AINES

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ANALGÉSICOS, 
ANTITÉRMICOS E 
ANTIINFLAMATÓRIOS
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Séc. XVIII - Infusão de plantas (Salix alba vulgaris) como antipirético
 1838: Píria isolou ác. salicílico da salicina
 1844: Cahours isolou ác. salicílico do óleo de Gautéria (Wintergreen)
 1860: Kolbe e Lautemann obtiveram por síntese
1899: registro ASPIRIN 
A= acetil
spir= flor spirea
in= novos medicamentos 
Histórico
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1897: Felix Hoffmann, químico alemão, do laboratório do comerciante Friedrich Bayer e do técnico em tinturaria Johann Weskott sintetizou a fórmula do AAS;
 1899: Dreser introduziu o uso clínico do AAS;
 1900: BAYER produz 4,2 toneladas;
 1919: marca passa domínio público;
 1994: consumo de 50 mil toneladas.
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FARMACOLOGIA DA DOR E DA INFLAMAÇÃO
Fisiopatologia da resposta inflamatória e dolorosa
Amstrong, 1952, 1953
Keeke e Amstrong, 1964
Guzman et al.., 1962
Lin e Guzman, 1968
Rocha e Silva, 1964
Rocha e Silva e Garcia Leme, 1972
Vane, 1971
Lewis e Whittle, 1977
Ferreira e Vane, 1979
Higgs et al.,1980
Di Rosa et al., 1971
Higgs et al., 1980
Higgs e Flower, 1981
Mobarok e Morley, 1980
Estímulo lesivo celular
(físico, químico, biológico)
Lesão celular e liberação 
de enzimas intracelulares
Liberação e ativação de mediadores
Endógenos - cininas: histamina, 
prostaglandinas, 5-HT
peptídeos: angiotensina, substância P 
e BK, acidose tecidual
produção de íons K+ e H+ 
Ativação do sistema 
do complemento
Resolução
Cronificação
Sensibilização seletiva por substâncias
 algésicas durante a inflamação: 
BK, 5-HT e PGs* 
Reação inflamatória aguda
alterações morfofisiológicas
vasculares, infiltrado celular
*PGI2,PGE1, PGE2
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FARMACOLOGIA DA DOR E DA INFLAMAÇÃO
Sistema de termorregulação
Temperatura corporal
Receptores cutâneos
 para frio e calor
Efetuadores
Centros Termorreguladores hipotalâmicos
(mediação e modulação: PGs, catecolaminas,
cininas, acetilcolina)
Fluxo sangüíneo
Glândulas sudoríparas
Ventilação pulmonar 
Pirogênios endógenos
Leucócitos e outras células
Pirogênios exógenos
Microorganismos
Milton e Wendlant, 1971 (PGE1=febre)
Cooper et al., 1967
Jackson, 1967 (pirogênio endógeno)
Feldberg e Saxena, 1971 (PGE1=hipotálamo)
Vane, 1971 (aspirina inibe PGs)
Milton, 1982 (febre PGs abortivo)
Hipotálamo anterior: calor, sudorese, VD
hipotálamo posterior: frio, tremor, arrepios, VC 
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Mecanismo de ação
	Inibição periférica e central da atividade da enzima ciclooxigenase e subsequente diminuição da biosíntese e liberação dos mediadores da dor, inflamação, e febre (PGs).
ANALGÉSICOS, ANTITÉRMICOS 
E ANTIINFLAMTÓRIOS
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Fosfolipídios
Ácido aracdônico
Ácido I2-hidroxiperoxi
eicosatetraenóico
leucotrienos
TxA2
PG E2
PG D2 
PG F2alfa
PGF1alfa
Fosfolipase A2
lipoxigenases
cicloxigenases
PGG
Prostaciclina
sintetase
PGH
Ácido I2-hidroxieicosatetraenóico
Prostaglandina endoperoxidade
Isomerase
Tromboxano
TxB2
Prostaciclina
PGI2
AINES
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Mecanismo da ação antiinflamatória 
 Bloqueio da formação de PGs por inibição da COX (Vane, 1971);
 inibição da liberação de histamina (Lewis e Whittle, 1977);
 diminuição da migração PMN e monócitos (Di Rosa et al., 1971; Higgs et al., 1980).
ANALGÉSICOS, ANTITÉRMICOS 
E ANTIINFLAMATÓRIOS
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Mecanismo da ação analgésica
 Bloqueio da formação de PGs por inibição da COX (Moncada et al., 1978; Ferreira e Vane, 1979);
 exceção aos fenamatos que possuem ação antagonista sobre os receptores das PGs (Moncada et al., 1978; Collier e Sweatman, 1968).
ANALGÉSICOS, ANTITÉRMICOS 
E ANTIINFLAMATÓRIOS
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Mecanismo da ação antitérmica 
 Bloqueio da formação de PGs por inibição da COX (Milton e Wendlant, 1971/ PGE como modulador na regulação da temperatura e ação antipirética relacionada com interferência na liberação de PGs; Vane, 1971).
ANALGÉSICOS, ANTITÉRMICOS 
E ANTIINFLAMATÓRIOS
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As ciclooxigenases 
COX-1 
enzima essencial constitutiva 
encontrada na maioria das células e tecidos
produção de PGs para manutenção de funções fisiológicas
 
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As ciclooxigenases 
COX-2
formação induzida no processo inflamatório e interleucinas - IL1, IL2 e TNF
prostaglandinas que mediam inflamação, dor e febre
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1.Induzida (normalmente não está presente nas células);
2.Geradas somente em células especiais do pulmão (EXa549);
3.Usadas na sinalização da dor e da inflamação;
4.Produzem prostaglandinas para a resposta inflamatória;
5.Estimulada somente como parte da resposta imune;
6.Produção é estimulada pelas citocinas inflamatórias e pelos fatores de crescimento
1.Continuamente estimulada no organismo;
2.Constitutiva –sua concentração se mantem estável;
3.Gera as prostaglandinas usadas na manutenção dos processos básicos do organismo;
4.Prostaglandinas estimulam funções tais como, produção de muco na parede do estômago, regulação do ácido gástrico e excreção de água pelos rins.
Cox1
Cox2
As principais diferenças entre as enzimas
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As prostaglandinas 
FUNÇÕES FISIOLÓGICAS DAS PROSTAGLANDINAS 
 estimulação da agregação plaquetária (TXA2)
 inibição da agregação plaquetária (PGI)
 relaxamento vascular (PGE2, PGI) 
 contração vascular (PGF, TXA)
 contração brônquica (PGF2, LTC, LTD, TXA)
 relaxamento bronquico (PGE)
 proteção da mucosa gástrica (PGE1, PGI) 
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As prostaglandinas 
FUNÇÕES FISIOLÓGICAS DAS PROSTAGLANDINAS 
manutenção do fluxo renal e regulação do 
metabolismo de Na+ e K+ (PGE1, PGI2)
 indução da contração uterina (PGE, PGF2)
 produção de febre (PGE2) 
 hiperalgesia por potencialização dos mediadores 
da dor
 sensibilização das terminações nociceptivas periféricas 
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As prostaglandinas 
APLICAÇÕES TERAPÊUTICAS DAS PROSTAGLANDINAS 
 estimulação uterina: aborto entre 12a e 20a semana
 trato gastrintestinal: anti-ulceroso
 agregação plaquetária: substituto da heparina
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Classificação dos AINES
aspirina aspirina (altas doses) meloxicam celecoxib
 indometacina etodolaco refecoxib
 piroxicam nimesulida
	 diclofenaco salicilato 
 ibuprofeno
	 nabumetona	
					
ANALGÉSICOS, ANTITÉRMICOS E ANTIINFLAMATÓRIOS
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SALICILATOS
FARMACOCINÉTICA
absorção VO (estômago e intestino delgado)
níveis plasmáticos em 30 min; pico em 2 horas
fatores que influenciam a absorção:
composição, velocidade de desintegração e dissolução,
alimentos, pH, tempo de esvaziamento gástrico
distribuição: livres e ligados a proteína plasmática (albumina)
BHE, B placentária, líquido sinovial, peritoneal, saliva, fezes, leite, suor
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SALICILATOS
Metabolização
esterases mucosa GI (hidrólise)
conjugação com glicina e ácido glicurônico
Excreção renal
influenciada pelos fatores relacionados ao pH urinário e competição com outros ácidos orgânicos
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SALICILATOS
INDICAÇÕES CLÍNICAS
analgesia - dores leves a moderadas 
cefaléia, dismenorréia, mialgias, artralgias, neuralgias, desconforto pós-operatório, pós-parto, cirurgias odontológicas, procedimentos ortopédicos
antitérmico
antiinflamatório
antiagregante plaquetário
queratolítico
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SALICILATOS
TOXICIDADE
TGI, mais freqüentes com tratamento prolongado e elevadas doses
intolerância gástrica (dor, desconforto epigástrico, náuseas, vômitos, anorexia)
ulceração da mucosa com sangramento
exacerbação na presença de etanol
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SALICILATOS
TOXICIDADE
mecanismo proposto:
acúmulo de altas concentrações de HCl e da substância na mucosa
liberação de O2, enzimas lisossômicas tecidos destruídos
diminuição síntese PG da microvasculatura
isquemia localizada
anóxia celular
diminuição síntese PG (PGE1 e PGE2) moduladoras da secreção 
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SALICILATOS
TOXICIDADE
nefrotoxicidade
ingestão crônica
de AAS, fenacetina e paracetamol
21 a 28% incidência de necrose papilar e nefrite intersticial nos pacientes artríticos
AAS, paracetamol, pirazolônicos, ácido propiônico, derivados do indol, paracetamol
diminuição da função renal 
hepatotoxicidade
aumento níveis de transaminase
dose-dependente
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SALICILATOS
TOXICIDADE
desequilíbrio ácido-básico
doses terapêuticas:
aumento consumo de O2 e produção de CO2 
aumento compensatório da respiração
[35 mg/100 mL ] : estímulo do centro respiratório
hiperventilaçãop e alcalose respiratória
[elevadas] : excreção compensatória de Bicarbonato de Na, K e pH do sangue tende a voltar ao normal, porém resultando alcalose respiratória com diminuição capacidade tampão do sistema.
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SALICILATOS
TOXICIDADE
desequilíbrio ácido-básico
[acima de 50 mg/100 mL ] : depressão centros respiratórios e hipoventilação + produção de CO2
alcalose respiratória
pCO2 aumentada
[Bic] diminuída
pH sangue diminuído
acúmulo de ácido lático, pirúvico e cetoácidos por interferência no metabolismo dos carbohidratos + salicilatos ácidos: 
acidose metabólica
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SALICILATOS
CONTRA-INDICAÇÕES
pelos efeitos anticoagulantes
terapia anticoagulante
alterações na coagulação (hemofilia, hipoprotrombinemia, deficiência vitamina K)
cirurgias 
pelos efeitos sobre aparelho GI
úlcera péptica
gastrite ou sangramento gastrintestinal
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SALICILATOS
CONTRA-INDICAÇÕES
gravidez
fechamento prematuro do ductus arteriosus
gestação prolongada
trabalho de parto prolongado
risco sangramento materno
febre em crianças - etiologia infecções varicela e outros vírus tipo influenza
síndrome de Reye (lesão hepática severa e encefalopatia)
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DERIVADOS PIRAZOLÔNICOS 
EFEITOS COLATERAIS MAIS FREQUENTES 
efeitos GI: náusea, vômitos, desconforto epigástrico, diarréia, retenção sódio, fenômenos hemorrágicos, agranulocitose, púrpura, trombocitopenia, hemolítica e anemia aplástica
CONTRA-INDICAÇÕES
GI, insuficiências hepática e renal, discrasias sanguíneas, hipertensão arterial
SUBSTÂNCIAS 
 fenilbutazona Butazolidina® 
oxifenilbutazona Tandrex ®
dipirona Novalgina ®
apazona 
feprazona Zepelan ® 
 
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DERIVADOS PARAMINOFENOL
FARMACOCINÉTICA
menor grau ligação proteína Plasmática
metabólito intermediário tóxico
EFEITOS FARMACOLÓGICOS
não altera tempo sangramento
menor potência antiinflamatória
EFEITOS COLATERAIS MAIS FREQUENTES 
doses terapêuticas, baixa incidência
CONTRA-INDICAÇÕES
hipersensibilidade aos Salicilatos, insuficiências hepática e renal
SUBSTÂNCIAS 
 Fenacetina Descon®, Cibalena, ®, Dorilax ®
Acetaminofen ou Paracetamol Tylenol®, Dôrico®
 
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DERIVADOS ÁCIDO FENILACÉTICO 
EFEITOS FARMACOLÓGICOS
inibição COX superior indometacina e propiônicos
EFEITOS COLATERAIS MAIS FREQUENTES 
GI (20%): sangramentos, ulcerações ou perfuração parede 
hepatotoxicidade (15%): aumento transaminases 
SUBSTÂNCIAS 
 Diclofenaco 
Tandrilax®, Arten ®, 
Voltaren ®, Cataflan ® 
 
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DERIVADOS DO INDOL
EFEITOS FARMACOLÓGICOS
inibição COX superior indometacina e propiônicos
EFEITOS COLATERAIS MAIS FREQUENTES 
GI (+ sérios): dor epigástrica, anorexia, dispepsia, náuseas, vômitos, úlcera péptica, sangramento GI
SNC: cefaléia (25 a 50%), vertigens, tonturas, confusão mental, alucinações, distúrbios psiquiátricos (depressão e psicoses)
neutropenia, trombocitopenia, anemia aplástica
erupções cutâneas, prurido, urticária, crises agudas de asma, edema angioneurótico
CONTRA-INDICAÇÃO
doenças GI, psiquiátricas, epilepsia, parkinson
insuficiência hepática e renal
SUBSTÂNCIAS 
 Indometacina Indocid®
Sulindaco Clinoril® 
 
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DERIVADOS ÁCIDO PROPIÔNICO 
EFEITOS FARMACOLÓGICOS
inibição COX, inibição sistema das cininas e histamina e interferência com produção SRS 
EFEITOS COLATERAIS MAIS FREQUENTES 
GI (5 a 10%) : 
trombocitopenia, agranulocitose, erupções cutâneas, cefaléia, tonturas 
prolongamento tempo sangramento 
CONTRA-INDICAÇÃO
hipersensibilidade cruzada, doença GI
insuficiência hepática e renal
SUBSTÂNCIAS 
 Ibuprofeno Artril®, Motrim®
Naproxeno Naprosyn®
Fenoprofeno Algipron® 
Cetoprofeno Profenid® 
flurbiprofeno 
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DERIVADOS DO OXICAN 
EFEITOS COLATERAIS MAIS FREQUENTES 
GI (16%), cefaléia, zumbidos, edema, prurido, erupções cutâneas, aumento transaminases, anemias, traombocitopenia, leucopenia, eosinifilia 
CONTRA-INDICAÇÃO
doença GI, alteração na coagulação
SUBSTÂNCIAS 
 Piroxicam Feldene®
Tenoxicam Tilatil®
Meloxicam
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FENAMATOS 
EFEITOS COLATERAIS MAIS FREQUENTES 
GI: dispepsia, desconforto gástrico
anemia hemolítica
CONTRA-INDICAÇÃO
doença GI, alteração na função renal
SUBSTÂNCIAS 
 ácido mefenâmico Ponstan®
Ácido flufenâmico Mobilisin ® assoc.
Ácido etofenâmico Bayro-gel ®
Ácido meclofenâmico
Ácido tolfenâmico 
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DERIVADOS DA FENOXIMETANOSSULFANILIDA
EFEITOS FARMACOLÓGICOS
inibidor PGs fraco
mecanismo central analgésico noradrenérgico
analgésico somente 
EFEITOS COLATERAIS MAIS FREQUENTES
	- efeitos GI, pele e SNC
SUBSTÂNCIAS: Nimesulida
Scaflan®, Antiflogil®, Neosulida®, Sintalgin®
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PRINCIPAIS EFEITOS ADVERSOS DOS ANTIINFLAMATÓRIOS
dispepsia e úlcera péptica
diarréia e hemorragia gastrointestinal
disfunção e falência renal (necrose papilar aguda, nefrite intersticial crônica, diminuição do fluxo sangüíneo renal e do ritmo de filtração glomerular e da retenção de sal e água)
inibição da agregação plaquetária e aumento do tempo de sangramento
alteração dos testes de função renal e icterícia
interação com outras drogas
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ANTIINFLAMATÓRIOS: PERSPECTIVAS PARA O FUTURO
 
INIBIDORES DA FOSFODIESTERASE
	- inibição da Fosfodiesterase ↑AMPc → supressão da resposta inflamatória
	ROLIPRAN 
POSSÍVEIS MECANISMO ENVOLVIDOS:
Inibição liberação mediadores inflamatórios
supressão migração de leucócitos
inibição expressão células de adesão
indução produção IL-10 (atividade inibitória)
estimulação síntese e liberação esteróides e catecolaminas
indução de apoptose