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A Resposta Imune
Annie Mafra Oliveira
R3 Alergia/Imunologia Pediátrica - HBDF
Conceitos
Imunidade – Imunnitas.
Sistema Imune
Resposta Imune
Função do Sistema Imune
Imunologia
Edward Jenner – varíola
Pra começar, vou introduzir alguns conceitos, como o de Imunidade, que é uma palavra derivada do latim Imunnitas, que significa uma reação a substâncias estranhas, incluindo os microrganismos patogênicos, além de macromoléculas (como as proteínas e os polissacarídeos), independente das consequências fisiológicas ou patológicas dessa reação. 
As células e moléculas responsáveis pela imunidade constituem o sistema imune e sua resposta coletiva e coordenada à introdução de substâncias estranhas no organismo é chamada Resposta Imune.
A função fisiológica do sistema imune é a defesa contra micróbios infecciosos ou não, pois algumas substâncias não infecciosas podem gerar respostas imunes.
A Imunologia é o estudo da Imunidade em um sentido mais amplo e dos eventos celulares e moleculares que ocorrem após o organismo encontrar patógenos ou outra macromoléculas estranhas.
A imunologia é uma ciência experimental que depende da nossa capacidade de manipular o sistema imune sob condições controladas. O primeiro exemplo dessa manipulação diz respeito à vacinação contra a varíola, onde o médico inglês Edward Jenner observando que as ordenadoras que se recuperavam da varíola bovina não contraíam a forma mais grave da varíola humana, injetou o material de uma pústula de varíola no braço de um menino de 8 anos. Mais tarde, esse menino foi inoculado intencionalmente com o vírus da varíola e não desenvolveu a doença. Daí então, o termo vacinação (derivado do latim vaccinus, das vacas) foi introduzido no meio científico e essa experimentação levou à aceitação geral desse método para induzir imunidade contra doenças infecciosas e hoje a vacinação persiste como o método mais eficaz para evitar infecções.
Em 1980, a OMS declarou que a varíola foi a primeira doença infecciosa do mundo a ser erradicada por um programa de vacinação.
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Células do Sistema Imune
Todas as células do sistema imune têm sua origem na medula óssea e elas incluem células mielóides (neutrófilos, basófilos, eosinófilos, macrófagos e células dendríticas) e linfóides (linfócitos B, linfócitos T e células assassinas naturais ou células NK [do Inglês Natural Killer]) , que se diferenciam segundo etapas diferentes (Figura 3). A célula mielóide progenitora (tronco) na medula óssea produz eritrócitos, plaquetas, neutrófilos, monócitos/macrófagos e células dendríticas enquanto que células linfóides progenitoras (tronco) produzem células NK, T e B. Para o desenvolvimento das células T as células precursoras de células T devem migrar para o timo onde sofrem diferenciação em dois tipos distintos de células T, as células T auxiliares CD4+ e as células T pré-citotóxicas CD8+. Dois tipos de células T auxiliares são produzidos no timo: As células TH1, que  ajudam as células pré-citotóxicas CD8+ a se diferenciarem em células T e  as TH2, que ajudam as células B a se diferenciarem em plasmócitos, que secretam anticorpos. 
As células que vão se diferenciar em linfócitos T (LT) deixam a medula óssea e migram para o timo, onde ocorre 
todo o processo de seleção e maturação. Apenas os linfócitos T maduros deixam o timo e caem na circulação. As células, que vão se diferenciar em linfócitos B (LB), permanecem na medula óssea e, ao final de sua maturação, deixam a medula e entram na circulação, migrando para os órgãos linfoides secundários. 
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Anatomia do Sistema Imune
Os tecidos e órgãos que compõem o sistema imunológico estão distribuídos por todo o nosso corpo. São conhecidos como órgãos linfóides, uma vez que estão relacionados com a produção, crescimento e desenvolvimento dos linfócitos. Nos órgãos linfóides, os linfócitos interagem com diversos tipos de células, seja durante seu processo de maturação, seja durante o início de uma resposta imune adaptativa. Os órgãos linfóides podem ser divididos
em primários (ou centrais), responsáveis pela produção e maturação de linfócitos (medula óssea e timo), e secundários (ou periféricos) (amígdalas e adenóides, linfonodos, baço, apêndice e placas de Peyer, vasos linfáticos), nos quais os linfócitos encontram os estímulos antigênicos, iniciando as respostas adaptativas.
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Defesas Inatas do Hospedeiro contra Infecção
Barreiras anatômicas
Fatores mecânicos, químicos, biológicos.
Componentes humorais
Complemento
Sistema de coagulação 
Citocinas.
Componentes Celulares
Neutrófilos
Monócitos e macrófagos
Células NK
Eosinófilos
Entre as barreiras mecânicas anatômicas estão a pele e camadas epiteliais internas, o movimento dos intestinos e a oscilação dos cílios bronco-pulmonares. Associados a essas superfícies protetoras estão agentes químicos e biológicos.
Os ácidos graxos no suor inibem o crescimento de bactéria. Lisozima e fosfolipase encontrados na lágrima, saliva e secreção nasal podem destruir a parede celular da bactéria e desestabilizar as membranas bacterianas. O baixo pH do suor e da secreção gástrica previnem o crescimento de bactéria. As barreiras anatômicas são muito eficientes na prevenção da colonização de tecidos por microrganismos. Entretanto, quando há lesão em tecidos as barreiras anatômicas são rompidas e a infecção pode ocorrer. Uma vez penetrados nos tecidos os agentes infecciosos, outro mecanismo de defesa inato entra em ação, o qual chamamos de inflamação aguda. Fatores humorais têm um papel importante na inflamação, que se caracteriza por edema e o recrutamento de células fagocitárias. 
Esses fatores humorais são encontrados no soro ou são formados no local da infecção.
 Sistema de coagulação – Dependendo da severidade da lesão no tecido, o sistema de coagulação poderá ou não ser ativado. Alguns produtos do sistema de coagulação podem contribuir para a defesa específica devido a sua habilidade de aumentar a permeabilidade vascular e agir como agente quimiotáctico para células fagocitárias. Além disso, alguns dos produtos do sistema de coagulação são antimicrobianos por si só. Por exemplo, a beta-lisina, uma proteína produzida pelos plaquetas durante a coagulação pode lisar muitas bactérias Gram positivas ao agir como detergentes catiônicos.
3. Lactoferrina e transferrina – Ao se ligarem com o ferro, um nutriente essencial para bactéria, essas proteínas limitam o crescimento bacteriano.
4. Interferons – Interferons são proteínas que podem limitar a replicação de vírus nas células.
5. Lisozima – Lisozima degrada a parede celular da bactéria. 
6. Interleucina-1 – Il-1 induz febre e a produção de proteínas de fase aguda, algumas das quais são antimicrobianos porque elas podem opsonizar bactéria.
C. Barreiras celulares à infecção
Parte da resposta inflamatória é o recrutamento de eosinófilos polimorfonucleares e macrófagos ao local da infecção. Essas células são a principal linha de defesa no sistema imune não específico.
1. Neutrófilos – Células polimorfonucleares (PMNs, figura 4) são recrutadas ao local da infecção onde fagocitam organismos invasores e os mata intracelularmente. Além disso, PMNs contribuem para lesões colaterais no tecido que ocorrem durante a inflamação.
2. Macrófagos – Macrófagos tissulares (figura 5, 6, 7) e monócitos recentemente recrutados (figura 4 e 8), que se diferenciam em macrófagos, também funcionam na fagocitose e na morte intracelular de microrganismos. Além disso, macrófagos contribuem para o reparo de tecidos e agem como células apresentadoras de antígenos, que são requeridas para a indução de respostas imunes específicas.
3. Células assassinas naturais (NK) e células assassinas ativadas por linfocina (LAK) – Células NK e LAK podem matar células tumorais infectadas por vírus de maneira não específica. Essas células não são parte da resposta inflamatória, mas são importantes na imunidade não específica a infecções virais e na prevenção de tumores. 
4. Eosinófilos – Eosinófilos (figura 6a
e b) têm proteínas em grânulos que são eficientes na destruição de certos parasitas.
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Componentes celulares do Sistema Imunológico Adaptativo
					CITOTÓXICO)
Os Linfócitos B são as únicas células capazes de produzir anticorpos. Os linfócitos T têm uma especificidade restritas para os antígenos, reconhecem somente os antígenos peptídicos ligados às proteínas do hospedeiro, que são codificados por genes do MHC e que são expressos nas superfícies de outras células. 
A denominação CD4, CD8 vem do fato de que proteínas de membrana podem ser usadas como marcadores fenotípicos para distinguir populações de linfócitos funcionalmente distintos. Então, a maioria das células T auxiliares expressa uma proteína de superfície chamada CD4, e a maioria das CTLs expressa uma proteína de superfície diferente chamada CD8.
As moléculas responsáveis pelo reconhecimento de antígenos nos LB são as imunoglobulinas de membrana, IgM e 
IgD. Estas são a contrapartida dos receptores de linfócitos T (TCR) e por analogia são denominadas receptores de linfócitos B (BCR) em alguns contextos.
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Componentes celulares do Sistema Imunológico Adaptativo
Células apresentadoras de antígenos - APC’s
Células efetoras
Células apresentadoras de antígenos – capazes de reconhecer e capturar os antígenos e apresentá-los aos linfócitos. A APC’s com maior grau de especialização são as células dendríticas.
Células efetoras medeiam o efeito final da resposta imune que é se livrar dos micróbios. Linfócitos T ativados, células fagocitárias mononucleares e outros leucócitos desempenham o papel das células efetoras nos diferentes mecanismos de resposta imune.
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O receptor de antígenos do LB reconhece o antígeno na sua forma natural e os linfócitos B se desenvolvem em células secretoras de anticorpos.
O receptor do Linfócito T CD4 reconhece somente o antígeno que foi processado e apresentado associado ao MHC-II, secretam citocinas que vão estimular diferentes mecanismos de imunidade e inflamação.
Os LT citotóxicos (CD8) reconhecem somente os antígenos que foram processados e associados ao MHC classe I e lisam esses antígenos.
As células NK usam os receptores que não estão completamente identificados para reconhecerem e lisarem os alvos.
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Imunidade Inata x Adaptativa
Imunidade inata (natural ou nativa)
Presente desde o nascimento.
Reage da mesma maneira para uma variedade de organismos.
Sem Memória Imunológica
Imunidade adaptativa (específica ou adquirida)
Requer algum tempo para reagir a um organismo invasor.
Específico para um antígeno e reage somente contra o organismo que induz a resposta.
Memória Imunológica
O sistema imune é composto de duas subdivisões principais: O sistema inato ou não específico e o sistema imune adaptativo ou específico. Embora ambos os sistemas imunes inato e adaptativo funcionem na proteção de organismos invasores, eles diferem de várias maneiras. O sistema imune adaptativo requer algum tempo para reagir contra um organismo invasor, enquanto que o sistema imune inato inclui sistemas de defesa que, em sua maior parte, estão constitutivamente presentes e prontos para serem mobilizados em uma infecção. Segundo, o sistema imune adaptativo é específico para um antígeno e reage somente contra o organismo que induz a resposta. Em contraposição, o sistema imune inato não é específico para um antígeno e reage da mesma maneira para uma variedade de organismos. Finalmente, o sistema adaptativo possui memória imunológica. Ele “lembra” que já encontrou um organismo invasor e reage mais rapidamente à exposição subseqüente do mesmo organismo. Ao contrário, o sistema imune inato não possui memória imunológica.
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Imunidade Inata x Adaptativa
Os mecanismos da imunidade inata proporcionam a defesa inicial contra as infecções. As respostas da imunidade adquirida desenvolvem-se mais tarde e consistem na ativação dos linfócitos. A imunidade adaptativa é dependente da função de 2 classes de linfócitos: células B e T,e envolve a ativação seletiva de um pequeno número de linfócitos dentre um grande grupo de células histologicamente similares.
As substância estranhas que induzem respostas específicas ou são alvos dessas respostas, são chamadas de antígenos.
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Na imunidade humoral os linfócitos B secretam anticorpos que eliminam os micróbios extracelulares. É o principal mecanismo de defesa contra microorganismos extracelulares e suas toxinas.Na imunidade mediada pela célula, os linfócitos T ativam os macrófagos para matar os micróbios fagocitados ou destruir as células já infectadas.
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Transferência de Imunidade
Ativa – O indivíduo desenvolve a imunidade. 
Ex: vacinas – aquisição de memória.
Passiva - Indivíduo recebe partículas imunológicas prontas. Não tem memória. Ex: soro, imunidade neonatal.
Principais Aspectos das Respostas Imunológicas Adaptativas
Especificidade - garante que antígenos distintos desencadeiem respostas específicas.
Diversidade – capacita o sistema 
imune a responder a uma grande 
variedade de antígenos. 
Especificidade – as respostas imunológicas são específicas para cada antígeno e até para diferentes porções de uma proteína complexa, um polissacarídeo ou qualquer outra macromolécula. Essa especificidade sutil existe porque os linfócitos individuais expressam receptores de membrana que são capazes de distinguir diferenças sutis na estrutura entre os vários antígenos.
As partes de tais antígenos que são reconhecidas especificamente pelos linfócitos são chamadas de determinantes ou epítopos.
Diversidade – essencial quando o sistema imune tem de defender o indivíduo contra os muitos patógenos 
potenciais do ambiente. Repertório linfocitário grande, capaz de discriminar de 107 a 109 determinantes antigênicos diferentes. A especificidade e a memória capacitam o sistema imune a produzir respostas mais intensas à estimulação persistente ou recorrente ao estímulo pelo mesmo antígeno e assim cobater as infecções prolongadas ou que ocorrem repetidamente. A diversificação é essencial quando o sistema imune tem de defender o individuo contra os muitos patógenos potenciais do ambiente.
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Principais Aspectos das Respostas Imunológicas Adaptativas
Memória - respostas intensificadas por repetidas exposições aos antígenos.
 
As respostas se tornam mais acentuadas e eficazes a exposições repetidas ao mesmo antígeno. Os linfócitos B de memória produzem anticorpos que se ligam a antígenos com maior afinidade do que as células B virgens e as células T de memória chegam aos locais de infecção com maior rapidez e força ao antígeno do que as células T virgens.
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Principais Aspectos das Respostas Imunológicas Adaptativas
Especialização – gera respostas que são ideais para a defesa contra diferentes tipos de patógenos.
Autolimitação - A resposta imune cessa após a eliminação do antígeno;
Tolerância imunológica – evita lesão do hospedeiro durante respostas a antígenos estranhos.
A autolimitação permite ao sistema retornar ao estado de repouso depois que ele elimina cada antígeno estranho e ficar preparado para responder a outros antígenos. A autotolerância e a capacidade de distinguir entre o próprio e o não-próprio, sendo vitais para evitar reações contra as próprias células e tecidos.
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Fases da Resposta Imune Adaptativa
*Anticorpos secretados ligam-se aos micróbios extracelulares, bloqueiam sua capacidade de infectar células do hospedeiro, e promovem sua ingestão e subsequente destruição pelos fagócitos.
*Fagócitos ingerem os micróbios e os destroem, e as células T auxiliares aumentam as capacidades microbicidas dos fagócitos.
*CTLs destroem as células infectadas por micróbios que são inacessíveis aos anticorpos.
As respostas imunes adaptativas processam-se em 3 fases: reconhecimento do antígeno, ativação dos linfócitos e fase efetora (eliminação do antígeno). A resposta declina à medida que os linfócitos estimulados pelos antígenos morrem por apoptose, e as células antígeno-específicas
que sobrevivem ficam responsáveis pela memória. A duração de cada fase pode variar nas diferentes respostas imunes. 
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Reconhecimento dos Antígenos
O receptor de antígenos do LB (ou seja a imunoglobulina = anticorpo) reconhece o antígeno na sua forma natural 
Por volta de 1957, surgiu a Teoria da Seleção Clonal, criada por Burnet. Esta teoria, que é a aceita atualmente, postula que cada linfócito B reconhece apenas um antígeno. a teoria da seleção clonal postula que cada linfócito B possui um único tipo de receptor. Ou seja, existe um linfócito B que reconhece o antígeno Z, um outro que reconhece o X e um terceiro, que reconhece o Y. A entrada do antígeno Z, faria com que somente as células com receptor para este antígeno proliferassem e passassem a secretar anticorpos específicos para o antígeno Z.
De acordo com a teoria da seleção clonal, cada linfócito B apresenta em sua membrana moléculas de Igs de diferentes classes, que reconhecem o mesmo antígeno (Figura 1A). Todos os linfócitos B possuem IgM e IgD de membrana; no entanto, alguns possuem além destas Igs, ou IgG ou IgA ou IgE. Um LB que expressa IgM, IgD e IgG na sua membrana produzirá, durante uma resposta imune primária (Capítulo 4) grandes concentrações de IgM e baixas concentrações de IgG. A partir do segundo contato com o mesmo antígeno (resposta secundária), este LB produzirá altas concentrações de IgG e baixas concentrações de IgM. Um LB que expressa IgM, IgD e IgA na sua membrana produzirá, durante uma resposta primária, grandes concentrações de IgM e baixas concentrações de IgA. A partir do segundo contato com o mesmo antígeno, este LB produzirá altas concentrações de IgA e baixas concentrações de IgM. Um mecanismo similar ocorre com células apresentando IgM, IgD e IgE de membrana. Esta mudança na expressão das classes de Igs (de IgM para IgG, IgA ou IgE) depende das moléculas (citocinas) produzidas pelos linfócitos T auxiliares que ativaram os linfócitos B.
As células B e T expressam, em suas superfícies, receptores de antígeno altamente específicos para um dado determinante antigênico.
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Reconhecimento dos Antígenos
O receptor do Linfócito T CD4 reconhece somente o antígeno que foi processado e apresentado associado ao MHC-II
Proteínas extracelulares  internalizadas em vesículas pelas APCs (células apresentadoras de antígeno)  processadas e apresentadas por moléculas do MHC classe II  LINFÓCITO T CD4+ (auxiliar)
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Reconhecimento dos Antígenos
Os LT citotóxicos (CD8) reconhecem somente os antígenos que foram processados e associados ao MHC classe I
Proteínas no citoplasma  células nucleadas  processadas e apresentadas por moléculas do MHC classe I  LINFÓCITO T CD8+ (citotóxico)
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Linfócitos T CD4+
Podem ser subdivididas de acordo com as citocinas que secretam e as células que auxiliam
TH1  secretam citocinas (IFN-γ) que ativam principalmente os macrófagos  IMUNIDADE MEDIADA POR CÉLULAS
TH2  secretam citocinas (IL-4)  linfócitos B  produção de anticorpos
Ambos os tipos de células auxiliares produzem respostas que facilitam a eliminação de patógenos extracelulares
Linfócitos T CD8+
Citotóxicos  promovem a lise de células infectadas por microorganismos intracelulares.
TH1
TH2
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Ativação T dependente
CD40
CD40L
CD28
B7
CD4+
B
sIg
1
2
Citocinas
A resposta humoral frente a Ag proteicos requer o reconhecimento do antígeno pelos LT auxiliares e sua cooperação com os LB antígeno-específicos, estimulando a expansão clonal dos LB, a mudança de classe, a maturação de afinidade e a diferenciação em LB de memória.
Os LT expressam na sua superfície moléculas CD40L, que interagem com seu ligante, CD40, presente na superfície 
de LB, e expressam também CD28 que se liga às moléculas B7-1 (CD80) e B7-2 (CD86), cuja expressão na membrana dos LB ativados é significantemente aumentada. Esses dois pares de moléculas, CD40/CD40-L e CD28/B7, permitem a transmissão dos sinais de estímulo e induzem a produção de enorme variedade de citocinas
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Tolerância
Ausência de resposta imune adaptativa específica para um antígeno já exposto anteriormente
Anergia clonal – os linfócitos tornam-se inativados sem a ocorrência de morte celular.
Deleção clonal – os linfócitos morrem por apoptose.
Supressão clonal – os linfócitos são inibidos na sua ativação e funções efetoras por citocinas produzidas por outras células.
Ignorância clonal - os linfócitos continuam viáveis e funcionais mas não reagem ao antígeno
Ou seja, se houver uma segunda exposição a um determinado antígeno, o linfócito deverá ativar-se, seguindo-se a diferenciação e proliferação de clones celulares e em seguida a eliminação do antígeno (fase efetora) e restabelecimento da homeostase, com apoptose. Caso isso não ocorra, estamos diante de um mecanismo de tolerância imunológica, onde esses linfócitos T não respondem a esses antígenos.
os linfócitos T apresentam TCRs que reconhecem estruturas próprias
(moléculas do MHC) associadas a estruturas não próprias (peptídeos) e para proteger o organismo de
respostas de auto-agressão estes linfócitos são selecionados no timo (Capítulo 7). A seleção dos
linfócitos T no timo ocorre pelo contato com moléculas próprias em altas concentrações. Os linfócitos T
com TCR auto-reativo morrem por apoptose e este mecanismo é denominado deleção clonal.
Além desta seleção que ocorre no timo, denominada seleção central, existe uma seleção
periférica que ocorre nos órgãos linfóides secundários.
Este tipo de controle periférico é importante porque com a resposta imune ativada nos tecidos,
produtos celulares liberados em grandes concentrações podem levar a alterações das células locais e
possíveis respostas auto-imunes.
A seleção periférica nos órgãos linfóides secundários consiste na indução de tolerância dos
linfócitos T aos antígenos, ou seja, apesar de apresentarem receptores para os antígenos, estes linfócitos
não são ativados.
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FIM