Aterosclerose

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Patologia Geral
Equipe: Paloma Araújo, Paulo Sérgio, Pedro Nonato, Tamires Franco
Professor: Rogério Giesta
Fortaleza
2016
Aterosclerose
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Sumário
Introdução
Epidemiologia da Aterosclerose
Fatores de Risco
Bioquímica e Transporte de Lipídeos
Aspectos Morfológicos da Aterosclerose 
Efeitos Fisiopatológicos da Aterosclerose
Efeitos Clínico – Patológicos da Doença Aterosclerótica 
Diagnóstico e Tratamento
ATEROSCLEROSE
Estrutura dos vasos 
O que é Aterosclerose?
A aterosclerose é uma doença inflamatória crônica caracterizada por lesões na íntima chamadas ateromas (ou placas ateromatosas ou ateroscleróticas).
Os ateromas são placas, compostas especialmente por lipídeos e tecido fibroso, que se formam na parede dos vasos. O volume dos ateromas aumenta progressivamente, podendo ocasionar obstrução total em algum ponto do vaso.
A aterosclerose agride essencialmente a camada íntima da artéria.
Classificação da Aterosclerose
Classificação segundo a American Heart Association:
Lesão tipo I (inicial): células espumosas isoladas derivadas de macrófagos. Ocorre crescimento principal por acumulo de lipídeos;
Lesão tipo II (estrias gordurosas) : Ocorre crescimento por acúmulo lipídico intracelular;
Lesão do tipo III (intermediária): surgem alterações do tipo II e pequenos reservatórios lipídicos extracelulares;
Lesão do tipo IV (ateroma): alterações do tipo II e núcleo de lipídico extracelular. Pode ter sinais clínicos;
Lesão tipo V (fibroateroma): núcleo de lipídico e camadas calcificadas ou fibróticas;
Lesão tipo VI (avançada): caracterizada por defeitos de superfície, hemorragia e trombo. 
	 
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Epidemiologia da Aterosclerose 
A aterosclerose é uma doença presente em todo o mundo;
Cerca de 1,5 milhão de pessoas por ano nos Estados Unidos sofrem um Infarto do Miocárdio( IM); destes, um terço morre — metade antes de chegar a um hospital. A principal causa subjacente da Cardiopatia isquêmica(CI) é a aterosclerose; apesar de poder ocorrer em praticamente qualquer idade, a frequência dos IMs sobe progressivamente com o aumento da idade e dos fatores de risco ateroscleróticos;
Em mais de 90% dos casos, a CI é uma consequência da redução do fluxo sanguíneo coronariano resultante de doença vascular aterosclerótica obstrutiva;
Conhece-se a incidência de aterosclerose numa comunidade através do numero de infarto do miocárdio, já que a aterosclerose é a principal causa; 
Os fatores de risco têm efeitos multiplicativos .
Epidemiologia da Aterosclerose 
Estimativa do risco em 10 anos de doenças das artérias coronarianas em homens e mulheres de 55 anos de idade em função dos fatores de risco estabelecidos — hiperlipidemia, hipertensão, tabagismo e diabetes. BP, pressão arterial; ECG, eletrocardiograma; HDL-C, colesterol com lipoproteína de alta densidade; HV, hipertrofia ventricular esquerda.(Dados de O’Donnel CJ, Kannel WB; Cardiovascular risks of hypertension: lessons from observational studies. J Hypertension 16 [Suppl 6]:3,1998.) 
Fatores de Risco Constitucionais (Não Modificáveis)
Principais Fatores de Risco Modificáveis
Fatores de Risco Adicionais
Aproximadamente 20% dos eventos vasculares ocorrem na
ausência de fatores de risco identificáveis.
Outros fatores de risco que contribuem são descritos a seguir:
Fatores de Risco Adicionais
Fatores de Risco Adicionais
Inflamação:
 As células inflamatórias estão presentes em todas as etapas da formação da placa de ateroma e são intimamente relacionadas com a progressão e a ruptura da placa (discussão adiante). Com o melhor reconhecimento da participação da inflamação nesse processo, a avaliação da inflamação sistêmica tornou-se importante na estratificação do risco global. Embora vários marcadores da inflamação sistêmica se correlacionem com o risco de DCI, a proteína C reativa (PCR) emergiu como um dos mais simples e mais sensíveis.
Fatores de Risco Adicionais
Níveis de PCR;
A PCR é um membro da família da pentraxina, sintetizada na fase aguda, principalmente pelo fígado, em resposta a uma variedade de citocinas inflamatórias. Localmente, a PCR é secretada por células dentro das placas ateroscleróticas, podendo ativar as células endoteliais, aumentando a sua adesividade e induzindo um estado protrombótico. Sua importância clínica está no seu valor como biomarcador circulante: os níveis de PCR predizem forte e independentemente o risco de infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral, doença arterial oclusiva periférica, morte cardíaca súbita, mesmo entre indivíduos aparentemente saudáveis
Fatores de Risco Adicionais
Outros fatores:
Bioquímica e Transporte de Lipídeos
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Bioquímica e transporte do lipídios
Metabolismo da lipoproteína: a via de transporte de combustível e a via do fluxo excedente
Metabolismo e via de transporte
- Formação das lipoproteínas. Os quilomícrons são formados no intestino, e o VLDL no fígado.
-Transferência de ácidos graxos das lipoproteínas para as células. É facilitado pela LPL e pela HTGL e transforma os quilomícrons e a VLDL em remanescentes.
- Ligação das partículas remanescentes aos receptores e sua captação pelas células.
-Transformação de alguns remanescentes LDL,sua subsequente ligação ao receptor B/E e captação.
-Transporte reverso de colesterol, isto é, remoção do colesterol das células pelas partículas de HDL.
Bioquímica e transporte do lipídios
Visão geral das anormalidades do metabolismo de lipoproteína
Condições que afetam a via de transporte:
- Ingestão excessiva na dieta, obesidade e diabetes. 
- A rara deficiência de LPL causa extrema elevação dos quilomícrons e da VLDL. 
- As concentrações dos remanescentes aterogênicos aumentam pós-prandialmente e podem ser importantes na aterogênese. 
- A disbetalipoproteinemia familiar afeta a captação de remanescente devido à mutação na apoE. 
Condições que afetam a via do fluxo excedente: 
- captação prejudicada de LDL devido a mutações no gene do receptor apoB/E. 
- A hipercolesterolemia familiar afeta aumentando a LDL, mas a captação de remanescente também se encontra prejudicada. 
Condições que afetam ambas as vias: 
- a hiperlipidemia combinada familiar afeta por causa da síntese aumentada de VLDL e consequente maior taxa de geração de LDL. 
- Similarmente, a dieta rica em gordura afeta ambas as vias. B/E, receptor apoB/E; HTGL, triglicerídeo lipase hepática; LPL, lipoproteína lipase; LRP, proteína relacionada ao receptor de LDL.
Aspectos Morfológicos da Aterosclerose
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Morfologia
A, Aorta com estrias gordurosas (setas), principalmente próximas ao óstio de ramificação do vaso. B, Experimento de hipercolesterolemia em coelhos exibindo estrias gordurosas na íntima e células espumosas derivadas de macrófagos (setas). (B, Cortesia de Myron I, Cybulsky, MD, University of Toronto, Toronto, Ontario, Canadá.)
Estrias Gordurosas
 
– São compostas por macrófagos espumosos cheios de lipídios. 
– Começam como múltiplos pequenos pontos planos amarelados e finalmente juntam-se em estrias alongadas com 1 cm ou mais de comprimento.
Morfologia
Placas Ateroscleróticas
 
– São branco-amareladas e invadem a luz das artérias, o trombo superposto às placas 
ulceradas é marrom-avermelhado.
– As placas podem variar no tamanho, podendo juntar-se e formar grandes massas.
Lesões ateroscleróticas. A. Aorta com aterosclerose leve composta por placas fibrosas, representada por seta. B, Aorta com lesões graves e difusas, incluindo placa ulcerada (seta aberta) e trombo sobreposto (seta fechada). 
As placas ateroscleróticas apresentam três componentes principais: 
(1) células, incluindo as células musculares lisas, macrófagos e células T; 
(2) matriz extracelular, incluindo colágeno, fibras elásticas, proteoglicanas; e 
(3) lipídios intra e extracelulares.
Morfologia
Placa aterosclerótica na artéria coronária. A, Arquitetura global demonstrando a capa fibrosa (F) e núcleo necrótico central (C) contendo colesterol e outros lipídios. A luz (L) foi comprometida
moderadamente. Note que um segmento da parede não tem placa(seta); a lesão é, portanto, “excêntrica”. Neste corte, o colágeno foi corado com azul(coloração tricômico de Masson). B, fotografia em grande aumento do corte histológico da placa exibida em A, coloração para elastina (preto), demonstra que as lâminas elásticas interna e externa estão atenuadas e a camada média arterial está mais fina sob a placa mais avançada(seta). C, fotomicrografia em grande aumento da junção da capa fibrosa e núcleo, exibindo células inflamatórias dispersas, calcificação(cabeça de seta) e neovascularização (setas menores).
Lesões Ateroscleróticas
– são focais, geralmente envolvem apenas uma parte da parede arterial, rara circunferenciais.
– no corte transversal, as lesões parecem “excêntricas”.
Morfologia
Ruptura da placa aterosclerótica. A, Ruptura da placa sem trombo superposto, em paciente com morte súbita. B,Trombose coronariana aguda superposta a uma placa de ateroesclerótica com ruptura focal da capa fibrosa, levando a um infarto do miocárdio fatal. Em A e B, uma seta aponta para o local de ruptura da placa. (B, Reproduzida de Schoen FJ: Interventional and Surgical Cardiovascular Pathology: Clinical Correlations and Basic Principles. Philadelphia, WB Saunders, 1989, p. 61.) 
Lesões Ateroscleróticas
• Ruptura, ulceração ou erosão
• Hemorragia dentro da placa
• Ateroembolismo
• Formação de aneurisma
As placas ateroscleróticas são suscetíveis a diversas alterações clinicamente importantes: 
Efeitos Fisiopatológicos da Aterosclerose
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“Resumindo”...
Lesão endotelial crônica, geralmente sutil, com consequente disfunção endotelial, resulta em elevada permeabilidade, adesão leucocitária e potencial trombócito;
Ocorre acúmulo de lipoproteínas nas paredes vasculares, principalmente LDL, com seus elevados conteúdos de colesterol; 
Observação: indivíduos com hiperlipidemia podem apresentar disfunções endoteliais que favorece a passagem de monócitos para a íntima, bem como a adesão Plaquetária na abertura interendotelial, uma vez que as plaquetas tendem a se agregar onde a íntima estiver exposta;
Modificação de lipoproteínas lesionais por oxidação, formando LDL oxidada (capaz de aumentar a expressão de receptores de leucócitos e monócitos no endotélio, além de causar lesão direta no endotélio);
“Resumindo”...
Adesão de monócitos plasmáticos (e outros leucócitos) ao endotélio, seguida por sua migração para a íntima e transformação em macrófagos e células espumosas;
Adesão plaquetária na região lesionada;
Interação entre os linfócitos (que também são recrutados) e macrófagos, faz com que sejam liberados fatores que promovem a migração e proliferação das células musculares lisas (CML), as quais saem da camada média para acumularem-se na íntima;
“Resumindo”...
Proliferação de CML na íntima e elaboração da matriz extracelular, levando ao acúmulo de colágeno e proteoglicanos;
Maior acúmulo de lipídeos, tanto no interior das células (macrófagos e CML) quanto no espaço extracelular (quando há rompimento das células das células espumosas)
Continuação do processo inflamatório, calcificação e necrose. O aumento do volume da região lesada obstrui gradativamente, a luz do vaso, caracterizando os efeitos nocivos da placas ateromatosa (infarto, isquemia, entre outros);
Neovascularização
Formação de pequenos e frágeis vasos sanguíneos com a função de suprir e nutrir esta nova formação na parede do vaso
Aspectos da Aterogênese
Lesão endotelial
Ponto principal da hipótese de resposta à lesão;
A causa específica da disfunção endotelial na aterosclerose ainda não é conhecida: possíveis candidatos incluem os subprodutos do cigarro, homocisteína (lesiona o revestimento endotelial das artérias e promove a formação de trombos) e possíveis vírus e outros agentes infecciosos
Citocinas inflamatórias, como o fato de necrose tumoral (TNF), estimulam a expressão de genes endoteliais que podem promover a aterosclerose;
Principais fatores desencadeantes → alterações hemodinâmicas e hipercolesteromia.
Aspectos da Aterogênese
Lipídeos
A hiperlipidemia crônica, particularmente a hipercolesterolemia, pode prejudicar a função das células endoteliais por elevar a produção de radicais livres de oxigênio que desmobilizam o óxido nítrico (principal fator de relaxamento derivado do endotélio);
Na hiperlipidemia crônica, as lipoproteínas se acumulam no interior da íntima em locais de elevada permeabilidade endotelial;
A LDL oxidada é produzida a partir de alterações lipídicas químicas induzidas por radicais livres, estes gerados por macrófagos ou nas células endoteliais nas paredes vasculares;
A LDL oxidada é responsável: 
(1) – por ser ingerida mais facilmente por macrófagos (receptor depurador), formar células espumosas; 
(2) – acúmulo de monócitos nas lesões;
(3) – liberação de fatores de crescimento e citocinas;
(4) – ser tóxica para células endoteliais e células musculares lisas;
Aspectos da Aterogênese
Células musculares lisas (CML)
Migram da camada média para íntima, onde se proliferam e depositam componentes da matriz extracelular, transformando as estrias gordurosas em ateromas fibrogordurosos e contribuindo para o crescimento progressivo das lesões ateroscleróticas;
Fatores de crescimento relacionados à aterogênese: 
PDGF (Plated-Derived Growth Factor): liberado por plaquetas, macrófagos, células endoteliais e as próprias CML) → está relacionado com a angiogênese;
FGF (Fator de Crescimento de Fibroblastos): relacionado com a angiogênese e cicatrização;
TGF-α (Transforming Growth Factor Alpha): relacionado com a proliferação de células endoteliais;
As CML podem também absorver lipídeos modificados, contribuindo para a formação de células espumosas
Aspectos da Aterogênese
Inflamação
Medeia o estabelecimento, a progressão e as complicações das lesões ateroscleróticas;
Aspectos da Aterogênese
Inflamação
Os macrófagos produzem espécies tóxicas que aumentam ainda mais a oxidação da LDL nas lesões, além de fatores de crescimento que podem contribuir para a proliferação das CML;
Os linfócitos T também são recrutados para a íntima por quimioatração: o diálogo entre essas células e os macrófagos induz a ativação imune celular e humoral, características do estado inflamatório crônico;
As células T recebem sinais para produzir citocinas inflamatórias como o INF-γ e linfotoxina, os quais podem estimular macrófagos, células endoteliais vasculares e CML;
 Os antígenos responsáveis por esta ativação não são conhecidos, mas antígenos bacterianos e virais ou proteínas do choque térmico são algumas possibilidades
Aspectos da Aterogênese
Infecções
Estudos recentes mostram que há uma possibilidade de contribuição das infecções para a aterosclerose; bactérias e vírus foram relacionados, particularmente Chlamydia pneumoniae e citomegalovírus;
Organismos infecciosos podem potencializar as complicações das lesões já existentes: proteínas do choque térmico de Chlamydia pneumoniae podem ativar macrófagos e induzir a produção de proteinases que degradam a matriz, enfraquecendo as placas ateroscleróticas e as tornando suscetíveis à ruptura, e portanto, trombose;
A própria Chlamydia pneumoniae e o vírus da Herpes simples tipo 1 (HSV – 1) podem garantir um processo inflamatório dentro da placa e piorar ainda mais o processo inflamatório que já estava instalado
Com base nos mecanismos aterogênicos, por que fumantes tendem a desenvolver placas ateroscleróticas?
DICA → A resposta está relacionada com o LDL
O HDL apresenta alguma influência no processo aterogênico? 
Em caso positivo, de que forma? 
Efeitos Clínico – Patológicos da Doença Aterosclerótica 
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Consequências Clínicas da Aterosclerose
Artérias mais comumente afetadas: elásticas grandes e as musculares médias e grandes;
Apresentam sinais e sintomas relacionados a isquemia no coração, cérebro, rim, membros inferiores;
Principais complicações:
formação de trombo sobre a placa, tromboembolismo por deslocamento do trombo, aneurisma devido a fragilidade vascular.
Eventos Patológicos
 Estenose Crítica
 
Momento em que a oclusão limita significativamente o fluxo
Eventos Patológicos
 Trombose 
Ruptura da placa desencadeia a trombose, evoluindo para obstrução vascular parcial ou total
Eventos Patológicos
 Aneurisma
Alterações agudas influenciadas por fatores intrínsecos e extrínsecos
Diagnóstico e Tratamento
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Diagnóstico
Ecocardiograma;
Eletrocardiograma (ECG);
Angiotomografia do coração: verificar o nível de cálcio no interior das artérias;
Teste de esforço físico;
Angiografia por ressonância magnética;
Cintilografia do miocárdio;
Ultrassonografia com doppler;
Tratamento
Evitar fumar cigarro;
Manter uma dieta balanceada;
Fazer atividade física;
Uso de medicamentos (Estatinas); 
Procedimentos cirúrgicos: 
Intervenção coronariana percutânea (ICP): Angioplastia e colocação de stent; 
Cirurgia de revascularização (No coração com pontes de safena);
Referências Bibliográficas
	KUMAR, Vinay; ABBAS, Abul K.; ASTER, Jon C.: Robbins Patologia Básica. 9. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2013. 335-344 p. 
	Baynes, John Bioquímica médica/John W. Baynes e Marek H. Dominiczak; [tradução de Jacyara Maria Brito Macedo… et al.]. - Rio de Janeiro : Elsevier, 2010.Tradução de: Medical biochemistry, 3rd ed. 222-229 p.
	Disponível em: http://pt.slideshare.net/sousamarina/aterosclerose-16410954