IMUNOLOGIA 05 Antígeno e Anticorpo

Imunologia

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Daniel Filho

16/03/2018

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Imunologia

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Arlindo Ugulino Netto –IMUNOLOGIA I – MEDICINA P3 – 2008.2
1
FAMENE
NETTO, Arlindo Ugulino.
IMUNOLOGIA
ANTÍGENO E ANTICORPOS
(Professora Karina Karla)
O binômio Antígeno x Anticorpo corresponde, praticamente, à base fundamental da imunologia. Um antígeno é
é toda a partícula ou molécula capaz de iniciar uma resposta imune, a qual começa pelo reconhecimento pelos
linfócitos e acumula com a produção de um anticorpo específico; anticorpos (imunoglobulinas)
são glicoproteínas sintetizadas e excretadas por células plasmáticas derivadas dos linfócitos B, os plasmócitos,
presentes no plasma, tecidos e secreções que atacam proteínas estranhas ao corpo, chamadas de antígenos,
realizando assim a defesa do organismo (imunidade humoral).
ANTGENO
Antígenos (Ag) são substâcias particuladas (células, bactérias, esporos de fungos e vírus, entre outras) ou
moléculas solúveis (proteínas, glicoproteínas, lipoproteínas, polissacarídios) que apresentam duas características
principais: imunogenicidade (capacidade de ativar linfócitos T e/ou B) e antigenicidade (capacidade de reagir com os
produtos específicos dessas celulas, no caso os anticorpos (Acs) produzidos por linfócitos B ou receptores de LT).
CARACTERÍSTICAS DA IMUNOGENICIDADE
 O elemento deve ser estranho;
 Peso molecular acima de 10 mil daltons;
 Ter configuração espacial que propicie a resposta imune;
 Ter determinantes antigênicos acessíveis;
 Ser administrados em doses adequadas;
 Ter um bom estado nutricional;
 Idade funcional do sistema imune
Pelas suas caracterísitcas fisico-quimicas, as proteinas e alguns polissacarídios complexos são as principais
moléculas que apresentam essas duas propriedades (imunogenicidade e antigenicidade). Essa definição é utilizada
porque há moléculas que, apesar de terem antigenicidade, não são imunogênicas; essas moléculas são denominadas
de haptenos. Haptenos são, portanto, moléculas de baixo peso molecular que não tem poder imunogênico, apesar de
ter antigenicidade. As características físico-quimicas de lipídios, carboidratos simples e ácidos nucléicos propiciam que
estas moléculas atuem como haptenos.
OBS: Os haptenos (como a insulina, penicilina, anilina) podem até serem fagocitados por macrófagos e apresentados
aos linfócitos, mas por já serem pequenos e ainda degradados (ficarem menor ainda), não são capazes de apresentar
imunogenicidade. Já quando um hapteno se liga a uma proteína carreadora, ao ser fagocitado, degradado e
apresentado, pode sim, de maneira sucinta, desencadear uma resposta imune.
DETERMINANTE ANTIGÊNICO
Determinantes antigênicos
(epítopos) são seqüências específicas de
aminoácidos capazes de desencadear
uma resposta imune. Quando ocorre a
degradação de microrganismos pela APC,
esta apresenta apenas essa seqüência
específica chamada de epítopo ao
linfócito, que inicia, por sua vez, a
resposta imune.
Um anticorpo não apenas
reconhece a seqüência dos aminoácidos
(estrutura primária) como também a sua
conformação espacial (estruturas
secundária e terciária). Cada estrutura
pode formar diferentes determinantes
antigênicos, as estruturas reconhecidas
pelos anticorpos.
Existem proteínas que, por
exemplo, precisam ser desnaturadas ou
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clivadas para desvendarem seu determinante antignico, uma vez que este estava inacessvel. Outro caso importante
so aquelas protenas que apresentam um eptopo especfico e quando elas so desnaturadas, perdem essa afinidade
com o anticorpo.
OBS1: Determinantes neoantignicos so aquelas protenas que apresentam sequencias tpicas que poderiam
desencadear uma resposta imune, mas esto inacessveis na molcula peptdica. Da, ao entrar em ao uma protease,
o peptdeo clivado dando origem a um novo determinante.
REAÇÃO CRUZADA
O reconhecimento dos determinantes antignicos por anticorpos, apesar de especfico, no to rigoroso,
podendo ocorrer reaes de maior ou menor avidez com diferentes antgenos. Quando o anticorpo reage com outros
antgenos, alem daquele que induziu a resposta imune, ocorre o que chamamos de reação cruzada. A reao cruzada,
no entanto, s ocorre quando os determinantes antignicos so similares queles que induziram produo do
anticorpo.
Por exemplo, uma gripe pode ser causada por um vrus “A” e a partir dele, so produzidos anticorpos contra ele.
No entanto, ao entrar em contato com um vrus B, com determinantes antignicos similares aos dos vrus A, propicia-se
que os anticorpos contra o vrus A associem-se ao vrus B. Isso uma das explicaes de que as gripes serem to
comuns.
Outro exemplo de reao cruzada o que ocorre com transfuses sanguneas com grupos ABO. Observe a
tabela abaixo que mostra a relao dos antgenos de cada grupo sanguneo e anticorpos presentes no seu plasma:
TIPO SANGUÍNEO GENÓTIPO ESTRUTURA
DO GLICOCÁLIX
AGLUTINOGÊNIO
(antgenos na
membrana das
hemcias)
AGLUTININA
(anticorpos no
plasma)
A IA IA ou IA i
R – Glc – Gal – NacGal – Gal - NacGal
|
Fuc
A Anti-B
B IB IB ou IB i
R – Glc – Gal – NacGal – Gal - Gal
|
Fuc
B Anti-A
AB IA IB
R – Glc – Gal – NacGal – Gal - NacGal
|
Fuc
R – Glc – Gal – NacGal – Gal - Gal
|
Fuc
AB -
O ii
R – Glc – Gal – NacGal – Gal
|
Fuc
- Anti-A e Anti-B
As transfuses desejadas so aquelas que acontecem entre o prprio grupo sanguneo, ou at mesmo do grupo
O para os outros grupos sanguneos (como a doao feita de apenas por concentrados de hemcia, ou seja, sem o
contedo plasmtico, o que significa que os anticorpos do O no entram na transfuso), sendo assim determinado de
doador universal. J quando se doa sangue do grupo B para o grupo A, por exemplo, ocorre reação cruzada,
aglutinando o sangue. A questo : onde os grupos sanguneos obtiveram seus anticorpos se nunca entraram em
contato com sangue de um grupo diferente? A resposta baseada em bactrias existentes no trato gastrointestinal, que
apresentam em sua membrana carboidratos semelhantes ao da membrana das hemcias do sistema ABO, o que
determina a primeira exposio das hemcias a esses antgenos, que formaram o fentipo do sangue. essa
similaridade dos carboidratos da microbiota do TGI que caracterizam a reao cruzada dos anticorpos do sangue do
receptor para com as hemcias do doador, quando estes so de grupos sanguneos diferentes.
INTERAÇÃO ANTÍGENO x ANTICORPO
Todas as ligaes entre o antgeno e o anticorpo so do tipo
no-covalentes (pontes de hidrognio, eletrosttica, fora de Van der
Waals, interaes hidrofbicas), ou seja, a interao intermolecular
Antngeno-Anticorpo se d por uma atrao de forma fraca.
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ANTICORPOS
Anticorpos (Ac), ou imunoglobulinas (Ig), so glicoprotenas sintetizadas e excretadas por clulas plasmticas
derivadas dos linfcitos B, os plasmcitos,
presentes no plasma, tecidos e secrees que
atacam protenas estranhas ao corpo, chamadas
de antgenos, realizando assim a defesa do
organismo (imunidade humoral). Depois que o
sistema imunolgico entra em contato com um
antgeno (proveniente de bactrias, fungos, etc.),
so produzidos anticorpos especficos contra ele.
Apresentam como caractersticas:
 Maior variedade de estruturas antignicas;
 Maior habilidade de discriminao;
 Maior fora de ligao com o antgeno
OBS2: A descoberta da presena de imunoglobulinas no sangue se deu a partir da injeo de antgenos no soro de
camundongos fazendo, logo depois, eletroforese do mesmo. Observou-se que, alm do pico eminente de albumina,
picos na frao γ de protenas. Concluiu-se que γ-protenas (γ-globulinas) corriam no plasma sanguneo e aumentavam
de concentrao diante de respostas imunes.
A maioria das imunoglobulinas sricas apresenta migraodo tipo gama (na eletroforese) e por isso so
consideradas imunoglobulinas. O termo anticorpo utilizado quando estamos nos referindo a molculas da famlia das
Igs que tm capacidade de reagir especificamente com um determinado antgeno.
LOCALIZAÇÃO DAS IMUNOGLOBULINAS
As imunoglobulinas podem ser de dois tipos: membranar (presentes na membrana do LB) ou secretoras (livres
no plasma). As Ig membranares so o prprio BCR, complexo receptor presente na mebrana do LB. Os anticorpos
presentes no fluido sanguneo so aqueles sintetizados pelos plasmcitos (uma verdadeira industria de anticorpos), que
a diferenciao do LB.
Os anticorpos membranares se diferenciam dos secretores por possuir uma cauda bem maior em sua estrutura,
responsvel por fix-lo firmemente membrana do LB.
Quando ocorre a ligao antgenoXanticorpo, pode-se diferenciar duas fases:
 Fase inicial (reconhecimento): realizado pelos Ig membranares (que apresenta AA hidrofbicos).
 Fase efetora: funo dos Ig secretores presentes no plasma (com AA hidroflicos).
MECANISMO DE AÇÃO (DE MORTE)
O anticorpo, ao reconhecer o antgeno, passado a fase incial, tem incio a fase efetora, passando, ento, pelos
seguintes passos:
 Ativao do sistema complemento atravs da interao antgenoXanticorpo. Esse sistema responsvel por
lisar o microrganismo por meio do MAC.
 Opsonizao: o anticorpo se liga ao antgeno para facilitar a fagocitose.
 Neutralizao espacial: o anticorpo se liga ao antgeno, fazendo com que aquele, ao ser modificado
estruturalmente, perca sua funo patognica.
 Citotoxicidade dependente de anticorpo (ADCC): liberao de citocinas (principalmente pelas clulas NK) se
houver interao anticorpoXantgeno.
ESTRUTURA DAS IMUNOGLOBULINAS
A estrutura das Igs s foi estudada na
dcada de 1970, com o uso das enzimas
proteolticas pepsina e papana. Esses
experimentos levaram concluso de que as
Igs so formadas por quatro cadeias
polipeptdicas de diferentes pesos
molculares.
Duas dessas cadeias possuem PM
mais alto, sendo compostas de 450 AA e
denominadas cadeias pesadas (H). As
outras duas cadeias, as leves (L),
apresentam PM menor e 212 resduos de
aminocidos. Estas cadeias esto associadas
entre si por pontes de dissulfeto (ligao forte,
de natureza covalente) que ocorrem quando
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existem duas cistenas prximas, formando um tipo de estrutura globular caracterstico das Igs. Essa estrutura tem forma
globular porque cada ligao dissulfeto intracadeia forma uma ala peptdica de 60 a 70 AA.
As pontes dissulfeto intracadeia dividem as regiões variáveis e constantes pertencenteas s cadeias pesadas
e leves em domnios especficos a cada tipo de Ig. No pice de das cadeias leve e pesada (na regio N-terminal), tem-se
a regio varivel (V) que determina a alta especificidade de cada tipo de Ig. Em outras palavras, as regies contantes
apresentam funo meramente estrutural, enquanto as regies variveis so as responsveis pelas caractersticas
especficas de cada Ig, sendo seus genes produtores muito mais aleatrios que as outras regies.
Nos ensaios utilizando a papana ocorre clivagem da molcula de Ig em regies acima da ponte de dissulfeto
que associa as duas cadeias pesadas originando trs fragmentos: dois que se unem ao antgeno e so denominados de
fragmentos Fab (esto sempre associados) e um que se cristaliza quando quebram, o Fc. So as Fab que entram em
contato com os antgenos (e em sua extremidade varivel est a associao especfica do antgeno com os anticorpos)
e a Fc, completamente composta de regio constante, responsvel pela fixao da Ig.
OBS3: Em relao regio varivel das Igs, h sequencias de
aminocidos hipervariveis complementares sequencia de
aminocidos dos determinantes atignicos presentes nos
antigenos. As regiões hipervariáveis da cadeia pesada esto
presentes entre resduos de 30-35, 50-62 e 94-102 aminocidos,
formando o que se chama de CDR1 (complementarity determining
regions 1 = regio determinante de complementariedade), CDR2 e
CDR3, respectivamente. Os domínios das imunoglobulinas so
duas camadas β-laminadas pregueadas distribudas em 3 a 5
camadas de cadeias polipeptdicas antiparalelas. Essas regies
conferem ao anticorpo:
 Superfcie especfica de ligao com o antgeno;
 Mltiplos contatos com o antgeno;
 Superfcie complementar a estrutura tridimensional do antgeno
TIPOS DE IMUNOGLOBULINAS (ISOTIPOS)
Os anticorpos podem existir em diferentes formas
conhecidas como isotipos ou classes. Nos mamferos
existem cinco isotipos diferentes de anticorpos, conhecidos
como IgA, IgD, IgE,IgG e IgM. Eles possuem o prefixo "Ig"
que significa imunoglobulina, um outro nome utilizado para
anticorpo. Os diferentes tipos se diferenciam pela suas
propriedades biolgicas, localizaes funcionais e habilidade
para lidar com diferentes antgenos, como mostrado na
tabela ao lado.
O fragmento Fab (mais especificamente, a sua
regio varivel) das Igs confere a essas molculas o
reconhecimento especfico dos determinantes antignicos
enquanto o fragmento Fc, que distingue as classes de Igs,
confere funes efetoras distintas, de acordo com a
capacidade dessas regies em se associar a diferentes
receptores ou outras molculas do sistema imune.
 IgA (IgA1, IgA2): imunoglobulina dimrica (mais
comum, podendo ser monomrica e trimrica)
encontrado em grandes concentraes nas
mucosas e em secrees externas (saliva, colostro,
lgrimas, secrees urogenitais). Sua meia vida
em torno de 6 dias. Tem como funo a imunidade
das mucosas; ativa o sistema complemento pela via
alternativa.
 IgD: encontrada apenas na BCR, no estando
presente nos lquidos sanguneos. Responsvel
apenas por servir como receptor de antgenos das
clulas B. Tem meia vida de 3 dias.
 IgE: imunoglobulina presente nos liquidos internos do corpo em concentraes inferiores a 1%. Tem meia vida
de 2 dias. Esta relacionado com as reaes de hipersensibilidade; combate a helmintos; estimula a secreo de
histamina pelos basfilos e moncitos.
 IgG (IgG1, IgG2, IgG3, IgG4): imunoglobulina monomrica (uma nica unidade bsica) presente nos liquidos
internos do corpo, correspondendo a 70-75% do total das Igs sricas. Sua meia vida longa: 23 dias. As
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molculas das subclasses da IgGs apresentam capacidade de interagir com antgenos de diversos tipos de
estruturas quimicas e ativam diferentes mecanismos de eliminao antignica. Tem como funes: opsonizao,
ativao do complemento, citotoxicidade celular dependente de anticorpo, imunidade neonatal, inibio por
feedback das clulas B (tem capacidade de atravessas a barreira placentria).
 IgM: imunoglobulina pentamrica (cinco unidades bsicas) presente nos liquidos internos do corpo e nas
secrees externas. Suas cadeias (como em todos os Ig polimricos) so ligados pela cadeia J. Tem media vida
de 5 dias. Tem como funes: receptor de antgenos das clulas B inativas, ativao do complemento pela via
clssica.
OBS4: A IgG faz parte de respostas secundrias (respostas de memria muito mais rpida e eficiente), j a IgM est
relacionada a respostas primrias (fase aguda). Caso a criana tenha IgG sem nunca ter contato com uma infeco, por
exemplo, a explicao o fato da IgG da me ter atravessado a barreira placentria e imunizado a criana. Mas se for
identificado IgM na criana, significa que a mesma est desenvolvento imunidade para uma doena que est se
iniciando ainda.
OBS5: O que classifica a imunoglobulina ser IgA, IgD, IgE, IgG ou IgM o gene que codificou a cadeia Fc de cada uma:
α, δ, ε, γ, μ. Com isso, a Fc das Ig no s tem carater estrutural,mas classificatrio.
SÍNTESE E EXPRESSÃO DA
IMUNOGLOBULINA
A clula-tronco (precursora linfoide)
na medula ssea d origem a uma clula
pr-B, que aps completa a sntese de suas
Ig, dar origem a clula B madura. Essa, ao
se diferenciar em plasmcito, secreta os Igs.
 Sntese: Ribossomos do R.E.R.
 Montagem: Chaperonas (Calnexinas)
 Expresso: Via Complexo de Golgi
CARACTERISTICAS DAS IMUNOGLOBULINAS
 Especificidade: Capacidade de distinguir pequenas
diferenas na estrutura qumica do antgeno.
 Afinidade/ Avidez: Capacidade de se ligar ao antgeno.
 Diversidade: grande nmero de imunoglobulinas que se
ligam a diferentes antgenos, dando origem ao repertrio de
anticorpos.
 Repertório de Anticorpos: Coleo de anticorpos com
especificidade diferente (recombinao gentica aleatria).
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ANTICORPOS MONOCLONAIS