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* EICOSANÓIDES * EICOSANÓIDES Características Gerais Substâncias com 20 átomos de carbono derivadas de ácidos graxos essenciais; Compostos potentes – desencadeiam ampla faixa de Respostas Fisiológicas; Meia – vida extremamente curta (produção em pequenas quantidades); Comparados a Hormônios, porém são formados em quase todos os tecidos (Ação local); São sintetizados a partir de ácidos graxos essenciais (ácido linoléico, araquidônico e alfa-linoléico); São produzidas pela maioria das células, exceto hemácias. * EICOSANÓIDES Características Gerais Principal precursor dietético – Ácido Linoléico – Ácido araquidônico. As Prostaglandinas são denominadas PG acrescida de uma terceira letra que designa o tipo e o arranjo dos grupos funcionais da molécula. Número subscrito (número de ligações duplas da molécula) Ex.:PGA2 * EICOSANÓIDES Síntese 1º Passo: síntese de PGH2 * Ácido Linoléico Ácido Araquidônico Fosfolipídio de Membrana (principalmente fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina e PIP2) origina é armazenado como O ácido araquidônico é o principal precursor dos eicosanóides. Precursores dos Eicosanóides * Fosfatidilcolina PLA2 Ácido Araquidônico + Lisofosfocolina A fosfolipase A2 libera o ácido araquidônico da fosfatidilcolina por hidrólise da ligação entre este ácido graxo e o C2 do glicerol. Liberação do Ácido Araquidônico do Fosfolipídio - Mecrapina Quinacrina + Cálcio * PIP2 IP3 DAG o A fosfolipase C age sobre o fosfatidilinositol 4,5 di-fosfato (PIP2) liberando DAG e IP3. O DAG sofre a ação de lipases que liberam o ácido araquidônico. Lipases Ácido Araquidônico Liberação do Ácido Araquidônico do Fosfolipídio * A histamina, a bradicinina e as citocinas podem ser os estímulos para a liberação do ácido araquidônico. Sinais Químicos para a Liberação do Ácido Araquidônico * A subunidade Gqa estimula a enzima fosfolipase C (PLC), que degrada o fosfolipídio de membrana denominado PIP2 PLC Ga Receptor Síntese de IP3 e DAG Proteína Gq a b g Sinais Químicos para a Liberação do Ácido Araquidônico * A PLC degrada o PIP2 em diacilglicerol (DAG) e inositol trifosfato (IP3). Síntese de IP3 e DAG Receptor a b g Proteína Gq Sinais químicos para a liberação do ácido araquidônico * Ácido Araquidônico cicloxigenase lipoxigenase Citocromo P450 PGG2 HPETE Epóxidos Prostaglandinas Tromboxanas Leucotrienos HETE Lipoxinas diHETE HETE O ácido araquidônico pode seguir 3 rotas metabólicas, dependendo da célula onde foi produzido. Destinos do Ácido Araquidônico Prostaciclinas * Ácido Araquidônico cicloxigenase lipoxigenase Citocromo P450 PGG2 HPETE Epóxidos Prostaglandinas Tromboxanas Leucotrienos HETE Lipoxinas diHETE HETE Síntese de Prostaglandinas, Prostaciclinas e Tromboxanas Prostaciclinas * Estrutura do ácido prostanóico que é comum às prostaglandinas, prostaciclinas e tromboxanas. Síntese de Prostaglandinas, Prostaciclinas e Tromboxanas * A nomenclatura das prostaglandinas PGF1a Tipo de anel (família) Número de ligas duplas na cadeia linear (série) Posição de - OH em C9 Síntese de Prostaglandinas, Prostaciclinas e Tromboxanas * Estrutura das principais prostaglandinas Síntese de Prostaglandinas, Prostaciclinas e Tromboxanas * O ácido eicosatrienóico, derivado do ácido linoléico (18:2w-6), originará os compostos da série 1 (aqueles que possuem uma liga dupla na cadeia lateral). Moléculas Precursoras Síntese de Prostaglandinas, Prostaciclinas e Tromboxanas * O ácido araquidônico, outro derivado do ácido linoléico (18:2w-6), originará os compostos da série 2 (aqueles que possuem duas ligas duplas na cadeia lateral). Moléculas Precursoras Síntese de Prostaglandinas, Prostaciclinas e Tromboxanas * O ácido eicosapentanóico, derivado do ácido a-linolênico (18:3w-3), originará os compostos da série 3 (aqueles que possuem três ligas duplas na cadeia lateral). Moléculas Precursoras Síntese de Prostaglandinas, Prostaciclinas e Tromboxanas * A enzima cicloxigenase (COX) está presente na membrana do retículo endoplasmático e na membrana nuclear REL Envoltório Nuclear Síntese de Prostaglandinas, Prostaciclinas e Tromboxanas * A enzima cicloxigenase (COX) ou prostaglandina sintase (PGS) existe em duas isoformas: Isoformas de Cicloxigenase COX-1 ou PGS-1: Forma constitutiva; Encontrada na mucosa gástrica, plaquetas, endotélio vascular e, rins. COX-2 ou PGS-2: Forma induzida, gerada em resposta à inflamação; Presente nos macrófagos, monócitos, músculo liso, endotélio, epitélio e neurônios; Inibida por corticóides. Síntese de Prostaglandinas, Prostaciclinas e Tromboxanas * Para a formação da PGG2 a COX adiciona 4 átomos de oxigênio ao ácido araquidônico Formação das Prostaglandinas da Série 2 Síntese de Prostaglandinas, Prostaciclinas e Tromboxanas * A PGG2 se converte em PGH2 a partir da oxidação de duas glutationas (GSH), devido à ação de hidroperoxidase da COX Formação das Prostaglandinas da Série 2 Síntese de Prostaglandinas, Prostaciclinas e Tromboxanas * A PGH2 originará outras prostaglandinas da série 2 ou a prostaciclina PGI2 pela ação de sintases específicas, dependendo do tipo de célula ou tecido. Formação das Prostaglandinas da Série 2 e de Prostaciclinas Endotélio vascular Coração Rim Baço Coração Rim Baço Endotélio vascular Coração Síntese de Prostaglandinas, Prostaciclinas e Tromboxanas * Formação de Tromboxanas A PGH2 originará, também, tromboxana (TXA2) através da tromboxana sintase que está presente nas plaquetas e pulmão. A TXB2 é um metabólito da TXA2 sem ação biológica. Síntese de Prostaglandinas, Prostaciclinas e Tromboxanas * Ácido Araquidônico cicloxigenase lipoxigenase Citocromo P450 PGG2 HPETE Epóxidos Prostaglandinas Tromboxanas Leucotrienos HETE Lipoxinas diHETE HETE Síntese de Leucotrienos, HETEs e Lipoxinas Prostaciclinas * O ácido araquidônico irá formar os derivados acíclicos, os ácidos hidroperoxieicosatetraenoicos (HPETEs). Estes originarão os ácidos hidroxieicosatatranóicos (HETEs), que medeiam quimiotaxia de eosinófilos e neutrófilos, a resposta alérgica, a inflamação e o crescimento celular. 5-lipoxigenase 15-lipoxigenase 12-lipoxigenase Formação de Leucotrienos Síntese de Leucotrienos, HETEs e Lipoxinas * A 5-lipoxigenase está ligada à membrana. As demais lipoxigenases estão solúveis no citosol. Membrana Citosol Formação de Leucotrienos Síntese de Leucotrienos, HETEs e Lipoxinas * Formação de Leucotrienos 15-lipoxigenase: reticulócitos, eosinófilos, linfócitos-T e céllulas do epitélio traqueal 12-lipoxigenase: plaqueta, pâncreas, musculatura lisa vascular, células glomerulares) 5-lipoxigenase: basófilos, leucócitos polimorfonucleares, macrófagos, e qualquer órgão que responde à inflamação. Distribuição das Isoformas da Lipoxigenase Síntese de Leucotrienos, HETEs e Lipoxinas * Formação de Leucotrienos Ou, darão origem aos leucotrienos. A maior parte dos leucotrienos é produzida pela via 5-lipoxigenase (presente nos basófilos, leucócitos polimorfonucleares, macrófagos e mastócitos). Síntese de Leucotrienos, HETEs e Lipoxinas * O leucotrieno LTC4 dará origem aos leucotrienos LTD4 e LTE4 Formação de Leucotrienos Síntese de Leucotrienos, HETEs e Lipoxinas * Ácido Araquidônico 15-lipoxigenase 5-lipoxigenase Reduções Formação de Lipoxinas Lipoxina A4 (LXA4) As lipoxinas estimulam a produção de superóxido pelos leucócitos, causam quimiotaxia, produzem espasmo na microvasculatura e ativam a PKC Síntese de Leucotrienos, HETEs e Lipoxinas * Ácido Araquidônico cicloxigenase lipoxigenase Citocromo P450 PGG2 HPETE Epóxidos Prostaglandinas Tromboxanas Leucotrienos HETE Lipoxinas diHETE HETE Síntese de Epóxidos Prostaciclinas* A formação de epóxidos envolve o sistema microssomal do citocromo P450. A função biológica destes compostos não está bem esclarecida, podendo alterar o tonus da musculatura lisa vascular. Síntese de Epóxidos * EICOSANÓIDES Inflamação – Estímulo da produção de eicosanóides * EICOSANÓIDES Sintomas da Inflamação * Meio extracelular Receptor São mediadores locais com sinalização do tipo parácrina (como as prostaciclinas), agindo em múltiplas células-alvo, próximas do local de sua síntese. Célula-alvo Célula-alvo Célula-alvo Célula sinalizadora Receptor Receptor Mecanismo de Ação dos Eicosanóides * Receptor Meio extracelular Ou do tipo autócrina (como as tromboxanas TXA2), agindo sobre a célula ao qual o sintetizou . Mecanismo de Ação dos Eicosanóides * Os eicosanóides possuem receptores ligados às proteínas Gs (PGD2, PGE, PGI) ou Gi (PGE), que agem através da via da PKA. Mecanismo de Ação dos Eicosanóides * O cálcio e o DAG ativam a PKC. Esta fosforila diversas proteínas citoplasmáticas. Mecanismo de Ação dos Eicosanóides Receptor Proteína Gq PLC Outros eicosanóides (PGE, PGFa2, PGH2, TXA2, endoperóxidos, leucotrienos e lipoxinas), possuem receptores associados à proteína Gq que ativam a via da PKC. * EICOSANÓIDES Corticóides – inibem a atividade da fosfolipase A2 (Ácido araquidônico não disponível); Anti-inflamatório não – esteróide impede a síntese de PGG2 e PGH2, porém não afetam a síntese de Leucotrienos; Esteróides – inibem a produção total de eicosanóides; Aspirina – inibe somente a via da cicloxigenase (em doses mínimas inibe TXA2 e não PGI2). Impede a formação de coágulo * Prostaglandinas Tromboxanas NSAIDs: Aspirina Acetaminofen Ibuprofen Meclafenamato Indometacina Fenilbutazona Ácido Araquidônico Leucotrienos Fosfatidilcolina PLA2 Corticosteróides (hidrocortisona, prednisona, betametasona) Inibição da Síntese de Eicosanóides - - COX-2 COX-1 - * Inibição da Síntese de Eicosanóides Glicocorticóides (como a dexametasona) Síntese de lipocortinas ou macrocortinas PLA2 Leucotrienos Resposta inflamatória + - * Inibição da Síntese de Eicosanóides A aspirina age como um inibidor irreversível da cicloxigenase. As demais drogas anti-inflamatórias não-esteróides (NSAIDs) ligam-se de forma não covalente à enzima. * TXA2 Ácidos Graxos w-3 Ácido Araquidônico TXA3 Menos trombogênica Menor risco de arteriosclerose Inibição da Síntese de Eicosanóides - * Principais Funções dos Eicosanóides Prostaglandinas Controle da pressão arterial; Estimulação da contração da musculatura lisa; Indução da resposta inflamatória; Inibição da agregação plaquetária; Tromboxanas Estimulação da contração da musculatura lisa; Indução da agregação plaquetária; Leucotrienos Estimulação da contração da musculatura lisa; Indução da resposta alérgica; Indução da resposta inflamatória. * Principais Funções dos Eicosanóides Tromboxano A2 (TXA2) Produzido primariamente pela Plaqueta; Diminui a formação de AMPc Mobiliza o cálcio intracelular Promove agregação plaquetária Vasoconstricção Contração do Músculo Liso Prostaglandinas (PGE2) Produzida pela maioria dos tecidos, especialmente o rim; Relaxa a musculatura lisa; vasodilatação; Usada ara induzir o trabalho de parto; * Principais Funções dos Eicosanóides Prostaglandina F2α (PGF2α) Produzida pela maioria dos tecidos; Estimula as contrações uterinas Vasoconstricção Contração do Músculo Liso Prostaglandinas (PGI2) - Prostaciclina Produzida primariamente pelo endotélio dos vasos Inibe a agregação plaquetária; Vasodilatação; Aumenta a formação de AMPc. * Principais Funções dos Eicosanóides Leucotrieno A4 (LTA4) Produzido: Leucócitos; Plaquetas; Mastócitos; Tecidos do coração e do pulmão. Leucotrieno B4 (LTB4) Liberação das enzimas lisossômicas; Adesão dos Leucócitos; Aumenta a quimiotaxia dos leucócitos polimorfonucleares.
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