2015827 16310 4 Neurofisiologia

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Profa. Ana Rita Breier
Profa. Carolina Didonet Pederzolli
Universidade do Vale do Rio dos Sinos
Ciências da Saúde – Curso de Farmácia
Disciplina de Fisiologia Humana
Neurofisiologia
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Neurofisiologia
Roteiro de Aula
O neurônio
Gliócitos
Potenciais celulares
Potencial de repouso
Potencial de equilíbrio iônico
Potencial de ação
Sinapse neuronal
Neurotransmissores
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O Neurônio
Unidade funcional básica do Sistema Nervoso
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Partes do neurônio
Dendritos = ramificações  conexões com outros neurônios; recebem sinais de entrada
Corpo celular = núcleo  centro metabólico (síntese)
Axônio = região de ligação com outro neurônio; conduzem informações de saída
Porção terminal aumentada = botão sináptico
Espaço entre botão sináptico e neurônio seguinte = fenda sináptica (SINAPSE), por onde a informação é transmitida, através de POTENCIAIS CELULARES
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Possui tipicamente todos os elementos de uma célula eucariótica
Metabolismo aeróbio
O cérebro recebe 15% do débito cardíaco, consome 20% de O2 e 25% da glicose total usada pelo corpo
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Realiza suas funções metabólicas e sintetiza substâncias químicas específicas = neurotransmissores, armazenados em vesículas
Transportadas e armazenadas nos terminais nervosos, de onde são secretadas
Neurotransmissores
Alto peso molecular – sintetizados no corpo celular, transportados aos terminais nervosos, onde são armazenados
Baixo peso molecular – sintetizados e armazenados nos terminais nervosos
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Secreção
Recaptaçâo 
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Propriedades comuns dos neurônios
Geram e propagam atividades elétricas (impulso nervoso) 
Comunicam-se entre si por meio de sinapses nervosas químicas ou elétricas
Processam os sinais elétricos integrando potenciais elétricos excitatórios e inibitórios 
Comunicam-se com células efetoras musculares ou glandulares
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Transporte axonal de neurotransmissores
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SNP: Células de Schwann
Bainha de mielina – camadas de membrana fosfolipídica
Suporte; isolante em torno dos axônios acelerando transmissão dos sinais
Nódulos de Ranvier: transmissão de sinais elétricos ao longo do axônio
1 cél forma mielina ao redor de diversos axônios 
1 cél forma mielina ao redor de 1 axônios 
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Gliócitos
Outras células do Sistema Nervoso
1 neurônio para cada 10-50 gliócitos
Astrócitos – rede funcional; junções comunicantes; nutrição, sustentação; 
Micróglia – defesa 
Oligodendrócitos – síntese de mielina
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Potenciais Celulares
Transmissão de informações sensoriais, emissão de comandos motores para órgãos efetores e processamento de sinais neurais pelo SNC
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A membrana apresenta polaridade
Acúmulo de cargas elétricas nas faces da membrana, com distribuição desigual
Face interna é negativa em relação à externa
Diferença de potencial de membrana das células excitáveis em repouso, na ausência de estímulo = POTENCIAL DE REPOUSO
Ponto de partida para transmissão nervosa
Através da membrana plasmática de neurônios há uma diferença de potencial elétrico (Em)
Potencial de Repouso
Face externa
Face interna
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Tem-se permanentemente um gradiente (diferença) de concentração de íons entre os meios intracelular e extracelular
[Na+]intracelular < [Na+]extracelular 
[K+]intracelular >> [K+]extracelular = alto gradiente de concentração de potássio  tem tendência a sair
Gradiente de Concentração
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Manutenção do Gradiente de Concentração
Na+,K+-ATPase
Manutenção do gradiente de concentração Na+ e K+ é importante para a manutenção permanente 
Do potencial elétrico celular
Das funções e desenvolvimento cerebrais
Bombeia 3 íons Na+ para fora da célula e 2 íons K+ para dentro da célula
Bomba eletrogênica = maior número de cargas + é bombeado para fora do que para dentro da célula = produz acúmulo de cargas – no interior da membrana
Essencial para a
bioeletrogênese
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Bioeletrogênese
Bioeletrogênese = excitabilidade
Propriedade de uma célula alterar transitoriamente sua diferença de potencial elétrico (Em) através da membrana (capacidade de gerar bioeletricidade)
Propriedade exclusiva de células eletricamente excitáveis
Células musculares
(esquelético, liso e cardíaco)
Neurônios
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Além de gerar eletricidade, as células excitáveis são capazes de propagar o impulso elétrico de um ponto a outro, isto é, são dotadas de condutibilidade
Podem estar
Em REPOUSO
Apresentam POTENCIAL DE REPOUSO
Em ATIVIDADE
Geram e propagam impulsos elétricos denominados POTENCIAIS DE AÇÃO = forma de trasmissão de uma informação (sinal) 
Comunicação celular
ELÉTRICA
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Potencial de Ação (PA) = alteração rápida e transitória do potencial elétrico da membrana devida a um estímulo. Sistema de transmissão de sinais elétricos.
Gerado no cone axonal, flui rapidamente ao longo da fibra nervosa, e tem amplitude e duração fixas 
Tem diversas fases
Geração de um impulso elétrico
Ultrapassagem do limiar
Despolarização
Repolarização
Hiperpolarização
Potencial de Ação
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A excitabilidade é causada por movimento de íons através da membrana plasmática (fluxo causa mudança cargas, gerando sinal elétrico)
Ao longo do axônio há canais iônicos de Na+ (rápidos) e de K+ (lentos), com comporta, voltagem-dependentes
Em repouso: canais fechados, membrana polarizada (face interna –, face externa +)
Alteração de voltagem na membrana promove:
Entrada de Na+
1)
2)
Saída de K+
Inversão de cargas 
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Entrada de Na+ =  diferença de potencial até ENa (+62)
Saída de K+ promove retorno ao potencial de repouso
Excesso de saída de K+ torna a membrana mais negativa que no repouso
Limiar do PA
Representação Gráfica de um Potencial de Ação
Potencial de membrana
 Abrem-se canais de Na+ 
 Fecham-se os canais de Na+ 
 Abrem-se canais de K+ 
 Fecham-se os canais de K+ 
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Potencial de Ação
No PA ocorre uma variação brusca do potencial de membrana da célula que leva a uma inversão de polaridade dessa membrana
Em seguida, essa inversão de polaridade é quase instantaneamente revertida
Ocorrem fluxo de íons através da membrana por TRANSPORTE PASSIVO
Após, as bombas iônicas restabelecem as concentrações originais dos íons dentro e fora da célula por TRANSPORTE ATIVO
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Decodificação de estímulos
Pressão mecânica nas terminações sensoriais da pele, liberação de neurotransmissores, transmissão de sinais entre células nervosas e musculares no coração e no intestino, entre outros
Qualquer evento capaz de despolarizar a membrana (por abrir canal de Na+) é capaz de desencadear um PA
Neurônios decodificam um aumento ou redução na intensidade do estímulo em função da frequência dos impulsos elétricos (PAs)
O que muda é a frequência, e não a amplitude do PA
Variação de intensidade do estímulo
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Lei do TUDO ou NADA
Só será gerado um PA se o estímulo for suficiente para atingir o limiar = uma vez gerado, será impossível impedí-lo
Propriedades do Potencial de Ação
Se não for atingido o limiar: não há geração do PA
Estímulos sub-limiares (E1 e E2) = não geram PA
Estímulo limiar (E3) = gera um PA
Estímulo supra-limiar (E4) = gera mais de um PA, de igual amplitude
A comunicação celular no sistema nervoso não depende do tamanho, mas sim da quantidade de potenciais de ação
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Refratariedade de Resposta
Período de tempo, desde o início do PA até sua passagem, em que a célula não responde a outros estímulos (canais de Na+ inativados) 
Se um segundo estímulo for aplicado enquanto o primeiro PA estiver em andamento, não será possível desencadear outro PA
Novo PA = só poderá ser gerado quando a membrana estiver completamente repolarizada aos níveis de repouso
Nesse momento a Na+,K+-ATPase atua para reestabelecer o potencial de repouso, colocando Na+ de volta para fora e K+ para dentro da célula
Propagação do impulso
Unidirecionalidade, devido à refratariedade
Dendritos  corpo  axônio
Velocidade de propagação
Diâmetro
Quanto  o diâmetro,  a resistência ao fluxo de corrente elétrica = maior velocidade de condução
Bainha de mielina
“Isolamento” elétrico do axônio = condução saltatória = PA conduzido de nodo a nodo, onde estão os canais iônicos=  velocidade de condução
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Ritmicidade de Impulsos
Descargas repetidas auto-induzidas
Rítmicas, com excitabilidade espontânea
Peristaltismo intestinal
Batimentos rítmicos do coração – Eletrocardiograma
Ondas cerebrais – Eletroencefalograma 
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Sinapse Neuronal
Junção intercelular responsável pela transmissão da informação e formação da memória
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Tipos de Sinapse
neuronal
neuroglandular
Quanto às células envolvidas
neuromuscular
Quanto ao tipo de conexão
Axo-Dendrítica (entre axônio e dendrito) = 1 e 1’
Axo-Axônica (entre axônios) = 2
Dendro-Dendrítica (entre dendritos) = 3
Axo-Somática (entre axônio e corpo celular) = 4
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Quanto à forma de transmissão do sinal
SINAPSE ELÉTRICA
SINAPSE QUÍMICA
Sinapse Elétrica
Sem mediadores químicos
Transmissão rápida (gap junctions)
Sinapse Química = mais comum
COM mediadores químicos (NT)
Transmissão lenta (canais e receptores)
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Composição da Sinapse
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1) Chegada do impulso nervoso (PA) no terminal do neurônio 1
Eventos da Neurotransmissão
2) Abertura de canais de Ca2+ voltagem-dependentes, havendo influxo (entrada) de Ca2+
4) Interação entre neurotransmissor e receptor, havendo abertura de canais iônicos-ligante dependentes na membrana pós-sináptica
6) Excesso de neurotransmissor da fenda pode ser degradado/recaptado
5) Geração de impulso
nervoso no neurônio 2
3) Liberação de neurotransmissores das vesículas por exocitose 
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Tipos de Receptores Pós-sinápticos
Receptor ionotrópico
Alteram a função do canal iônico
Canal iônico com comporta controlado por ligante (NT)
Efeito rápido – NT abre/fecha diretamente o canal iônico
Receptor metabotrópico
Efeito mais lento – NT abre indiretamente o canal iônico, às vezes através de segundo mensageiro
Acoplados a proteína G
Vantagem: amplificação do sinal
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Desativação da Neurotransmissão
A frequência dos impulsos nervosos determina a quantidade de NT liberado na fenda sináptica
Os NTs exocitados não podem permanecer ligados aos receptores permanentemente, o sistema deve voltar à situação de repouso
Maneiras de inativar os NTs
Difusão lateral
Degradação enzimática
Acetilcolina = um dos poucos NTs que não sofrem recaptação
Degradado por enzima (acetilcolinesterase)
Recaptação pela membrana pré-sináptica via proteínas específicas de transporte (com consumo de ATP) 
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Neurotransmissores
Mensageiros químicos que transmitem uma informação
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Moléculas liberadas na fenda sináptica para transmissão de sinal
Aminoácidos e derivados
 Glutamato (Glu), glicina (Gly), aspartato (Asp), ácido gama-aminobutírico (GABA)
Aminas
Acetilcolina (Ach), adrenalina (Adr), noradrenalina (Nor), dopamina (DA), serotonina (5-HT), histamina 
Purinas
Adenosina, trifosfato de adenosina (ATP)
Neuromoduladores
Gastrina, colecistocinina, opióides (encefalina, -endorfinas), hormônios da neurohipófise (vasopressina, ocitocina), gases (óxido nítrico)
O que são?
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Podem ser excitatórios ou inibitórios
Excitatórios = causam excitação ou estimulação quando se ligam a receptores nas membranas pós-sinápticas
Não geram um PA, mas sim apenas uma pequena despolarização chamada de Potencial Excitatório Pós-Sináptico (PEPS) na membrana pós-sináptica
Quando a soma de PEPS for suficiente para atingir o limiar, um PA poderá ser gerado
Provocam abertura de canais de Na+ e fechamento de canais de K+  entrada de Na+  despolarização na membrana
Exemplo: acetilcolina em receptores nicotínicos (músculo) é excitatória (estimula os mesmos)
Aumentar a positividade do interior
da célula é excitatório
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Inibitórios = causam inibição ou desestimulação quando se ligam a receptores nas membranas pós-sinápticas
Geram hiperpolarização chamada de Potencial Inibitório Pós-Sináptico (PIPS) na membrana pós-sináptica
A hiperpolarização torna o PA mais distante do limiar (mais difícil de ser atingido, e de ser gerado o PA)
Provocam a abertura de canais de K+ e Cl-  saída K+ e entrada de Cl-
Exemplo: acetilcolina em receptores muscarínicos (coração) é inibitória (inibe os mesmos)
Aumentar a negatividade do interior
da célula é inibitório
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Integração de PEPS e PIPS
Um neurônio faz sinapse com muitos outros neurônios, recebendo milhares de sinais excitatórios e inibitórios ao mesmo tempo
Como processam esses sinais antes de gerar um PA? 
A membrana dos dendritos e do soma computam matematicamente os PEPS e PIPS
O resultado dessas combinações determinará se haverá ou não um PA, e com que frequência
O mecanismo de combinação (ou integração) dos sinais elétricos recebidos na forma de PEPS e PIPS na membrana pós-sináptica é chamado de SOMAÇÃO = necessário para a propagação da ativação celular pós-sináptica
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Acetilcolina (Ach)
Não sofre recaptação, mas é hidrolisada na fenda sináptica pela enzima acetilcolinesterase (AchE)
Tônus muscular, aprendizado, emoções
Receptores
Nicotínico – ionotrópico, excitatório
Presente em fibras musculares esqueléticas (Placa motora e SNC)
Muscarínico – metabotrópico, inibitório
Presente em fibras musculares lisas e cardíacas (SNA Parassimpático)
+ : agonista – : antagonista
CONDIÇÕES CLÍNICAS
Miastenia gravis - doença auto-imune em que há produção de anticorpos contra os receptores de Ach  Paralisia muscular
Doença de Alzheimer - degeneração de neurônios colinérgicos do SNC   função cerebral
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Venenos e toxinas
Antagonistas de receptores colinérgicos = bloqueiam a neurotransmissão
Curare (tubocurarina presente no extrato vegetal de Strychnos toxifera)
Veneno de cobra (neurotoxinas)
Muscarina (veneno extraído de cogumelo)
Inibidores da AchE
Inseticidas organofosforados e Sarin
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Aminas biogênicas
Sofrem recaptação pré-sináptica, e são degradadas pela monoaminooxidase (MAO)
Noradrenalina (Nor) = norepinefrina
Adrenalina (Adr) = epinefrina
Hormônio liberado no sangue pela medula adrenal
Receptores metabotrópicos
-adrenérgicos
1 – resposta excitatória 
2 – resposta inibitória 
-adrenérgicos – geralmente gera resposta excitatória
1 – coração (excitatório)
2 – pulmão, bexiga, útero, TGI
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Fármacos e drogas que afetam o sistema dopaminérgico
Antidepressivos: inibidores da MAO (que degradaria Nor e DA)  objetivo é aumentar a concentração desses NTs na fenda sináptica, para reestruturar o humor
CONDIÇÕES CLÍNICAS
Psicose – hiperatividade dos neurônios dopaminérgicos
Depressão – diminuição da liberação de NTs (serotonina, endorfina, Nor e DA), que dão sensação de conforto, prazer e bem-estar; disfunção de seus receptores, prejudicando a neurotransmissão 
Doença de Parkinson - degeneração de neurônios dopaminérgicos do SNC  tremores e paralisia espástica
Dopamina (DA) – excitatória
Responsável pelo sentimento de euforia 
Receptores dopaminérgicos
Metabotrópicos, acoplados à proteína G: D1-D5
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Cocaína
Bloqueia receptores de recaptação da DA, que se acumula na fenda sináptica e superestimula a célula
Efeito se concentra na via de recompensa e na área cerebral responsável pelo controle dos movimentos voluntários
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Metanfetamina
Mimetiza a DA, bloqueia seus receptores de recaptação = excesso de DA na fenda sináptica  superestimulação da célula
Altamente viciante, pois age na via cerebral de recompensa, gerando sensação intensa de prazer e bem-estar
Maconha (THC)
Se liga a receptores canabinóides no SNC, promovendo a liberação de DA na fenda sináptica
Movimentos lentos, sensação de calma e relaxamento
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Serotonina (5-HT)
Participa na regulação da temperatura, percepção sensorial, indução do sono e na regulação do humor, evita a
depressão
Receptores serotoninérgicos
5 HT1A, 5 HT1B , 5 HT1C , 5 HT1D, 5HT2, 5HT3 e 5HT4 
Fármacos e drogas que afetam o sistema serotoninérgico
Fluoxetina (anti-depressivo, Prozac)
Atua inibindo a recaptação de serotonina
Ecstasy
Mimetiza a serotonina, bloqueia recaptação de serotonina, que se acumula na fenda sináptica
Excesso de serotonina na fenda sináptica superestimula a célula
Afeta vias serotoninérgicas responsáveis pelo humor, sono, percepção e apetite
Interage indiretamente com a via de recompensa
Estimula leve liberação de DA e tem propriedade viciante leve
LSD (Alucinógeno)
Estruturalmente similar à serotonina, se liga a seus receptores, às vezes inibindo-os e às vezes excitando-os  efeitos sensoriais complexos
Estado de alerta permanente e evocação de resposta súbita a estímulos inesperados
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Aminoácidos e derivados
Glutamato = mais importante NT excitatório do SNC
Receptores glutamatérgicos
Ionotrópicos
AMPA – excitatório rápido, abrem canais de Na+ e K+
NMDA – excitatório lento, abrem canais de Na+, K+ e Ca2+
Aprendizado, memória e desenvolvimento neuronal
Epilepsia, dano neuronal em derrame e trauma cerebral
Metabotrópicos 
Cainato
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Glicina e GABA = principais NT inibitórios do SNC
Glicina = NT inibitório dos neurônios motores
Receptores de glicina - inibitórios
Toxina do tétano (Clostridium) = inibe receptor de glicina
Estricnina: veneno alcalóide de Strichnos nux vomica 
Inibe receptores inibitórios de glicina, causando espasmos musculares tônicos graves e rigidez muscular generalizada ( excitabilidade neuronal) = convulsão e morte
Ácido gama-aminobutírico (GABA)
Receptores gabaérgicos: inibitórios (hiperpolarizam)
GABAA – ionotrópico 
Abrem diretamente canais de Cl-
GABAB – metabotrópico
Abrem indiretamente canais de K+
Fármacos que afetam o sistema gabaérgico
Anti-depressivos benzodiazepínicos (Valium, Lexotan, Rivotril) e barbitúricos (Gardenal, Tiopental) = potentes agonistas de receptores gabaérgicos (exacerbam efeito inibitório do GABA)
Induzem sono, reduzem ansiedade
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Neuropeptídeos
Opióides endógenos = -endorfina, encefalina
Analgésicos naturais (aliviam a dor)
Sentimento de euforia, êxtase
Responsáveis pelo aumento da “energia”, diminuição da dor e sensação de bem-estar do exercício físico
Tem papel na regulação da dor, controle da ingesta, controle do sistema cardiovascular, no humor e na emoção
Receptores opióides = local de ação dos analgésicos morfina e codeína
Presentes em regiões cerebrais responsáveis pela transmissão de sinais de dor, resposta ao estresse e ligação emocional
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Heroína 
Normalmente, NTs inibitórios inibem a liberação de DA
Ativação de receptores opióides inibe a liberação de NTs inibitórios, permitindo a liberação de DA
Heroína mimetiza ação de opióides naturais (encefalinas e beta-endorfinas), cessando a inibição dopaminérgica = DA é liberada na fenda, gerando sensação imediata de sedação e bem-estar
Morfina (droga relacionada à heróina) = usada como potente analgésico
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Outros agentes que afetam a excitabilidade neuronal
Bebidas e alimentos estimulantes
Cafeína (café), teofilina (chá), teobromina (cacau) = aumentam a excitabilidade neuronal
Chocolate – feniletilamina atua no sistema límbico, estimulando a liberação de serotonina  sensação de bem-estar
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Lidocaína (anestésico local)
Inibe canais de Na+ voltagem-dependentes, impedindo a geração de um PA nas células sensoriais, causando analgesia
Álcool
Interage com receptores gabaérgicos e inibe receptores glutamatérgicos =  neurotransmissão, provoca sedação
Afeta regiões cerebrais envolvidas na formação da memória, tomada de decisões e controle dos impulsos
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GUYTON, A. C.; HALL, J. E. Tratado de fisiologia médica. 11a. Ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2006. 
SILBERNAGL, S.; DESPOPOULOS, A. Fisiologia, texto e atlas. 5.ed. Porto Alegre: Artmed, 2003. 
WIDMAIER, E.P., RAFF, H., STRANG, K.T. Vander, Shermann & Luciano’s Human Physiology – Mechanisms of Body Function. 9. ed. New York: McGraw-Hill, 2003.
Mecanismo de ação de drogas psicotrópicas
CNS FORUM – disponível em http://www.cnsforum.com
MOUSE PARTY – disponível em
http://learn.genetics.utah.edu/content/addiction/drugs/mouse.html
Bibliografia
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