aula 10 sinalização

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Comunicação Celular
Sinalização Celular
Histamina
Mastócitos
Vasos sanguíneos
Dilatação
Comunicação celular por sinais químicos
Princípios gerais da sinalização
Transdução de sinal é o processo pelo qual um tipo de sinal é convertido em outro.
	A transdução de sinal começa quando a proteína receptora na célula alvo recebe um sinal extracelular e o converte nos sinais intracelulares que alteram o comportamento celular.
Os sinais podem atuar a distâncias curtas e longas
Endócrina – Hormonal Ex. Pâncreas secreta insulina a qual regula a captação de glicose em todas as células do corpo.
Sinalização Parácrina – Moléculas sinalizadoras se difundem localmente pelo líquido extracelular. Permanecendo na vizinhança da célula que a secretou. Mediadores locais. 
Sinalização Neuronal – Podem enviar mensagens a longas distâncias. Mensagem é liberada rápida e especificamente para células alvo individuais pelas vias privadas.
Sinalização dependente de contato
	Moléculas sinal são localizadas na membrana plasmática de uma celular e proteínas receptoras inseridas na membrana plasmática da célula alvo
Cada célula responde a um conjunto limitado de sinais 
	
	Ao produzir um pequeno grupo de moléculas receptoras entre milhares possíveis a célula restringe a gama de sinais que pode afetá-la.
Cada célula responde a um conjunto limitado de sinais 
Células diferentes podem gerar diferentes respostas ao mesmo estímulo. Ex. célula muscular cardíaca exposta à acetilcolina a freqüência e força de contrações diminuem. Quando glândula salivar é exposta ao mesmo sinal ela secreta componentes da saliva.
Combinação de sinais – ausência de sinais
A resposta a um sinal pode ser rápida ou lenta
Ex. Contração do músculo esquelético (acetilcolina) milissegundos. Sinal afeta atividade de proteínas que já estão presentes na célula alvo
Ex. Crescimento e divisão celular. Podem levar horas, O sinal extracelular requer mudanças na expressão gênica e produção de novas proteínas.
Alguns hormônios atravessam a membrana plasmática e se ligam a receptoras intracelulares
Moléculas podem ser demasiadamente grandes ou hidrofílicas (não atravessam membrana) elas precisam de receptores na superfície da membrana para transmitir sua mensagem.
Existem moléculas menores e hidrofóbicas que penetram na membrana e se ligam a proteínas receptores intra-celulares.
receptor de membrana
mensageiro químico hidrofílico
mensageiro químico hidrofóbico
receptor intracelular
Alguns gases dissolvidos atravessam a membrana plasmática e ativam diretamente enzimas intracelulares
O óxido nítrico atua dessa forma, sintetizado a partir de arginina. Age localmente. Causa relaxamento da musculatura lisa. 
Os receptores de superfície celular transmitem os sinais extracelulares por meio de vias intracelulares de sinalização
	
O processo de sinalização funciona normalmente como uma corrida de revezamento.
Vias de sinalização Intracelular
Componentes podem ter várias funções:
Podem simplesmente transmitir o sinal para diante, auxiliando a propagação.
Podem amplificar o sinal recebido, de forma que poucas moléculas-sinal extracelulares são suficientes para evocar uma resposta intracelular intensa.
Podem receber sinais de mais de uma via de sinalização e integrá-los.
- Podem distribuir o sinal para mais de uma via de sinalização intracelular ou mais de uma proteína efetora, podendo criar ramificações e evocar uma resposta complexa.
Algumas proteínas de sinalização atuam como interruptores moleculares
Para cada etapa de ativação deve haver um mecanismo de inativação.
Proteínas ativadas por fosforilação. Uma proteína-cinase é ativada para fosforilar. Uma proteína-fosfatase remove o fosfato, desativando-a.
As cinases mais comuns são serina/treonina-cinase tirosina-cinase.
Proteína ligação ao GTP – comutam entre estado inativo e ativo na dependencia de terem respectivamente GTP ou GDP ligados a ela.
Quando ativados pela ligação ao GTP, essas proteínas hidrolisam GTP a GDP (autoinativação)
Três principais classes de receptores de superfície celular
Receptores associados a cais iônicos – permitem fluxo de íons, alteram potencial elétrico da membrana, produzem uma corrente elétrica.
Receptores associados à proteína G – Ativam proteínas triméricas de ligação ao GTP, dando início cascata de eventos.
Receptores associados a enzimas – Atuam como enzimas, ou ligados a uma enzima, essas enzimas quando estimuladas ativam uma variedade de vias de sinalização.
Receptores associados a canais iônicos
Sinais químicos
Sinais elétricos
Transmissão de impulso nervoso
Neurotransmisor modifica conformação do receptor o que leva a abertura e fechamento de canais para fluxo de íons específicos
Receptores associados à proteína G
Família mais numerosa de receptores
 α β γ
Estimulação dos receptores associados à proteína G ativa as subunidades dessa proteína
Interação do ligante faz com subunidade α perca a afinidade pelo GDP
Ativação do complexo βγ. 
Em alguns casos separação do complexo 
CÓLERA
intestino
toxina da cólera
subunidade α
efluxo cálcio e água
diarréia e desidratação
Ativada
Algumas proteínas G regulam canais iônicos
	
	Acetilcolina se liga a um receptor associado há uma proteína G. Componente beta-gama se liga a face intracelular de um canal de K+ na membrana celular muscular cardíaca. Isso favorece o efluxo de K+, inibindo a excitabilidade elétrica.
Algumas proteínas G ativam enzimas ligadas à membrana
Adenilato ciclase  sintetiza AMPc
Fosfolipase C  Bifosfato de inositol: trifosfato de inositol e Diacilglicerol
PROTEÍNA G
Ativar ou inibir a adenilato ciclase
↑ ou ↓
AMP cíclico
Ativar a fosfolipase C
↑ trifosfato de inositol e diacilglicerol
SEGUNDOS MENSAGEIROS
Gαs
Gαi
Gq
AMPc
Pode ativar enzimas e genes
Ativa proteína-cinase dependente de AMPc PKA
PKA cataliza fosforilação de serinas e treoninas específicas. 
Via do fosfolipídeo inositol desencadeia aumento no Ca2+ intracelular
O sinal do Ca2+ desencadeia muitos processos biológicos
Ca2+ citosol
proteínas
calmodulina
Efeito indireto
Mais comum
Proteína-cinase dependente de Ca2+
Receptores associados a enzimas
O domínio citoplasmático do receptor atua como uma enzima. Ou forma complexo com outra proteína com atividade enzimática.
A maior classe de receptores são receptores tirosina-cinase (RTKs).
Receptores tirosina-cinase ativados agregam um complexo de proteínas sinalizadoras intracelulares
Receptores tem um segmento transmembrana (sendo a maioria em conformação α-hélice).
Aparentemente não há como induzir mudança conformacional em uma única α-hélice.
Estratégia  Dimerização
A ligação ao receptor faz com que duas moléculas se unam.
O contato entre os dois segmentos intracelulares ativam a função cinase, tendo como resultado a fosforilação mútua.
Tirosinas forforiladas servem como sítios de ligação para para proteínas sinalizadoras.
Receptores tirosina-cinase ativados agregam um complexo de proteínas sinalizadoras intracelulares
Tirosinas fosforiladas servem com sítio de ativação
Recrutamento de proteínas sinalizadoras Ras
Pequena proteína ligada à face citoplasmática da membrana por uma cauda lipídica. 
Proteínas ligadoras de GTP, GTPases monoméricas.
Interação com proteína sinalizadora faz com que Ras troque o GDP por GTP. (tornando-se ativa).
Após algum tempo a própria Ras hidrolisa o GTP a GDP, tornando-se inativa.
Receptores tirosinoquinases
Proteína Ras
(proteínas manoméricas ligadoras de GTP)
Ras
Ativada, Ras promove uma cascata de fosforilação.
Modo de sinalização MAP-cinase (proteína cinase ativada por mitógenos).
Ao final, MAP-cinase fosforila várias proteínas efetoras
Os receptores tirosina-cianse ativam PI-3-cinase na produção de sítios lipídicos de ancoragem na membrana.
Via PI-3-cianse-AKT
The PTEN, Mdm2, p53 tumor suppressor–oncoprotein network
Lindsey D Mayo , 
David B Donner 
Dept of
Microbiology and Immunology and the Walther Oncology Center, Indiana University School of Medicine, Indianapolis, Indiana 46202, USA
Receptor de insulina
Via PI-3-cianse-AKT
Alguns receptores associados a enzimas ativam um caminho rápido para o núcleo
Alguns receptores utilizam uma rota mais direta para controlar expressão gênica.
Ex. STATs ao serem ativadas seguem direto para o núcleo onde estimulam a transcrição de genes específicos.
Ex. Interferons
STATs não apresentam atividade enzimática intrínseca, estão associados à JAKs (tirosina cinase).
As redes de proteínas-cinases integram a informação para controlar comportamentos celulares complexos