meio de contraste iodado mostram que o contato prévio com o fármaco causador não é um pré-requisito para reações alérgicas a medicamentos e que essas reações podem ser explicadas por -reatividade. Portanto, um mecanismo imunológico também pode explicar as reações alérgicas na exposição primária a um medicamento. Alergia a medicamentos devido à reatividade cruzada pode ocorrer em reações mediadas por IgE, IgG e células T. O conceito pi e a reatividade cruzada fornecem uma explicação para o envolvimento predominante da pele em reações mediadas por células T a drogas aplicadas sistemicamente; o tecido da pele é particularmente rico em células T de memória em estreita aposição às células dendríticas que expressam MHC.
As empresas farmacêuticas que desenvolvem novas substâncias ativas devem considerar a possibilidade de reações alérgicas a um xenobiótico na ausência de exposição prévia. Isso permitirá que eles identifiquem substâncias com alto potencial alergênico. As investigações de segurança devem se concentrar no potencial de sensibilização devido às características do tipo haptênico do composto original ou metabólito. Testes iniciais adicionais para características semelhantes ao conceito pi de um medicamento e para sensibilização preexistente em uma população mais ampla podem ajudar a melhorar a segurança e reduzir a possibilidade de falha no teste de fase tardia de um medicamento devido ao seu potencial de produzir reações alérgicas graves.
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