Farmaco aula 5

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AULA FARMACOLOGIA 30/04
As drogas ainda estão no sangue e para irem para o local de ação delas, têm de sair dos vasos, os quais devem ser permeáveis a elas. A membrana do endotélio é capaz de realizar pinocitose, transporte ativo, difusão simples ou há passagem por poros entre as células endoteliais (de 4,5 a 70nm de diâmetro) – por filtração, as drogas não passam pelo SNC porque ali não há nenhum poro. As barreiras também atuam impedindo a passagem de drogas; são elas: a hematoencefálica e a placentária, sendo a encefálica a mais eficiente (é quase 100% perfeita), não deixando uma droga ionizada entrar, a não ser que seja injetada diretamente no líquor. Essa barreira é formada na parede dos capilares endoteliais, com células unidas; as células endoteliais possuem junções oclusivas e contêm poucas vesículas de pinocitose, além de serem revestidas por pés de astrócitos, que estão circundando os capilares; dessa forma, apenas drogas muito lipossolúveis são capazes de atravessá-la. A barreira placentária é menos eficiente e varia com a espécie animal. 
A droga, além disso, pode ficar depositada em algum tecido, não alcançando o tecido alvo; esse depósito apresenta o mesmo princípio de ligação com as proteínas; a droga se liga às proteínas, de forma a ficar armazenada no tecido; a liberação para o sangue, assim, fica lenta; exemplos: droga muito lipossolúvel (ex. Tiopental), em tecido adiposo; droga ácida em meio alcalino; cloroquina usada no tratamento da malária, que se deposita no fígado, sendo assim, a dose não precisa ser alta porque é o local onde a droga teria que atuar, de toda forma; chumbo pode ser encontrado no osso e em fios de cabelo/pelo, mesmo após a morte do animal intoxicado, porque deposita ali e não é excretado; mercúrio é armazenado em fígado e rins, onde tem toxicidade. Assim, há drogas que se depositam por um período curto e outras permanecem no organismo animal para o resto da vida.
Questão de prova: (Obs: o leite é levemente ácido, pH 6.8)
Qual das duas drogas é eliminada em maior quantidade pelo leite: a droga ácida (pH 5) ou a básica (pH 8)? Uma droga ácida injetada por via intravenosa em um teto lactante, se comparada com uma droga básica, que ionizará mais no leite, sai em menor quantidade; em ambas: a porção não ionizada atravessa as barreiras e a porção ionizada permanece ali no teto e é excretada juntamente com o leite, já que o pH do leite é 6.8; dessa forma, a droga de pH básico elimina maior quantidade da porção ionizada, alterando a composição do leite.
Há dois conceitos de volume de distribuição: o real e o aparente (Vd). Há uma vasilha de 5L de água, onde se acrescenta 1L de um outro composto, dessa forma, permanecem os 6L (somatório), esse é um exemplo de volume real; já o volume de distribuição aparente compreende o processo de dissolução de droga, no sangue e interstício ou no sangue, interstício e célula. Exemplo: cão macho adulto de 10 kg que tem +/- 7 litros de água corporal; ele recebe uma dose IV de álcool etílico e o álcool atravessa todas as membranas e se distribui nos 7 litros de água. Já o aparente é o volume de líquido que precisaria ser adicionado ou retirado do tecido (hipotético) para que a concentração da droga no tecido ficasse igual à do plasma; isso é importante para saber a dose que deve ser administrada considerando o quanto dela alcançará o tecido-alvo e o quanto dela ficará retida em outros tecidos; no sangue, a droga está diluída em 7mg/L de água e no tecido escolhido (ex. fígado) à 10 mg/L de água; dessa forma, para esses valores se igualarem, deve ser acrescentado água no de 10mg/L de água, de forma a diluí-lo – sem mexer no tecido, mas na quantidade de água. Exemplo: droga A e B usadas para convulsão; a droga A no SNC se concentra à 70 mg/mL e a 30 mg/mL no sangue, já a B se concentra no tecido em 20mg/mL e em 80 mg/mL no sangue. Dentre essas duas, a droga B deve ser tomada em dose maior, já que há mais mg do comprimido concentrado no sangue, se comparado ao valor no tecido e também em relação à droga A. O valor do volume de distribuição pode ser expresso em L/kg ou só em L se o valor em litros for multiplicado pelo peso total do animal; ou seja, se conhecermos o peso do animal podemos expressar o Vd em litros, apenas.
 Quanto mais elevado o Vd, mais concentrada a droga está nos tecidos em relação ao plasma (e vice-versa). O volume aparente de distribuição informa a distribuição do fármaco no organismo, auxilia nos esquemas terapêuticos, e quando está acima do volume hídrico corporal significa baixa concentração da droga no plasma e deposição seletiva da droga em alguns tecidos. Ex: Vd da tetraciclina é de 1L/kg para que a concentração sanguínea fique igual a tecidual; aplica-se em um cão de 10 kg: o Vd será de 10L e, por isso, como é acima do volume hídrico corporal (que é 7L para esse cão), indica que há deposição seletiva da droga em alguns tecidos. O Vd pode variar dependendo da concentração de proteínas plasmáticas, idade do paciente (principalmente filhotes e idosos), peso e tamanho corporais, hemodinâmica do paciente (bem nutrido, desnutrido, etc), estados patológicos, espécie animal e diferenças genéticas (inclusive na mesma espécie); por isso o Vd é aproximado e varia de animal para animal. Esses são conceitos, que na prática não serão usados, porque já são determinados na bula – é importante saber o que significa. 
Biotransformação de uma droga é o mesmo que metabolização, mas a primeira é uma terminologia científica; a droga está no corpo, sendo o fígado o órgão que mais possui enzimas capazes de metabolizar as drogas (os rins, o sangue também apresentam, mas em menor quantidade); a droga alcança o fígado, que quebra algumas de suas ligações e esse produto que sai do fígado é chamado metabólito; o metabólito pode ser inativo, caso o fígado tenha alterado a estrutura da droga de forma que a mesma perda sua função/atividade; isso é realizado para que a droga seja excretada (caso contrário, ela permaneceria no organismo por muito tempo), ex. droga: morfina, metabólito morphine-3-glucuronide. Mas em alguns casos, a metabolização mantém a atividade da droga, como ocorre para a fenacetina (mais tóxica e hoje em dia não é mais comercializa), cujo metabólito é o paracetamol.
Há algumas drogas que não entram no SNC porque não são lipossolúveis e caso um animal deva fazer uso de drogas para o SNC e não queira injetar diariamente essa droga no líquor, injeta-se uma pró-droga, que irá se transformar em uma droga a partir de atividade enzimática ali no local de atuação, realizando o efeito desejado no SNC – exemplo: levodopa, cujo metabólito é a dopamina. Há drogas que não são tóxicas, mas o metabólito delas sim – exemplo: paration, cujo metabólito é o paraoxon. 
O paracetamol tem duas formas de ser metabolizado, podendo ser oxidado e transformado em um metabólito tóxico, ou ser conjugado com uma substância chamada ac glicurônico, que apresenta grande estoque no fígado. Cerca de 90% segue esse último caminho, em que o metabólito inativo (e não tóxico) é eliminado na urina, e o restante (10%) do metabólito tóxico se conjuga com o glutatião, é inativado e depois eliminado na urina. Caso o paciente faça uso de maior quantidade dessa droga (que deve ser, no caso da dengue, ministrada a cada 6 horas), há aumento da quantidade de metabólito tóxico, porque no organismo não há glutatião suficiente para inativá-lo; com isso, a toxicidade da droga irá atuar de forma que a droga se liga nas mitocôndrias de fígado e rins, inativando-as; o órgão para de produzir ATP e há necrose de rins ou fígado afetados. Nos felinos, qualquer dose de paracetamol pode matá-lo porque eles apresentam deficiência na enzima que conjuga a droga com ac glicurônico (10% da reação ocorre dessa forma), e cerca de 90% da droga é metabolizada como um metabólito tóxico (a outra via) e, assim, qualquer quantidade é capaz de matar o animal – as porcentagens de cada reação mudam entre si. Não pode ocorrer o uso de paracetamol (ex. paracetamol e tylenol)com a ingestão de bebida alcóolica, porque o glutatião tem sua concentração reduzida no organismo, afetando, inclusive no metabolismo da droga, já que decorre no acúmulo de metabólito tóxico no organismo, culminando em insuficiência renal (já houve um caso).
Tipos de reação que o organismo é capaz de realizar, são de fase I/não sintética ou catabólica, são elas: oxidação (colocar oxigênio na molécula), redução (colocar um hidrogênio, ou tirar um oxigênio da molécula), hidrólise (adicionar uma molécula de água e desconfigurar a molécula), ciclização (formação de ciclo, tornando a molécula cíclica) ou desciclização (o contrário, formando molécula acíclica); e fase II/sintética ou anabólica, em que há conjugação (com ácido glicurônico, glutationa, fosfato, etc), acetilação (a molécula é conjugada com ácido acético) e metilação (a molécula é conjugada com metil). Obs: usar o termo fase, e não os demais.
As vezes nos intoxicamos com uma substância que o nosso próprio corpo produz, porque o sítio de ligação dela é o mesmo de uma droga administrada. 
A reação de fase I mais importante é a oxidação, que normalmente gera produtos tóxicos; compreende a adição de oxigênio ou radical negativo, remoção de hidrogênio ou radical positivo e pode produzir intermediários reativos (substâncias toxicas capazes de ligar com os tecidos corporais, de forma a lesá-los). É realizada por enzimas oxidases de função mista (flavoproteína e hemoproteína), porque dependendo da característica do meio, ela pode mudar de função (ora oxidase, ora redutase) – exemplo: se haver ausência ou baixa concentração de oxigênio no tecido, ela vira uma redutase. IMPORTANTE SABER: o citocromo P-450 é o responsável pela redução de drogas. Existem mais de 100 isoenzimas do citocromo P-450.
 Monoxigenases são enzimas microssomais; são vesículas formadas pelas membranas do retículo endoplasmático liso depois de centrifugado – foi um erro decorrente da tecnologia de visualização celular na época em que foi testado, porque com a centrifugação, o reticulo endoplasmático liso foi quebrado em várias porções e à essas porções se chamou microssomo; ou seja, o microssomo não é uma estrutura nova na célula, porque os pesquisadores deram um nome diferente ao retículo endoplasmático liso, após o processo de centrifugação, pensando ser outra estrutura. Enzimas que estejam em outro lugar, que não o retículo liso, são chamadas não-microssomais.
A redução é o inverso da oxidação e envolve enzimas do citocromo P450. Hidrólise, ciclização... (?)
Reações de fase II: a droga conjuga com substância endógena; o metabólito da fase I também pode conjugar; substância endógena (carboidrato ou aminoácido); reação exige alto teor de energia; conjugados são altamente ionizados (não atravessam membranas) e são facilmente excretados (urina ou bile). Essas reações são desintoxicantes (todas elas), porque nenhum de seus produtos são tóxicos, e assim protegem o organismo. Tipos de conjugação: conjugação com glicuronídio (felinos apresentam deficiência na concentração corporal da enzima glicuronil transferase, responsável pela conjugação da droga com o ac glicurônico – TEM QUE SABER, porque há medicamentos que não podem ser usados nesses animais); conjugação do glutatião/glutation (aminoácido) é importante porque a enzima glutatião-aril-transferase o conjuga com a droga e é responsável pela inativação de metabólitos tóxicos (como visto no exemplo do paracetamol), protegendo o organismo contra esses intermediários reativos, principalmente aqueles originários da oxidação microssomal; há outros exemplos também, mas não tão importantes do ponto de vista medicamentoso.
A conjugação glicuronídia é a mais importante da fase II (ex. aspirina). A conjugação de droga e ác glicurônico, no fígado, alcança a bile e depois o intestino, por onde deveria ser excretado; mas por ser ionizado não atravessa membranas. No entanto, bactérias intestinais desfazem a conjugação, principalmente em carnívoros, fazendo com que o ác glicurônico volte para o fígado, onde é estocado, assim como a droga, que do fígado alcança a corrente sanguínea, prolongando seu tempo de ação; apenas pequena parte da droga é excretada inicialmente; depois alcança o rim, onde é metabolizada novamente e excretada. Esse é chamado “ciclo entero-hepático”. Normalmente, o conjugado é um metabólito inativo, com exceção do glicuronídeo-6-morfina, que é 50 vezes mais ativo do que a morfina; essa conjugação é realizada no fígado, quando a morfina é metabolizada ali.
O glutatião é um tripeptídeo sintetizado pelas células, é um antioxidante vital para o organismo, protege componentes celulares de lesão oxidativa e o oxidante prefere se ligar à ele do que à célula; é regenerado pela glutatião redutase e é depletado por excesso de várias substâncias, porque na sua falta ocorre dano oxidativo celular. É chamada “guardião do eritrócito”, porque quando uma droga oxidante adentra a hemácia ele desfaz a hemoglobina, desoxidando-a, enquanto ela age de modo contrário (????)
Enzima induzível + droga indutora faz aumentar o número e a atividade destas enzimas. (?)
A indução enzimática é causada por alguns fármacos em uso contínuo, em que há aumento na síntese da enzima P-450. Consequência: acelera o metabolismo das drogas substratos, reduzindo o efeito farmacológico ou aumentando a toxicidade pró-drogas; pode induzir também nitrosaminas carcinogênicas (promovem a formação de tumores malignos), tais como: o etanol (o alcoólatra possui enzimas a mais que um indivíduo normal, por conta da indução enzimática que essa droga faz no organismo); poluentes ambientais e benzopireno (entra na carne grelhada – os vegetais apresentam fibras que absorvem as substâncias carcinogênicas da carne vermelha de churrasco, por exemplo, prevenindo a formação de tumores malignos). Em animais recém-nascidos utiliza-se fenobarbital (de 3 a 5 dias) para estimular a fabricação de enzimas para metabolizar o excesso de bilirrubina, de modo a amenizar a icterícia. Depois, ao parar o uso da droga, as enzimas não são mais atuantes, de maneira que o filhote volta a possuir suas características de fígado imaturo. Esse é um exemplo de indução enzimática. Principais indutores: fenobarbital (CYP2B1), glicocorticoides (CYP3A), antibióticos macrolídios (CYP3A), alguns esteroides (CYP3A), hidrocarbonetos policílicos aromáticos (CYP1A1), clofibrato (CYP4A), etanol (CYP2E1).
Além do fígado, outros órgãos que podem metabolizar drogas: rins, pulmões, trato gastrintestinal, principalmente de herbívoros. A capacidade de metabolização de drogas pode ser interferida por: espécie animal; idade (filhote e idoso metabolizam mal) e sexo (nos seres humanos, os japoneses puros não apresentam o gene responsável pela metabolização de álcool – ex. Susana do hospital veterinário); estado nutricional (enzimas são proteínas, e, portanto, se o animal é desnutrido ele vai ter deficiência na metabolização); temperatura corporal (no calor, as enzimas trabalham mais e por isso muitas vezes a droga no paciente febril é mais rapidamente metabolizada); patologias; indução ou inibição enzimática.
A inibição enzimática reduz a atividade enzimática do citocromo P-450; drogas com núcleo imidazólico (ex. cetoconazol, que é um antifúngico) ligam ao ferro do grupo heme do citocromo P-450, reduzindo a atividade enzimática. Os macrolídeos são metabolizados por CYP3A e seus metabólitos tornam o ferro da própria enzima, cataliticamente inativo – ou seja, o catabólito inibe a enzima, por auto inibição. A P-450 também pode ser inibida irreversivelmente, nos chamados “inibidores suicidas”, ex. espironolactona.
Excreção de drogas: é feita principalmente pelo rim, mas drogas lipossolúveis precisam ser metabolizadas antes; a percentagem e velocidade são variáveis e os metabólitos são excretados mais rapidamente. Formas de excreção renal: pode ocorrer filtração glomerular, que depende do tamanho para passar pelos poros, nem tanto da carga para as drogas– se a droga for ácida, a droga é eliminada do túbulopela urina, por meio do uso de transportadores, já se for básica, há transportadores de substâncias básicas, gastando energia, em ambos. A droga ligada à albumina não é filtrada, por conta do tamanho dessa proteína plasmática; se a droga for lipossolúvel, após a filtração ela é reabsorvida; já se não for lipossolúvel será eliminada com a urina. A secreção tubular ativa é mais eficiente; transportador de ácido (ex. penicilinas); transportador de bases (ex. dopamina); as drogas podem competir pelo transportador; ligação com proteína não interfere no processo, porque a afinidade da droga pelo transportador é tão grande que não há competição com a albumina; no túbulo podem ser excretadas ou absorvidas; difusão tubular passiva segue todas as regras de transporte de membrana, podendo reabsorver ou excretar.
A velocidade de excreção depende do pH urinário
PROVA: o paciente foi intoxicado com droga básica, que é eliminada do corpo por excreção renal (não importa se é filtrada ou transportada ativamente). Como se aumenta a velocidade de excreção dessa droga? No caso, a droga ministrada é básica e deve estar em pH básico (da urina), para que fique na forma não ionizada e seja reabsorvida, ficando pequena quantidade ionizante, que é eliminada na urina. Para mexer no pH da urina deve-se ministrar ác ascórbico (vitamina C), que é ácido, de forma a ionizar muito e excretar. Se a droga fosse ácida, poderia ser ministrado bicarbonato de sódio. A porção não ionizada passa pelas membranas e, assim, seu efeito no corpo é mais prolongado – dessa forma, atuará por mais tempo a droga básica em meio básico.
O pH da urina de herbívoros é um pouco mais alcalino (um pouco maior que 7), enquanto que de carnívoros é ácido. A aspirina é um ácido forte que no plasma (pH 7,4) fica em menor quantidade na forma não ionizada (0,01%) e na urina ácida (pH 5,0) a porção não ionizada aumenta e em urina alcalina (pH 8,5) a porção ionizada aumenta. Isso mostra que a excreção tubular pode variar entre as espécies, inclusive por conta do pH da urina. 
A droga com excreção biliar pode ser reabsorvida no intestino (ciclo entero-hepatico) ou excretada nas fezes; a excreção pulmonar ocorre para drogas voláteis (ex. álcool e cebola); outras vias que não são importantes para a droga, mas sim para o proprietário identificar: lágrima (fica de cor diferente, ex. antibiótico que faz o cão lacrimejar alaranjado), leite (em caso de medicação da mãe, há determinado tempo, definido por legislação, para se coletar o leite novamente), saliva e suor (ex. o álcool é eliminado na urina, suor e respiração).
Clearance corpóreo total (volume de sangue que se livra da droga, na unidade de tempo). Pode ser: renal, hepático e intestinal, sendo o clearance corpóreo total, a soma de todos eles. O clearance da creatinina é usado para avaliar a função renal, para ser definido a droga a ser ministrada, e depende do pH urinário, fluxo urinário renal, etc. De acordo com os clearance de creatinina pode-se avaliar o nível de estágio de insuficiência renal, por exemplo. O clearance hepático depende da capacidade metabólica hepática e do fluxo sanguíneo nesse órgão.
Dar uma olhada nos slides de farmacocinética de felinos.
Importante: Lactante = quem está dando leite (ex. mãe)
 Lactente = quem recebe o leite (ex. filhote)