BACTÉRIAS GRAM-NEGATIVAS PRODUTORAS DE BETA-LACTAMASES DE ESPECTRO ESTENDIDO (ESBL)

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�CCM – CMB – MIP - Disciplina de Bacteriologia 
Bactérias produtoras de beta-lactamases de espectro estendido - ESBL
BACTÉRIAS GRAM-NEGATIVAS PRODUTORAS DE BETA-LACTAMASES DE ESPECTRO ESTENDIDO (ESBL)
Histórico
As beta lactamases são enzimas bacterianas que hidrolizam os agentes antimicrobianos beta-lactâmicos. Alguns microrganismos produzem estas enzimas com um grande espectro de atividade, sendo então denominadas de beta-lactamases de espectro estendido (ESBL). A produção destas enzimas foi descrita pela primeira vez na década de 80 em cepas de Klebsiella sp. e logo depois em cepas de E.coli, na Alemanha e Estados Unidos. Durante a década de 90, transformou-se num problema global. Nos últimos vinte anos muitos antibióticos beta-lactâmicos foram desenvolvidos e especificamente preparados para serem resistentes a esta ação hidrolítica das ESBL; no entanto, com o passar do tempo , novas enzimas surgiram pela pressão seletiva do uso e abuso dos novos antibióticos. 
A maior parte das ESBL são mutações das beta-lactamases TEM-1, TEM-2 e SHV-1. São codificadas em plasmídeos transferíveis, que normalmente possuem determinantes para resistência contra muitos antimicrobianos, entre eles as cefalosporinas de amplo espectro de ação (terceira geração) como a ceftazidima, cefotaxima e ceftriaxone e aos monobactâmicos como o aztreonam (Quadro 1).
Quadro 1: Beta-lactamases atuantes nos Gram-negativos podem ser agrupadas de acordo com padrão de resistência aos beta-lactâmicos
	Determinante/mecanismo
	Espécies bacterianas
	Antibióticos beta-lactâmicos comprometidos
	Beta-lactamases comuns (TEM-1, SHV-1)
	Maioria dos Gram-negativos
	Ampicilina, penicilinas de largo espectro, cefalosporinas de primeira geração.
Não-comprometidos: cefamicinas, cefalosporinas de 3ª geração, carbapenens, combinações com inibidores de beta-lactamases
	Beta-lactamases ESBL
(família TEM e SHV)
	Klebsiella sp., E. coli, algumas cepas de Enterobacter e Serratia
	Todos acima mais: cefuroxima, cefalosporinas 3ª geração, aztreonam
Não-comprometidos: cefamicinas, carbapenens, combinações com inibidores de beta-lactamases
	Beta-lactamases cromossômicas (AmpC)
	E. cloacae, S.marcescens,
C. freundii, P.aeruginosa, outras
	Todos exceto imipenem e cefalosporinas de 4ª geração
	Beta-lactamases tipo AmpC plasmídio-mediadas
	Klebsiella sp., E. coli
	Todos exceto imipenem e cefalosporinas de 4ª geração
	Carbapenases cromossômicas
	Enterobacter, Serratia
X. maltophilia,
Acinetobacter (algumas cepas)
	Imipenem, outros beta-lactâmicos
exceto ampicilina + sulbactam
	Carbapenases plasmidiais
	P. aeruginosa
	Imipenem, outros beta-lactâmicos
 Fonte: Mendonça (1997)
Importância clínica
As estirpes produtoras de ESBL podem ser responsáveis por grandes surtos hospitalares com alta morbidade e mortalidade e são também uma importante fonte de transferência de resistência aos antibióticos para outros microrganismos. As infecções mais comuns são bacteremia (causada geralmente por infecção de cateter vascular), seguida de infecção de ferida cirúrgica e inf. urinária. Já foram relatados casos de peritonite hospitalar com abscessos intra-abdominais e pneumonia associada à ventilação mecânica.
A alta incidência de estirpes produtoras de ESBL é um indicativo de atividades deficientes no controle de infecção e do uso de antibióticos. Além disso, provocam o uso excessivo de outros antibióticos de largo espectro.
O diagnóstico e o tratamento de infecções causadas por microrganismos produtores destas enzimas podem ser bastante difíceis, especialmente nos caso de bacteremia. Seu controle, porém, pode limitar a ocorrência de surtos hospitalares.
Epidemiologia
Fatores de risco para a colonização ou infecção:
Procedimentos invasivos e manipulação do paciente
Internação prolongada e admissão em UTI
Antibioticoterapia prévia, especialmente beta-lactâmicos
Diagnóstico
O aumento da prevalência de enterobactérias produzindo estas beta-lactamases determinou o desenvolvimento de metodologias para a detecção da produção destas enzimas no microrganismo isolado, condição importante para o tratamento do paciente, porque permite ao médico selecionar o antibiótico adequado evitando medicamentos ineficazes e de alto custo. 
Exemplo: Klebsiella pneumoniae ESBL positiva
	
	
Disco aproximação
(Metodologia para triagem inicial)
Observação de sinergismo no segmento entre as drogas ceftazidima e amoxicilina com ácido clavulânico (20 mm de distância), o que caracteriza a suspeita para ESBL positiva.
	
	Antibiograma característico de ESBL positiva:
Cefoxitina sensível
Tobramicina resistente
Ciprofloxacin sensível
E-test
Fita impregnada com ceftazidima em um extremo e no outro extremo, ceftazidima com ácido clavulânico. Houve inibição da cepa na presença do ácido clavulânico, (segundo a regra, relação > 8), o que caracteriza ESBL positiva. Para conclusão do resultado é necessária a realização do teste também com a fita de cefotaxima e cefotaxima/ácido clavulânico.
Tratamento
O tratamento de pacientes com infecções causada por cepas que produzem ESBL fica limitado a poucos agentes de amplo espectro de ação, os quais poderão também falhar diante de microrganismos que produzem múltiplas beta-lactamases. A produção de ESBL não afeta a ação das cefamicinas (cefalosporinas de segunda geração como a cefoxitina e cefotetano) nem os carbapemenos, como o meropenem e o imipenem. Os beta-lactâmicos associados com inibidores de beta-lactamases geralmente também são efetivos.
Entretanto, a produção de ESBL torna o microrganismo resistente às ampicilina, piperacilina, gentamicina, quinolonas, além das cefalosporinas de terceira geração e aztreonam. 
O uso de piperacilina/tazobactam e cefepime tem dado bons resultados notratamento de infecções graves nos pacientes de UTI.
O problema do tratamento das infecções causadas por cepas de bactérias que produzem ESBL é universal, e ocorre principalmente em hospitais que usam de maneira indiscriminada as cefalosporinas de amplo espectro de ação.
Medidas de controle
Uma ação eficaz é a rotação da terapêutica envolvendo as diferentes classes de antibióticos de amplo espectro de ação usados no tratamento de infecções graves (UTIs). Bons resultados foram obtidos com ciclos de quatro meses/ano, com o uso de piperacilina/tazobactam no 1º período, carbapenem no 2º período e cefepime no último.
 A implementação de uma restrição rigorosa ao uso de cefalosporinas de amplo espectro de ação, junto com medidas gerais para o controle das infecções hospitalares*, podem diminuir a prevalência das estirpes produtoras de ESBL. 
*Precauções de barreira (emprego de aventais e luvas para o contato com o paciente colonizado ou infectado, aliada a boa anti-sepsia).
Conclusões
A resistência microbiana é um problema em ascensão.
A redução da emergência de cepas resistentes e a prevenção de sua disseminação requerem:
uso criterioso dos antimicrobianos e
aplicação rigorosa das recomendações para o controle da infecção hospitalar.