Resumo fisiologia da glândula adrenal

Prévia do material em texto

THIAGO PRATA- UFS- FISIOLOGIA ENDÓCRINO 
FISIOLOGIA DA GLÂNDULA ADRENAL – CAPÍTULO 66 
1.0- INTRODUÇÃO 
 O córtex da adrenal é derivado de células mesenquimatosas da cavidade celômiaca 
 O córtex da adrenal está distribuído em três áreas bem definidas: 
o Glomerulosa- mais externa; 15% do córtex; síntese de mineralocorticoides. 
o Fasciculada- intermediária; 75% do córtex; síntese de glicocorticoides. 
o Reticular- mais interna; 10% do córtex; síntese de esteroides C19 (andrógenos). 
 Vascularização: Artérias renais ou aorta abdominal>>> adentra ao córtex>>>> segue para a região 
medular>>> veia adrenal>>> veia cava inferior. 
 O fluxo sanguíneo é importante para permitir a síntese e a secreção de epinefrina em grandes 
concentrações porque os glicocorticoides irão ativar a enzima feniletanolamina-N-metil-transferase), 
enzima chave na produção de epinefrina. 
2.0- A ESTEROIDOGÊNESE ADRENAL 
 O colesterol é o percursor comum de todos os hormônios adrenocorticais. Ele é proveniente da acetil-
coenzimaA, mas, a maior parte, é derivada da lipoproteína de baixa densidade (LDL), encontrada no 
sangue. 
o O LDL é capturado por receptores específicos na parede da membrana. Quando entra na célula, 
o colesterol é esterificado e colocado em vacúolos. 
o O ACTH regula a hidrólise dos ésteres de colesterol pela ativação da colesterol esterase e 
inibindo a acetil-transferase 
 A proteína StAR facilita o transporte do colesterol para a membrana mitocondrial interna, onde ele 
será processado. 
2.1- A síntese de glicocorticoides, mineralocorticoides e andrógenos 
THIAGO PRATA- UFS- FISIOLOGIA ENDÓCRINO 
 A enzima P45SCC catalisa a clivagem da 
cadeia lateral do colesterol, convertendo-o 
em pregnenolona. Esse passo ocorre após o 
transporte de colesterol para a membrana 
mitocondrial interna. Além disso, é o passo 
LIMITANTE da esteroidogênese. 
 Síntese dos glicocorticoides: 
o A pregnenolona sofre desidrogenação da 
posição 3β, formando progesterona- enzima: 
3β-hidroxiesteroide desidrogenase (3β-
HSD) 
o Pregnenolona e progesterona podem ser 
hidroxiladas em C17α para formar, 
respectivamente, 17α-hidroxipregnenolona 
e 17α-hidroxiprogesterona. – Enzima: 17α-
hidroxilase. Via alternativa produção de 
17α-hidroxiprogesterona a 17α-
hidroxiprogesterona com a enzima 3β-HSD. 
o A enzima 21- hidroxilase converte 17α-
hidroxiprogesterona em 11-desoxicortisol. 
Ocorre no retículo endopasmático 
o A 11β-hidroxilase catalisa a reação final a 
cortisol. Ocorre na membrana interna da 
mitocôndria novamente. 
 Síntese de aldosterona- é regida pelo 
sistema renina-angiotensina. De forma mais 
direta sob influência da concentração de 
angiotensina II e potássio. 
o Produção de menina: no sistema justaglomerular; é estimulada pela diminuição da 
concentração de sódio e perda no volume de eletrólitos. 
o Reações até a progesterona iguais ao que ocorre na zona fasciculada com o colesterol. A partir 
daí, temos: 
 Hidroxilação do carbono 21 pela ação da enzima 11-desoxicorticosterona, formando 
corticosterona. 
 A enzima aldosterona sintetase catalisa a reação de corticorterona e aldosterona. 
 A adrenal é responsável pela síntese de 50% dos andrógenos da mulher. No homem, quem produz são 
os testículos. 
 Síntese de andrógenos 
o É estimulada pelo ACTH 
THIAGO PRATA- UFS- FISIOLOGIA ENDÓCRINO 
 
2.2- Regulação da esteroidogênese adrenal 
2.2-1. Secreção dos glicocorticoides 
 A síntese ocorre na zona fasciculada com estímulo do hormônio adenocorticotrófico (ACTH). 
 O cortisol é sintetizado na hipófise anterior a partir de um precursos denominado pró-
opiomelanocortina (POMC). 
 A clivagem de POMC dá origem a: 
o ACTH; 
o Hormônio melanócitos-estimulantes (MSH α, β, e γ); 
o β-endorfina. 
 Um sítio de regulação a secreção de ACTH estão nos neurônios hipotalâmicos do núcleo 
paraventricular (NPV) 
 
 Circuitos de retroalimentação (checar imagem a seguir) 
 
 Secreção pulsátil de ACTH e a secreção do 
cortisol obedecem a um padrão de ritmo circadiano 
endógeno. 
o Núcleo supraquiasmático (captura sinais de 
claro/escuro e transmite-os para o núcleo paraventricular. 
Este modula a secreção de CRH. O pico de secreção de 
ACTH e cortisol basais se encontra das 6-9h em pessoas 
com hábito diurno, com queda no período noturno (menor nível basal das 23-3h) 
NPV no hipotálamo
Secreção de 
corticotrofina (CRH) 
e vasopressina 
(AVP)
Receptores CRH-R1 
e receptor tipo 3 da 
AVP nos 
corticotrovos
Efeito biológico: 
síntese e maturação 
de POMC
Secreção de ACTH
THIAGO PRATA- UFS- FISIOLOGIA ENDÓCRINO 
 A secreção de glicoccorticóides é regulada,também, por fatores como estresse e citocinas 
inflamatórias. 
o Situações inflamatória, febre, cirurgia, queimadura, hipotensão arterial e hipoglicemia 
aumentam a secreção de cortisol e de ACTH, por meio de ações centrais mediadas por CRH e 
AVP. 
o Ansiedade crônica leva a um estado constante de alta de cortisol. 
2.2-2. Ações do ACTH 
 A função do ACTH é estimular a esteroidogênese adrenal, que resulta em produção de cortisol. 
 O ACTH regula passos chave da esteroidogênese, como a expressão do gene do transportador StAR e 
da enzima chave da P45SCC, que cliva a cadeia lateral do colesterol, formando a pregnenolona. 
 O ACTH aumenta a síntese das enzimas envolvidas na esteroidogênese, como também na síntese do 
seu próprio receptor nas células adrenocorticais. 
 O ACTH estimula o trofismo de células das zonas fasciculada e reticular da adrenal. 
 Resumo da ação do ACTH e receptor acoplado a proteína Gs (ver imagem e legenda) 
 
2.2-3. Controle da secreção de aldosterona 
 É regulado pelo sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) e concentração de potássio. 
 A molécula precursora de SRAA é o tetradecapeptídeo angiotensinogênio, produzido no fígado e 
hidrolisado a decapeptídeo angiotensina I, pela ação proteolítica da enzima renina. 
o A síntese de renina ocorre na região justaglomerular em uma região especializada do néfron, 
sendo o componente simpático muito forte nessa região. 
o A secreção de renina é controlada pela pressão arterial renal, concentração de sódio ou fluido 
tubular, assim como a atividade do SNA simpático. A ação do componente simpático se deve 
aos barorreceptores do seio carotídeo que enviam a informação de pressão. Baixa da pressão: 
aumenta a renina/ Alta pressão: diminuição da renina. 
o Barorreceptores das arteríolas aferentes renais também dão os sinais do fluxo e pressão 
sanguínea. 
o A angiotensina I é convertida a angiotensina II (ANG II) pela enzima conversora de 
angiotensina (ECA). ECA se encontra nas superfícies epiteliais e endotelias do pulmão e renais 
dos rins, cérebro, glândulas adrenais e ovários. 
THIAGO PRATA- UFS- FISIOLOGIA ENDÓCRINO 
 Ações da angiotensina II (ANG II): 
o Suas ações são mediadas pelos receptores de ANG II: AT1 e AT2 . 
o ANG II induz a síntese de enzimas necessárias para síntese de aldosterona, proliferação de 
células adrenocorticais e indução de receptores AT1. 
o O efeito de vasoconstrição arteriolar eleva a pressão arterial, aumenta a reabsorção do sódio 
pelo túbulo proximal e estimula o centro a sede e secreção de vasopressina. 
o Mecanismo de ação que libera a síntese não é muito claro, mas, mesmo assim, o livro coloca 
só para complicar minha vida!!!!! 
 Ligação de ANG II + AT1>>> produz IP3 e diacilglicerol>>>> Ativa a PKC>>>> 
fosforilam e ativam diversos fatores de transcrição, como CREB e ATF-1. 
 Concentração extracelular do potássio. A alta concentração de potássio aumenta a síntese de 
aldosterona na zona glomerular. K+>>> despolariza a membrana>>>>abre canais de Ca+2>>>> 
PKC>>> fosforila fatores de transcrição>>> síntese de enzimas. 
 O ACTH faz os níveis basais de aldosterona variarem de 10-20% (pouco importante). Ele aumenta os 
precursores da via. 
 
2.2-4. Secreção de andrógenos adrenais 
 ACTH e outros fatores desconhecidos estimulam a secreção de andrógenos adrenais, como DHEA e 
androstenediona. 
 Os andrógenos adrenais apresentam ritmo circadiano semelhante ao cortisol. 
 A secreção de andrógenos varia durante a vida de indivíduos. 
o Na fase fetal, as glândulas adrenais produzem quantidades excessivas de SDHEA que decai 
nos primeiros anos de vida. 
o Entre 6 a 8 anos, há uma grande secreção de hormônios adrenais, chamado de adrenarca. 
o Durante a segunda década de vida, há aumento desses hormônios, estabilizando-se na vida 
adulta. 
o Há decaimento da produção e secreção em idoso. 
3.0- METABOLISMO DOS ESTERÓIDES ADRENAIS 
 O cortisol é um hormônio lipossolúvel. Dessa forma, 80% dele está associado a uma proteína 
plasmática produzida no fígado, a globulina transportadora de cortisol (CBG); 10-15% ligado a 
albumina; 5% livre (responsável pela ação fisiológica). 
 A bioatividade dos glicocorticoides (cortisol no homem) depende da ação das duas enzimas da imagem 
a seguir. A conversão de cortisol em cortisona inativa o metabólito. 
THIAGO PRATA- UFS- FISIOLOGIA ENDÓCRINO 
 
 A 11 β-HSD do tipo 1 é expressa no 
fígado, testículo, pulmão e tecido adiposo. 
Ela catalisa a oxidação do cortisol com 
NADP+ como co-fator. 
 A 11 β-HSD do tipo 2 inativa o 
metabólito no rim, cólon e glândula 
salivar. 
 Cortisol e cortisona são reduzidos 
no fígado e excretados na urina. A 
secreção de cortisol livre é comum até 
certas concentrações, servindo de base 
para o cálculo do cortisol. 
 
4.0- AÇÕES DOS GLICOCORTICOIDES 
4.1- Metabolismo de carboidratos 
 São contrarreguladores da insulina, evitando hipoglicemia. 
 Estimula: 
o Neoglicogênese hepática- aumenta a atividade das enzimas chave da via como a 
fosfoenolpiruvato carboxiquinase (PEPCK) e glicose-6-fosfatase. Ele aumenta os substratos no 
fígado, como aminoácidos do tecido muscular e glicerol do tecido adiposo. 
o Diminui a utilização periférica de glicose, atuando no receptor de insulina, diminuindo a 
expressão de transportadores GLUT. 
4.2- Metabolismo de lipídios 
 Promove a adipogênese, através de diferenciação de adipócitos. Resulta em obesidade visceral. 
o Em situações de excesso de glicocorticoides, há predomínio do acúmulo de gordura na região 
intra-abdominal, visto que ela apresenta mais receptores para glicocorticoides do que outras 
áreas. 
 
 
4.3- Pele 
 Inibição da divisão de queratinócitos e dos fibroblastos, diminuindo a matriz extracelular. Diminui a 
divisão de células da epiderme >>>> menor síntese de colágeno. 
4.4- Tecido muscular 
 Leva a atrofia muscular>>> resultado da inibição da síntese proteica e captação de aminoácidos pelo 
músculo. 
THIAGO PRATA- UFS- FISIOLOGIA ENDÓCRINO 
4.5- Imunomodulação 
 Efeitos antiinflamatórios e imunosupressivos. 
o Eles reduzem os eosinófilos e linfócitos no sangue, levando estes últimos para o baço, 
linfonodos e medula óssea. 
o Aumenta o número de neutrófilono sangue. 
o Inibe a produção de citocinas pelos linfócitos. 
4.6- Rins 
 Os glicocorticoides estimulam a síntese de angiotensinogênio 
 Ainda nos rins, dependendo da atividade da 11β-HSD2, o cortisol, por meio do receptor para 
mineralocorticóides, pode agir nos túbulos distais causando retenção de sódio e excreção de potássio. 
4.7- Cardiovasculares 
 Aumenta o efeito da ANG II e da epinefrina (fatores vasoativos), mantendo a pressão sanguínea. 
 Exposição excessiva a altas concentrações de glicocorticoides resultam em hipertensão arterial. Os 
glicocorticoides não são inativados nos túbulos renais pela 11B-HSD2, resultando em maior efeito de 
mineralocorticoides. 
o Além disso, causa maior reatividade a fatores vasoativos e reduz a síntese de óxido nítrico, 
um importante vasodilatador. 
4.8- Osso 
 Exposição prolongada ou crônica a glicocorticoides resulta em osteopenia ou osteoporose. 
 Efeito direto nos osteoblastos, inibindo a multiplicação celular, atividade da fosfatase alcalina e 
produção de colágeno tipo I e de osteocalcina. 
o Inibe a produção do fator de crescimento de insulina-símili 1 (IGF-I) e IGF-II pelos 
osteoblastos. 
 Diminuem a absorção de cálcio no intestino, inibindo as ações da vitamina D. 
 A secreção compensatória de paratormônio aumenta a atividade de osteoclastos 
4.9- Sistema nervoso central 
 É o sítio de ação de glico e mineralocorticoides. O glicocorticoides influenciam no comportamento e 
humor do indivíduo 
4.10- Síndrome de Cushing 
 É decorrente do excesso de glicocorticoides. 
 Causa: exógena (ingestão de glicocorticoides) ou endógena (tumor na hipófise, produzindo ACTH ou 
tumor no adrenal produtor de cortisol. 
 Sinais e sintomas: presença de face em forma de lua-cheia, obesidade predominantemente abdominal, 
preenchimento das fossas supraclaviculares, fraqueza muscular, osteoporose, estrias vermelhas e 
equimoses (fragilidades da pele). Há perda do ritmo circadiano do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal 
(HHA) com valores sempre elevados. 
 O eixo HHA perde seu mecanismo de feedback negativo. 
4.11- Mecanismo de ação dos glicocorticoides: o receptor do glicocorticoide 
 Receptor de glicocorticoides (GR)- citosólico. É similar a receptores de progesterona e 
mineralocorticoides. 
 Morfologia do receptor: 
o 5 a 6 regiões (A-F) com 3 domínios principais. 
o A porção aminoterminal (região A/B): ela contém o domínio de transativação, apresentando 
sequências responsáveis pela ativação de genes-alvo e componentes básicos da transcrição 
gênica. 
o A região central da molécula (região C) apresenta duas sequências chamadas dedos de Zinco. 
Lá o DNA se liga e participa da dimerização, translocação nuclear e transativação da molécula. 
o A região E (carboxiterminal) da molécula é responsável por se ligar com o hormônio. 
 O receptor GR inativo se encontra ligado à proteína chaperonas no citoplasma. 
THIAGO PRATA- UFS- FISIOLOGIA ENDÓCRINO 
 Ao se ligar com o glicocorticoide o receptor GR dissocia-se das proteínas chaperonas e há mudança 
conformacional da molécula. 
 Há hiperfosforilação do receptor, após ligação com o agonista, e GR+glicocorticoide sai do citoplasma 
e se dirige para o núcleo. 
 Formas de ação: 
o Ligação direta de GR+glicocorticoide a sequências específicas de DNA, os elementos 
responsivos aos glicocorticoides (GRE). O contado com os domínios de transativação ativam 
a transcrição gênica. A ligação de GR a GRE faz com que os fatores coativadores sejam 
recrutados e/ou remodelação gênica aconteçam. 
o A ligação de GR a nGRE (elementos responsivos negativos de glicocorticoide) inibe a 
transcrição gênica, ocorrendo na região promotora do gene. 
 Os efeitos anti-inflamatório e imunossupressor derivam de supressão gênica. 
5.0- AÇÕES DA ALDOSTERONA 
 A ação dos mineralocosticoides (sendo o principal a aldosterona em humanos) estão implicados na 
regulação de sódio e água através da regulação do transporte de sódio em tecidos epiteliais. Além 
disso, tem efeito no sistema nervoso e cardiovascular. 
 Aldosterona: homeostase eletrolítica e pressão arterial. 
o Reabsorção de sódio e secreção de potássio e hidrogênio em tecidos epiteliais. 
 
 O transporte de sódio pela membrana apical se dá através de um canal de sódio sensível à milorida 
(ENaC). Representa o passo limitante no transporte iônico regulado por aldosterona. 
o A meia-vida da ENaC é curta, sendo o ligante Nedd4-2 o responsávelpor direcionar o ENaC 
para a degração lisossomal. 
o A sgk fosforila o Nedd4-2, inibindo sua ação. 
o Ou seja, há aumento da produção de canais de sódio e diminuição da sua destruição. 
 Na membrana basolateral, o transporte ativo se dá pela bomba Na+/K+ATPase. A aldosterona aumenta 
a síntese dessa bomba e modula seu efeito positivamente. 
THIAGO PRATA- UFS- FISIOLOGIA ENDÓCRINO 
 No sistema cardiovascular a aldosterona induz a hipertensão arterial, modulando o tônus vascular, 
aumentando a sensibilidade a catecolaminas ou aumentando a expressão de receptores de ANG II. 
o Estimula também a fibrose perivascular e cardíaca. 
 Efeito na resistência a insulina: o excesso de aldosterona induz hipocalemia, a qual diminui a secreção 
de insulina, diminuindo a afinidade desta ao seu receptor. 
 Efeitos no sistema nervoso central= manutenção da homeostase em condições basais, homeostase de 
sódio, regulação da pressão arterial, regulação do eixo HHA, aprendizado e memória. 
o Ausência da enzima 11 β-HSD tipo 2 (exceto em algumas áreas, como hipotálamo anterior, 
hipófise anterior, hipocampo e tronco encefálico), tendo o receptor de mineralocorticoide como 
ligantes dos próprios mineralo e os glicocorticoides. 
 Hipocampo: resposta ao estresse 
 Indução do aumento da pressão arterial e tônus simpático para rins, coração e 
musculatura lisa vascular. 
 Amigdalas: aumenta o apetite por sódio. 
5.1- Hiperaldosterismo primário 
 Etiologia: provavelmente um tumor 
 O que ocorre? Hiperprodução de aldosterona 
 Epidemiologia: 5-10% das causas de hipertensão arterial. 
 Sinais e sintomas: Hipertenção; hipocalemia>>>cãibras, fraqueza muscular e parestesia 
(formigamento), aumento do fluxo urinário, arritmia cardíaca e intolerância a glicose; 
inativação do sistema renina angiotensina 
5.2- Mecanismo de ação da aldosterona 
 A ativação de MR (receptor de mineralocorticoide) têm ação gênica, semelhante ao receptor GR, mas 
desempenha funções diferentes. 
o Ele é um receptor intracelular ligado a proteínas chaperonas. 
 A 11 β-HSD tipo 2, presente em alguns MR, é muito importante para converter o cortisol em uma 
forma biologicamente inativa para, dessa forma, não haver impedimento da ligação de adosterona no 
sítio. 
 A aldosterona possui efeitos não genômicos, como aumento da resistência vascular e redução do débito 
cardíaco. 
6.0- AÇÕES DOS ANDRÓGENOS ADRENAIS 
 DHEA, SDHEA e androstenediona são os andrógenos adrenais. Eles possuem ação pouco eficaz em 
tecidos periféricos. Quando convertidos à testosterona e 5α-diidrotestosterona, ganham força. 
 O aparecimento de pelos pubianos da pubarca associados a adrenarca sugere possível papel como 
precursor de andrógenos. 
 Nas mulheres, os andrógenos adrenais se convertem a testosterona e têm função periférica tímida. Em 
homens, isso não ocorre porque há produção suficiente nos testículos. 
 Suposições de ação (odeio!): 
o DHEA: atua como um neuroesteroide 
o DHEA e SDHEA: papel no controle da competência imunológica, integridade músuculo-
esquelética e no processo aterosclerótico. 
 
 
 
 
THIAGO PRATA- UFS- FISIOLOGIA ENDÓCRINO 
 Reações de andrógeno também estimulam 
os folículos pilosos. 
 O mecanismo de ação é gênico, sendo 
semelhante aos receptores GR e MR. 
o Os andrógenos adrenais só têm ação após 
serem convertidos em testosterona 
 
 
 
 
 
 
 
7.0- MEDULA ADRENAL 
 A medula da adrenal é formada por células cromafins produtoras de catecolaminas (Dopamina (não 
produz), noradrenalina e adrenalina (principal)). 
o Atuam como neurônios pós-ganglionares do sistema nervoso simpático, sendo os nervos 
esplênicos os transmissores de fibras dos neurônios pré-ganglionares (que liberam 
acetilcolina). 
 A alta concentração de glicocorticoides, provenientes do córtex adrenal, é essencial para atividade 
enzimática que processa noradrenalina e adrenalina. 
7.1- Biossíntese das catecolaminas 
 
7.2- Metabolismo dos carboidratos 
THIAGO PRATA- UFS- FISIOLOGIA ENDÓCRINO 
7.3- Ações das catecolaminas 
 São degradadas no fígado por enzimas COMT e MAO. 
 
 O produto final VMA é secretado pela urina. 
7.3-1. Manutenção do estado de alerta 
 Efeitos do sistema nervoso simpático (dilatação de pupila, piloeração, sudorese, dilatação brônquica, 
taquicardia, inibição da motilidade do trato gastrointestinal e contração dos esfíncteres vesical e 
intestinal. 
7.3-2. Ações metabólicas 
 Maior produção de substrato energético. 
 Maior libração de glucagon frete a insulina. 
 Estimula processos catabólicos. 
7.3-3. Ações cardiovasculares 
 Causa vasodilatação- adrenalina- receptores α2adrenérgicos. 
 Vasoconstrição- noradrenalina- receptores α1adrenérgicos. 
7.4- Receptores adrenérgicos 
THIAGO PRATA- UFS- FISIOLOGIA ENDÓCRINO