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FARMACOCINÉTICA REVISÃO Professor: MSc. Patrick Veras Quelemes Monitor: Guilherme Henrique Alves da Fonseca Introdução FARMACOCINÉTICA Ação do organismo sobre a droga; “Estudar o movimento de um fármaco no organismo durante um determinado período”. Propriedades do Fármaco Ionização Solubilidade Objetivos Terapêuticos Início de Ação Acesso Tempo de Administração FARMACOCINÉTICA Introdução FARMACOCINÉTICA Vias de administração Enteral Parenteral Oral Sublingual* Retal Intravascular Intramuscular Subcutânea OBS: Via intravascular ñ há absorção pois o medicamento é administrado diretamente no leito vascular FARMACOCINÉTICA Outras: Inalação; Intranasal; Intratecal/Intraventricular; Tópica; Transdermal. Vias de administração É a transferência de um fármaco do seu local de administração para a corrente sanguínea; Velocidade e eficiência da absorção dependem da via de administração; Para a via IV, a absorção é completa (ou diz-se que não há absorção), o que resulta em maior Biodisponibilidade; Absorção de fármacos FARMACOCINÉTICA Transporte de fármaco a partir do trato gastrointestinal: Difusão passiva – não exige transportador, não é saturável, baixa especificidade estrutural; Transporte ativo – saturável, especificidade estrutural. Absorção de fármacos FARMACOCINÉTICA O Transporte de fármacos a partir do TGI depende de suas propriedades químicas! Grande Grande Pequena Pequena Hidrossolúve l (Polar) Lipossolúvel (Apolar) Hidrossolúve l (Polar) Lipossolúvel (Apolar) Difícil Fácil Fácil Fácil Tamanho da Molécula Solubilidade da Molécula Absorção Absorção de fármacos FARMACOCINÉTICA Efeito do pH na absorção dos fármacos: A maioria dos fármacos é ácido fraco ou base fraca; Ácido fraco libera H+; Base fraca recebe H+. Absorção de fármacos FARMACOCINÉTICA HA H+ + A- BH+ B + H+ Efeito do pH na absorção dos fármacos: Absorção de fármacos FARMACOCINÉTICA HA A- BH+ B Protonada n-ionizada Desprotonada n-ionizada Desprotonada ionizada Protonada ionizada Efeito do pH na absorção dos fármacos: Um fármaco atravessa a membrana mais facilmente se ele for n-ionizado. Absorção de fármacos FARMACOCINÉTICA HA B Efeito do pH na absorção dos fármacos: O pKa é uma medida da força da interação de um composto com um próton; Quanto menor o pKa – menor a força do composto com o H+ liberando-o e consequentemente aumenta-se a ácidez; Quanto maior o pKa – maior a força do composto com o H+ aumentando-se assim a basicidade. Absorção de fármacos FARMACOCINÉTICA Efeito do pH na absorção dos fármacos: Absorção de fármacos FARMACOCINÉTICA • Ionização diminui; • Absorção aumenta. Droga ácida em meio ácido • Ionização aumenta; • Absorção diminui. Droga ácida em meio básico • Ionização aumenta; • Absorção diminui. Droga básica em meio ácido • Ionização diminui; • Absorção aumenta. Droga básica em meio básico Fatores físicos que influenciam a absorção: Fluxo de sangue - o fluxo sanguíneo no local a absorção; Área de absorção – microvilosidades intestinais; Tempo de contato com a superfície de absorção. Absorção de fármacos FARMACOCINÉTICA Fração do fármaco que atinge a circulação sistêmica com sua fórmula química inalterada; Comparação dos níveis plasmáticos do fármaco depois de uma via de administração particular (ex. via oral), com os níveis plasmáticos do fármaco obtidos por injeção IV. Biodisponibilidade FARMACOCINÉTICA Fatores que influenciam a biodisponibilidade: Biotransformação hepática de 1°passagem; Solubilidade do fármaco – não muito hidrofílico e não muito hidrofóbico; Instabilidade química; Natureza química do fármaco – tamanho da partícula, tipo de sal; Bioequivalência e bioinequivalencia – biodisponibilidade comparáveis; Equivalência terapêutica – eficácia e segurança comparáveis. Biodisponibilidade FARMACOCINÉTICA Processo pelo qual um fármaco reversivelmente abandona o leito vascular e entra no interstício e/ou nas células dos tecidos; A passagem do fármaco no plasma depende: Fluxo sanguíneo; Permeabilidade capilar; Distribuição FARMACOCINÉTICA Barreira placentária: Representa um conjunto de tecidos que se localizam entre a circulação materna e fetal que podem facilitar ou restringir a passagem de fármacos; As drogas que atravessam essa barreira biológica são lipofílicas e de peso molecular menor que 1000 Distribuição FARMACOCINÉTICA Os fármacos ligado a proteínas plasmáticas (albumina) são farmacologicamente inativos; A ligação do fármaco a albumina é reversível, podendo mostrar: Capacidade baixa – uma molécula de fármaco por molécula de albumina; Capacidade elevada – inúmeras moléculas do fármaco se fixam em uma única molécula de albumina. Distribuição FARMACOCINÉTICA Quando dois fármacos são administrados, cada qual com elevada afinidade pela albumina, eles competem pelo local de ligação disponíveis; Os fármacos podem ser divididos em duas classes, dependendo se a dose é maior ou menor que a capacidade de ligação da albumina. Distribuição FARMACOCINÉTICA Relação dose/capacidade é baixa; Locais de ligação em excesso; Fração ligada é alta Relação dose/capacidade é alta; Uma concentração alta de fármaco livre A albumina plasmática pode atuar como uma reserva de fármaco, isto é, á medida que a [] do fármaco livre diminui devido a eliminação o fármaco ligado se dissocia da proteína. Isso mantém a [] do fármaco livre como uma fração constante do fármaco total no plasma. Deslocamento de fármacos: “A tolbutamida (fármaco classe 1) normalmente esta 95% ligada e só 5% estão livres. Isso significa que a maior parte do fármaco esta sequestrada na albumina e é inerte em termos de ação farmacológica. Se a sulfonamida (fármaco classe 2) for administrada ela desloca tolbutamida da albumina, levando a um rápido aumento na concentração de tolbutamida livre do plasma, pois quase 100% agora estarão livres comparados aos 5% iniciais.” Distribuição FARMACOCINÉTICA Volume hipotético de liquido no qual o fármaco se dissemina; Compartimentos de água no organismo: Volume de distribuição FARMACOCINÉTICA Compartimento plasmático • Massa molecular elevada ou extensamente ligado a proteínas plasmáticas • Muito grande para mover-se extensamente pelas células endoteliais. Líquido extracelular • Baixa massa molecular mas hidrofílico • Move-se dos capilares para o liquido intersticial porem não se move através das membranas celulares. Água corporal total • Baixa massa molecular e hidrofóbico; • Move-se do interstício para o líquido intracelular A grande maioria do fármaco se distribui em vários compartimento; Volume de distribuição FARMACOCINÉTICA A velocidade de biotransformação do fármaco é diretamente proporcional a concentração do fármaco livre (primeira ordem); Com poucos fármacos como o etanol, as doses são muitos grandes . Por isso, as enzimas se saturam e a velocidade de biotransformação permanececonstante com o tempo (ordem zero). Biotransformação FARMACOCINÉTICA Reação de biotranformação do fármaco: Os rins não conseguem eliminar eficientemente fármacos lipofílicos os quais podem atravessar as membranas celulares e serem reabsorvidos. Biotransformação FARMACOCINÉTICA Fase 1 Converte moléculas lipofílicas em moléculas mais polares. Introduz ou desmarca grupo funcional polar (OH NH2). Fase 2 Reações conjugadas quando o subproduto da fase 1 não é suficientemente polar. Ác.sulfurico, ác.glicuronico, aminoácido produz um composto polar mais hidrossolúvel e terapeuticamente inativo. Oxidação com o citrocomo P450 Glicuronídeo-6-morfina Os fármacos que possuem grupo funcional polar ( -OH; - COOH; -NH2) podem entrar diretamente na fase 2; Alguns fármacos como a isoniazida sofre reação de fase 2 antes da reação de fase 1. Biotransformação FARMACOCINÉTICA Eliminação renal dos fármacos: 1. Filtração glomerular; 2. Secreção tubular proximal; 3. Reabsorção tubular distal; 4. Excreção na urina. OBS: 1- fármacos livres não ligados a albumina; 2- passagem por transporte ativo com 2 transportadores (1 para desprotonadas de ác.fracos – A- e outro para formas protonadas de bases fracas – BH+); 3- O fármaco na sua forma neutra pode difundir para fora do lúmen retornando a circulação sistêmica. A manipulação do pH da urina pode ser usada para aumentar a forma ionizada minimizando a extensão da retrodifussão - (prisão iônica). Eliminação FARMACOCINÉTICA Cinética de infusão IV: Com a administração IV continua, a velocidade de entrada do fármaco no organismo é constante; A eliminação do fármaco é de 1° ordem. Portanto, a velocidade do fármaco que deixa o organismo aumenta proporcionalmente ao aumento da [] do plasma. Cinética de administração continua FARMACOCINÉTICA Cinética de infusão IV – Influencia da velocidade de infusão do fármaco no estado de equilíbrio. A concentração plasmática de equilíbrio é diretamente proporcional a velocidade de infusão; A concentração de equilíbrio é inversamente proporcional a depuração do fármaco. Cinética de administração continua FARMACOCINÉTICA Cinética de infusão IV – Tempo necessário para alcançar a concentração de equilíbrio do fármaco. O único determinante da velocidade que faz com que o farmaco alcance o estado de equilibrio é a meia vida Cinética de administração continua FARMACOCINÉTICA Cinética de infusão IV – Efeito da velocidade de infusão do fármaco. O único determinante da velocidade que faz com que o fármaco alcance o estado de equilíbrio é a meia vida; Embora um aumento da velocidade de infusão do fármaco aumente a velocidade na qual uma determinada concentração é alcançada, ele não interfere no tempo necessário para atingir a [] de equilíbrio. Cinética de administração continua FARMACOCINÉTICA Cinética de infusão IV – Velocidade de declínio do fármaco quando a infusão é interrompida. Dose de ataque = injeção de uma dose inicial para alcançar rapidamente os níveis plasmáticos desejados seguido de infusão para manter o estado de equilíbrio. Cinética de administração continua FARMACOCINÉTICA Cinética do regime dose fixa/intervalo de tempo fixo - Injeções intravenosas múltiplas: Algum fármaco da primeira dose permanece no organismo no momento em que a segunda dose é administrada, assim como algum fármaco da segunda dose permanece no momento da terceira dose e assim por diante; Cinética de administração continua FARMACOCINÉTICA Cinética do regime dose fixa/intervalo de tempo fixo – Fármacos administrados por via oral: Ao contrario da injeção IV, a administração oral pode ser lenta, e a concentração plásmatica do fármaco é influenciada tanto pela velocidade de absorção quanto pela velocidade de eliminação do fármaco. Cinética de administração continua FARMACOCINÉTICA OBRIGADO!! guialvesfonseca10@gmail.com
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